Введение. Вирусы простого герпеса (herpes simplex virus, HSV) - распространённые патогены человека. Выделяют два их серотипа: ВПГ-1 (HSV-1) и ВПГ-2 (HSV-2), оба принадлежат к подсемейству α-Herpesvirinae. По оценкам, в 2016 г. антитела к ВПГ-1 имели около 3,7 млрд человек во всём мире, а к ВПГ-2 - почти 500 млн, что соответствует 67% и 13% населения планеты [1].
Вирусы семейства Herpesviridae классифицируются на подсемейства α, β, γ- herpesviridae на основе структуры и свойств их генома. Помимо HSV, широко распространёнными герпес-вирусами являются вирус ветряной оспы (VZV), цитомегаловирус (СМV), герпес-вирус 6 типа (HV-6), вирус Эпштейна - Барр (EBV) [2; 3].
HSV-1 и HSV-2 содержат двухцепочечный ДНК-геном, защищенный капсидом, окруженным так называемым белковым матриксом или тегументом, выстилающим пространство между оболочкой и нуклеокапсидом всех герпетических вирусов. В тегументе содержатся белки, необходимые для репликации вирусной ДНК и способствующие уклонению вируса от иммунного ответа, подавляющие передачу сигналов в иммунной системе и активацию интерферонов. Тегумент покрыт оболочкой, содержащей вирусные гликопротеины B (gB) и С (gC), ответственные за первоначальное присоединение HSV к гликозаминогликанам (GAG) цитоплазматической мембраны поражаемой клетки [4].
Большинство людей приобретают HSV-1 в раннем возрасте через слизистую оболочку ротовой полости, тогда как инфекции HSV-2 происходят позже, обычно половым путем. Заражение приводит к пожизненной инфекции. Инфекция одним типом HSV обычно вызывает иммунитет, достаточный для предотвращения повторных инфекций тем же, но не другим серотипом вируса [5].
HSV имеет два цикла репликации: литический и латентный. Во время литической репликации HSV производит вирионы, заражающие другие клетки и организмы. В латентный период экспрессия генов ограничивается и инфекционные вирусные частицы не формируются. HSV-инфекция находится в латентном состоянии в нейронах и может вызывать заболевание и во время первичной инфекции, и при реактивации. Механизмы, латентности и реактивации до конца не изучены [6].
Инфекции HSV-1 и HSV-2 часто протекают как бессимптомное носительство. У большинства пациентов HSV вызывает легкое, самопроходящее заболевание. Вирус может провоцировать оральный и генитальный герпес, герпетический стромальный кератит (HSK), герпетическую экзему, офтальмопатии, а также тяжелые менингит, энцефалит (HSE) и системный неонатальный герпес. Обсуждается связь HSV-1 с болезнью Альцгеймера [7].
Герпетическая инфекция может изменять течение различных заболеваний, например внегоспитальной пневмонии, чему посвящена докторская диссертация Кудряшовой И.А. [8].
Имеются исследования о взаимосвязях между уровнями вирусных антител и тяжестью обострения хронического бронхита [9].
Обсуждается связь хронических инфекций, включая герпетическую, с повреждением эндотелия, что способствует развитию атеросклероза, ишемической болезни сердца (вирусы герпетической группы, хламидийная инфекция, оральный дисбиоз, комбинации факторов) [10-12].
Вирусы герпетической группы могут вызывать поражение печени. У больных с иммунным дефицитом первичнoe инфицирование HSV, VZV, СМV, HV-6, EBV обычно вызывает «мягкий», самоограничивающийся гепатит. В развитии гепатита у детей дошкольного возраста важную роль играет CMV. Описаны случаи хронического гепатита (ХГ), вызванного EBV у ребенка [13-15].
ХГ и цирроз печени (ЦП) являются социально значимыми заболеваниями. Согласно обновленным оценкам ВОЗ, в 2022 г. число больных гепатитом B составляло 254 миллиона, больных гепатитом С – 50 миллионов в мире, а число смертей от вирусного гепатита увеличилось с 1,1 миллиона в 2019 г. до 1,3 миллиона в 2022 г. [16]. При этом у значительного числа больных ХГ и ЦП имеется инфицирование HSV.
