Введение. Психоэмоциональное состояние является одним из ключевых факторов для достижения целей реабилитационных мероприятий. Нарушения в этой сфере встречаются у большинства пациентов, перенесших инсульт: в частности, постинсультная тревога у 18-34%, астения у 26-60% [1]. Постинсультные психоэмоциональные нарушения существенно увеличивают риск летального исхода. Так, у пациентов с постинсультной депрессией летальность выше в 2,6 раза по сравнению с пациентами без таких нарушений [2]. Следовательно, своевременное выявление и коррекция психоэмоциональных нарушений – актуальная проблема в комплексной терапии пациентов, перенесших инсульт.
Развитие постинсультных психоэмоциональных нарушений тесно связано с дисфункцией нейротрансмиттерной системы [3]. Выявлено, что позднее развитие эмоциональных нарушений у пациентов с инсультом, вероятно, связано с исходно пониженным уровнем тромбоцитарного серотонина [4].
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, рекомендованные в качестве препаратов «первой линии», могут эффективно корректировать уровни серотонина, улучшая как клинические, так и нейропсихологические исходы у пациентов [5]. Однако при их применении часто возникают серьезные побочные эффекты, такие как головная боль, нарушение сна, диспепсия, усиление тревоги, сексуальная дисфункция, что ограничивает их использование у пациентов, перенесших инсульт [6]. Перспективны полипептидные препараты, так как они, являясь биорегуляторами, способствуют нейротрофической поддержке, влияют не только на нейропротекцию и нейропластичность, но и на модуляцию нейротрансмиттерной системы [7].
Цель исследования – изучить влияние полипептидного препарата кортексин в составе стандартной терапии на нейромедиаторную систему у пациентов, перенесших инсульт.
Материалы и методы исследования. В рандомизированное клиническое исследование (РКИ) включены больные, поступившие в острый период ишемического инсульта (ИИ) в региональный сосудистый центр г. Улан-Удэ. РКИ проводилось согласно Хельсинкской декларации. Получено разрешение локального этического комитета (протокол № 3 от 05.04.2023 г.). От каждого участника взято добровольное информированное согласие. Рандомизация проводилась с использованием рандомизационной таблицы. Контрольную группу составили 30 пациентов, которые получали терапию согласно стандарту оказания медицинской помощи. Пациенты основной группы (34 пациента) дополнительно к стандартной терапии получали кортексин 20 мг один раз внутримышечно ежедневно на протяжении 10 дней. Данные, касающиеся характеристик изучаемых групп, систематизированы в таблице 1.
Критерии включения: письменное добровольное информированное согласие пациента на участие в исследовании, первичный ИИ в бассейне средней мозговой артерии давностью не более 48 часов от дебюта, возраст пациента от 40 до 80 лет, ясное сознание по шкале комы Глазго – 15 баллов, наличие очага ишемии на компьютерной томографии головного мозга.
Критерии невключения: геморрагический инсульт, тяжелая сенсомоторная афазия, тяжелые когнитивные нарушения, коморбидные заболевания в стадии декомпенсации, злокачественные новообразования, индивидуальная непереносимость полипептидных препаратов, прием нейропротекторов, психотропных препаратов до настоящего дебюта ИИ, отказ от участия в исследовании.
Клиническое состояние пациентов оценивали с использованием стандартизированных и валидированных шкал: шкалы Национальных институтов здоровья (NIHSS), модифицированной шкалы Рэнкина (mRS) и госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS).
Отсутствие статистически значимых различий при межгрупповом анализе клинико-демографических характеристик (пол, возраст, выраженность неврологического дефицита, степень функциональной независимости, уровень тревожности и депрессии) на исходном этапе наблюдения подтвердило исходную клиническую сопоставимость исследуемых групп.
Лабораторное исследование содержания нейромедиаторов в сыворотке крови и их метаболитов в суточной моче, нейронспецифической енолазы (НСЕ) в сыворотке крови забирали на 3-е и 21-е сутки госпитализации. Определяли содержание адреналина, норадреналина, дофамина, серотонина и их метаболитов гомованилиновой кислоты (ГВК), ванилилминдальной кислоты (ВМК) и 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ГИУК) с использованием оборудования Agilent Technologies 1260 (США) методом высокоэффективной жидкостной хроматографии и газовой хромато-масс-спектрометрии, НСЕ на автоматической системе COBAS 8000 еSystems (Швейцария) методом электрохемилюминесцентного иммунотеста ECLIA (КНР). Референтные значения показателей были установлены лабораторией, проводившей исследование.