В России за последние 10 лет опубликованы лишь единичные работы, посвященные герпес-вирусам, в том числе при ХГ и ЦП. В частности, в России и странах СНГ герпес-вирусом инфицированы около 22 млн человек (в России - около 15 млн человек) [17]. В 2017 году опубликованы сероэпидемиологические данные по РФ: по ВПГ общий уровень ~89% (региональные вариации) [18]. В работе 2021 года приведены данные серопревалентности: ВПГ-1 ≈90%, ВПГ-2 ≈20–23% в обследованных популяциях; обсуждаются иммунологические особенности [19].
Имеются отдельные сообщения о связи герпес-вирусной инфекции и хронической болезни печени [20]. Обследовано 94 пациента с ХЗП; установлено преобладание микст-инфекции ВПГ-1 и ВЭБ латентного и/или персистирующего течения. Не отмечено их влияния на клинико-биохимические и морфологические проявления ХЗП, тогда как реактивация ВПГ-2 сопровождалась усилением некрозо-воспалительной активности в печени и характеризовалась появлением специфических IgM, нарастанием уровня IgG (не менее чем в 2 раза) в отсутствие ДНК вирусов герпеса.
В «Клинических рекомендациях» 2024 и 2025 годов, посвященных диагностике и лечению хронического вирусного гепатита В и цирроза печени, есть упоминания о роли герпес-вирусов при данной патологии [21; 22].
Однако в целом информация противоречива и основана на небольших клинических исследованиях. Представляется актуальным дальнейшее изучение данной инфекции у больных с ХГ и ЦП, поскольку ряд аспектов влияния HSV на развитие патологии печени остается недостаточно изученным.
Цель исследования. Оценить частоту выявления и клинико-диагностическую ценность определения антител классов IgG и IgM к HSV-1 и ДНК HSV-1 у пациентов с ХГ и ЦП.
Материалы и методы исследования. В исследование вошли 89 пациентов с хроническим гепатитом (ХГ, n=40) и циррозом печени (ЦП, n=49), проходивших диагностику и лечение в гастроэнтерологических стационарах Астрахани. Контроль составили 50 условно здоровых лиц (доноров крови). Половозрастные характеристики групп были сопоставимы. Все участники подписали информированное согласие; протокол одобрил этический комитет Астраханского ГМУ. Обследование проводилось согласно отечественным стандартам, выделялись клинико-лабораторные синдромы: геморрагический, цитолитический (по уровню трансаминаз), холестатический, отечно-асцитический и др. У всех испытуемых полуколичественно определяли IgG и IgM к HSV-1 методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием наборов АО «Вектор-Бест» (Новосибирск, РФ). ПЦР-диагностика для выявления ДНК HSV-1 проводилась с использованием наборов реагентов фирмы «Вектор-Бест» у 20 больных ЦП, 15 больных ХГ и 11 доноров, выбранных в случайном порядке. Статистический анализ выполняли в пакете Statistica 10 (StatSoft, USA). Качественные переменные представляли абсолютной и относительной частотой (n, %) и сравнивали посредством таблиц сопряжённости 2×2 с применением χ²-критерия (n>10) либо точного теста Фишера (n<10). Нормальность распределения количественных данных оценивали по Колмогорову - Смирнову. Показатели с нормальным распределением выражали как M±m и анализировали t-критерием Стьюдента; непараметрические данные описывали медианой и квартилями Me [Q25; Q75] и обрабатывали χ²-критерием. Вычислялся критерий р, причем при значении р<0,05 различия между признаками оценивались как статистически значимые.
Результаты исследования и их обсуждение. Среди 40 пациентов с ХГ имелся 21 мужчина (52,5%) и 19 женщин (47,5%), средний возраст 48,3±3,7 года. Из 49 больных ЦП мужчины составляли 26 (53,1%), женщины - 23 (46,9%); средний возраст 55,3±2,6 года. По общепринятой классификации ЦП по Чайльду – Тюркотту - Пью [23] к классу A относились 12 (24%) пациентов, к классу B – 33 (68%), к классу C – 4 (8%) пациента.
Этиология ХГ распределялась следующим образом: вирусная - у 16 человек (40%), алкогольная - у 6 (15%), смешанная - у 18 человек (45%). Маркеры вируса гепатита В (HBV) обнаружены у 12 больных ЦП (30%), вируса гепатита С (HCV) - у 10 (25%), вируса гепатита D (HDV) - у 5 больных (12,5%). У 34 пациентов (85%) установлена высокая степень активности, а у 15 (15%) - минимальная или умеренная активность воспаления.
Вирусная этиология ЦП имелась у 15 человек (30%), алкогольная - у 17 (35%), смешанная (вирусная + алкогольная) - у 17 человек (35%). Маркеры вируса гепатита В HBV обнаружены у 12 больных ЦП (25%), вируса гепатита С (HCV) - у 12 (25%), вируса гепатита D (HDV) - у 3 больных (7%). У 34 пациентов (70%) установлена высокая степень активности, а у 15 (30%) - минимальная или умеренная воспалительная активность.
Частота выявления HSV-1 IgM и IgG у доноров составила 46% (23 из 50) и 100% (50 из 50), тогда как в общей группе больных ХДЗП соответственно 67,42% (60 из 89) и 100% (рис. 1).
Рис. 1. Позитивность по наличию антител к HSV-1 IgM и IgG у больных ХГ и ЦП
Источник: составлено автором по результатам данного исследования.
Распространенность HSV-1 IgG была одинаковой как у больных, так и у здоровых (100%). 100% пациентов имели антитела с индексом авидности более 70, что указывает на отсутствие случаев свежего инфицирования у больных ХДЗП. У 100% обследованных больных ХГ и ЦП, а также у доноров, результаты ПЦР-исследования ДНК HSV-1 были негативными. Вместе с тем имелась значительно большая частота выявления HSV-1 IgM у больных с ЦП (χ2= 13,54, p=0,0002), а для общей группы ХДЗП (χ2= 6,1, p=0,0135) по сравнению с донорами. При ХГ частота позитивности по HSV-1 IgM мало отличается от донорской, а у большинства больных ЦП имелось статистически значимое повышение уровня HSV-1 IgM.
У больных ХГ (n = 40), серопозитивных по HSV-1 IgM, 32,5% лиц были с высоким титром и 17,5% – с умеренным (всего 50% серопозитивных); 50% больных были серонегативными. Среди больных ЦП (n = 49) 59,2% были серопозитивными с высоким титром HSV-1 IgM, 22,0% имели умеренный титр антител, а 18% были серонегативными (p < 0,05 по сравнению с донорами) (рис. 2).
Рис. 2. Уровни антител HSV-1 IgM у больных ХГ и ЦП
Источник: составлено автором по результатам данного исследования.
Высокие титры АТ HSV-IgM могут указывать на активную репликацию герпес-вирусов у части пациентов с ЦП. Это может служить как признаком участия HSV-1 в патогенезе ЦП, так и отражением существующего у данной группы больных иммунодефицита.
Проведено сравнение наличия HSV-1 IgM с ключевыми этиологическими факторами ХДЗП. У пациентов с ХГ и ЦП вирусного происхождения частота HSV-1 IgM-позитивности выше: 57,6% при вирусной ХГ против 40% при «невирусной» (алкогольной, метаболической, токсической) этиологии (p=0,09).
У больных ХГ взаимосвязь между присутствием HSV-1 IgM и клинической картиной не выявлялась. Единственным исключением стала статистически значимая разница в активности гепатита: при HSV-1 IgM-позитивном ХГ средний уровень активности равнялся 1,71±0,11, тогда как при IgM-негативном - 1,24±0,16 (t=2,86; p<0,02).