Для статистической обработки данных использовали программный пакет Statistica 13.0. Все количественные данные представлены в виде медианы (Me) и квартилей (Q1; Q3). Проверка нормальности распределения проводилась с использованием теста Шапиро-Уилка. При межгрупповом статистическом анализе различий количественных признаков и процентных соотношений использовали критерий Манна-Уитни и точный критерий Фишера. Для оценки изменений в показателях до и после лечения внутри каждой группы применяли критерий Уилкоксона. Статистическая значимость различий определялась при уровне значимости p <0,05.
Результаты исследования и их обсуждение. У пациентов при поступлении обеих групп наблюдали умеренную степень неврологического дефицита по шкале NIHSS. Степень инвалидизации и функциональной независимости по шкале mRS соответствовала умеренному нарушению повседневной активности, требующему некоторой помощи. По шкале HADS у пациентов отмечали проявления субклинической тревоги (табл. 1).
Таблица 1
Характеристика групп пациентов
|
Признак |
Контрольная группа, n=30 |
Основная группа, n=34 |
Значимость различий между группами, p |
|
Возраст, лет |
61 (55-69) |
63 (57-68) |
0,82 |
|
Пол мужской %, n |
63 (19) |
73,5 (25) |
0,45 |
|
Пол женский %, n |
37 (11) |
26 (9) |
0,41 |
|
Неврологический дефицит NIHSS, балл (Ме [Q1; Q3]) |
5,4 [3-7] |
5 [3-6] |
0,62 |
|
Модифицированная шкала Рэнкина, балл (Ме [Q1; Q3]) |
3 [2-4] |
3 [3-4] |
0,1 |
|
HADS (тревога), балл (Ме [Q1; Q3]) |
8 [5-8] |
8 [5-9] |
0,37 |
|
HADS (депрессия), балл (Ме [Q1; Q3]) |
6 [4-8] |
7 [5-8] |
0,68 |
Примечание: составлено авторами по результатам данного исследования.
На 21‑й день госпитализации в основной группе медиана уровня тревоги снизилась на 37,5% - с исходных 8 баллов до 5 [3–6] баллов (p <0,05). В контрольной группе, получавшей стандартную терапию, уровень тревоги также снизился, но в меньшей степени - на 12,5%, до 7 [4–8] баллов.
Схожая динамика отмечалась в отношении депрессивных расстройств: в основной группе медиана уровня депрессии снизилась на 57% - до 3 [2–6] баллов (p <0,05), тогда как в контрольной группе снижение составило лишь 16,7%, до 5 [3–7] баллов.
Концентрация НСЕ в сыворотке крови у пациентов обеих групп в 3-и сутки госпитализации была статистически сопоставима и умеренно повышена на 30-35% по сравнению с референтными значениями (табл. 2).
Таблица 2
Динамика показателей нейронспецифической енолазы, катехоламинов и серотонина в крови и показателей метаболитов катехоламинов и серотонина в суточной моче (Ме [Q1; Q3])
|
Показатель |
Референтные значения |
Основная группа, n=34 |
Контрольная группа, n=30 |
||
|
До лечения 3-и сутки |
После лечения 21-е сутки |
До лечения 3-и сутки |
После лечения 21-е сутки |
||
|
Нейронспецифическая енолаза, нг/мл |
<17 |
22,2 [15,5; 25,2] |
10,2 [7,8;12]* |
23,4 [16;24,1] |
18,8 [15;20,1] |
|
Адреналин, пг/мл |
0-140 |
40 [28; 48,4] |
30,5 [29,1;33,6] |
35 [27;45] |
31 [28;34,6] |
|
Норадреналин, пг/мл |
70-1700 |
179,8 [149,7;221,3] |
193,5 [140,1;203,7] |
180,2 [146;199,3] |
198,6 [141,3;206,2] |
|
Дофамин, пг/мл |
0-100 |
6,6 [6.2;14,4] |
6,8 [6,3;9,9] |
7,3 [6,6;14,8] |
7,02 [6,3;9,7] |
|
Серотонин, нг/мл |
50-220 |
101,6 [63.3; 130,4] |
132,3* [112,5;154,6] |
103,2 [65,2;118,3] |
114,2 [88,3;124,3] |
|
5 – ГИУК, мг/сут. |
2-7 |
1,3 [1,2;2,2] |
2,0 [1,8;2,4]* |
1,2 [1;2] |
1,3 [1,1;1,6] |
|
ГВК, мг/сут. |
1,4-8,8 |
4,1 [2,2;5,2] |
4,1 [4,5;5,2] |
4,1 [2,3;5,3] |
4,3 [2,5;5,4] |
|
ВМК, мг/сут. |
1,4-6,5 |
3,7 [2,1;4,1] |
3,9 [2,5;4,3] |
3,5 [2,3;4] |
3.8 [2,4;4,4] |
Примечание: составлено авторами по результатам данного исследования; * - р <0.05 – значимость различий внутри группы до и после лечения.
В динамике на 21-й день лечения уровень НСЕ по медиане в группе с полипептидным препаратом значительно уменьшился – на 54% (p <0.05), что свидетельствует о существенном снижении нейрональной деструкции. В контрольной группе меньшее снижение по медиане НСЕ составило 19,7%.
Концентрации адреналина, норадреналина, дофамина и серотонина в крови на 3-и сутки госпитализации у пациентов обеих групп находились в пределах референтных значений и были статистически сопоставимы (табл. 2).
К 21-му дню лечения в основной группе наблюдали значительное увеличение уровня серотонина по медиане: после лечения – на 30,2% (p <0,05), в то время как в контрольной группе уровень серотонина увеличился незначительно – на 10,7%. Уровни адреналина, норадреналина, дофамина в обеих группах после лечения оставались относительно стабильными, без статистически значимых изменений.
Для того чтобы получить более полное представление о долгосрочном состоянии метаболической активности основных нейромедиаторов - катехоламинов и серотонина, а также оценить степень влияния на них полипептидного препарата в остром периоде инсульта, был проведен анализ метаболитов данных веществ в суточной моче (табл. 2).
До лечения в обеих группах наблюдали схожие количественные показатели по метаболитам катехоламинов и серотонина в суточной моче (p>0.05). Как в основной группе с полипептидным препаратом, так и в контрольной группе, медианные значения 5-ГИУК составляли ниже нормальных значений. Содержание ГВК и ВМК в обеих группах находилось в пределах нормальных значений.
После проведенного лечения в основной группе отмечали нормализацию содержания 5-ГИУК в виде повышения содержания 2 мг/сут. по медиане (p<0.05), в то время как в контрольной группе этот показатель не изменился и не достиг нормальных значений. Уровень ГВК и ВМК в обеих группах остался относительно стабильным.
Серотонин играет важную роль в регуляции эмоционального состояния и болевой чувствительности, влияет на мозговой кровоток и нейропротекцию [8]. При ишемическом повреждении головного мозга возникает дисфункция серотонинергической системы, способствующая развитию когнитивных и психоэмоциональных нарушений [9]. Так, в исследованиях у пациентов, перенесших инсульт, низкий уровень тромбоцитарного серотонина на ранних стадиях инсульта сильно коррелировал с тяжестью неврологического дефицита и развитием депрессивных состояний у пациентов [10].
В проведённом исследовании ежедневное применение кортексина в дозировке 20 мг в течение 10 дней в составе стандартной терапии привело к значительному снижению выраженности тревожности и депрессивных симптомов, а также уровня НСЕ по сравнению с контрольной группой. Уменьшение нейрональной деструкции является значимым фактором сохранения функционирования серотонинергической системы [11; 12]. Сохранение целостности и функциональной активности серотонинергических нейронов особенно важно для предотвращения развития постинсультных когнитивных и психоэмоциональных нарушений, таких как депрессия и тревожные состояния [13].
У пациентов основной группы прослеживали повышение уровня серотонина в сыворотке крови на фоне нормализации концентрации 5-ГИУК в суточной моче у пациентов, получавших полипептидный препарат. Нормализация уровня 5-ГИУК трактовалась как достижение значений ≥2 мг/сут., соответствующих нижней границе физиологического диапазона. Наблюдаемые показатели позволяют предположить благоприятное воздействие полипептидного препарата на процессы восстановления серотонинергического обмена у пациентов, перенёсших инсульт.
В ранее опубликованных исследованиях было выявлено, что включение кортексина в комплексную терапию пациентов с острым ишемическим инсультом приводило к двукратному снижению уровня НСЕ по сравнению с исходными показателями (p <0.05) [14]. В другом исследовании отмечали активационное влияние кортексина на серотонинергическую систему, клинически сопровождавшееся уменьшением выраженности депрессивных симптомов [15]. В проведенном исследовании наблюдались сопоставимые изменения, подтверждающие полученные ранее данные.
Применение кортексина в дозе 20 мг ежедневно на протяжении 10 дней в составе стандартной терапии у пациентов, перенесших инсульт, оказывало нейромодулирующее влияние на нейромедиаторную систему, выражающееся в нормализации серотонинового обмена.
Заключение. Полученные данные указывают на нейропротективные и нейромодулирующие свойства кортексина, в частности в отношении серотонинергической нейромедиаторной системы. В данном исследовании дополнительно выявили более детализированное влияние кортексина на серотониновый обмен у пациентов, перенесших инсульт, заключающееся в нормализации 5-ГИУК, которое может послужить основанием для дальнейшего углублённого изучения терапевтической эффективности полипептидного препарата кортексин.