При ХГ статистически значимые различия между группами с HSV-1 IgM и без него не выявлены ни в общем анализе крови, ни в биохимическом профиле, ни по результатам ФГС.
У пациентов с ХГ по данным УЗИ при наличии HSV-1 IgM чаще фиксировалась повышенная эхоплотность печени (83% против 38%, p<0,05) и отмечалась тенденция к большему диаметру селезеночной вены (5,7±0,3 против 4,9±0,2 мм, p=0,10).
При ЦП присутствие АТ HSV IgM способно заметно трансформировать клиническую картину у этой категории пациентов. Сами жалобы статистически значимо выражены сильнее у больных, у которых выявлен HSV-1 IgM (табл. 1).
Таблица 1
Клинические особенности больных ЦП в зависимости от наличия или отсутствия HSV-1 IgM (%)
|
Параметр (%) |
HSV-1 IgM(+) (n=40) |
HSV-1 IgM(-) (n=9) |
|
Аппетит снижен (р=0,034) |
35 |
0 |
|
Диспепсия (р=0,024) |
65 |
22,2 |
|
Боль и тяжесть в эпигастрии (р=0,269) |
72,5 |
55,6 |
|
Носовые или десневые кровотечения (р=0,195) |
32,5 |
11,1 |
|
Желтуха (р=0,103) |
25 |
0 |
|
Асцит (р=0,019) |
55 |
11,1 |
Источник: составлено автором по результатам данного исследования.
Очевидно негативное влияние наличия HSV-1 IgM в отношении клинической картины при ЦП. Это же относится к биохимическим тестам, данным общего анализа крови. Обнаружены такие нарушения, как анемия, цитолиз, тромбоцитопения, снижение синтетической функции печени, характерные для пациентов с ЦП, позитивных по HSV-1 IgM (табл. 2, 3).
Таблица 2
Показатели общего анализа крови больных ЦП в зависимости от HSV-1 IgM
|
Параметр |
HSV-1 IgM(+) |
HSV-1 IgM(–) |
|
Гемоглобин (г/л)* |
110,70±5,21 |
131,00±5,84 |
|
Эритроциты (×1012/л)* |
3,68±0,13 |
4,12±0,15 |
|
Тромбоциты (×109/л) |
164,17±14,32 |
187,76±20,59 |
|
Лейкоциты (×1012/л) |
8,77±3,99 |
4,02±0,24 |
|
СОЭ (мм/ч)* |
25,43±3,00 |
11,89±3,48 |
Примечание: *p < 0,05 между больными ЦП, позитивными и негативными по АТ HSV IgM.
Источник: составлено автором по результатам данного исследования.
Таблица 3
Показатели биохимических проб больных ЦП в зависимости от наличия или отсутствия HSV-1 IgM
|
Параметр |
HSV-1 IgM(+) |
HSV-1 IgM(–) |
|
АЛТ (ммоль/ч·л) |
1,70±0,21 |
1,38±0,18 |
|
АСТ (ммоль/ч·л) |
1,21±0,14 |
1,26±0,18 |
|
Тимоловая проба (0–4 ед.) |
9,76±1,17 |
6,49±1,88 |
|
Билирубин общий (мкмоль/л)* |
41,73±7,86 |
22,82±5,22 |
|
Билирубин прямой (мкмоль/л) |
9,81±3,86 |
2,80±1,00 |
|
ЩФ (0,5–2,0 мккат/л) |
2,82±0,47 |
1,69±0,19 |
|
ГГТП (0,33–1,27 мккат/л) |
2,66±0,53 |
8,34±4,13 |
|
Общий белок (г/л) |
76,58±1,53 |
75,25±2,60 |
|
Альбумин (г/л)* |
36,01±1,22 |
41,25±1,66 |
|
Глобулин (г/л)* |
37,30±1,63 |
29,75±0,67 |
|
Альбумин-глобулиновый индекс * |
0,96±0,05 |
1,24±0,09 |
|
β-липопротеиды (ед)* |
294,58±26,75 |
415,71±57,77 |
|
Протромбиновый индекс (%) |
74,39±3,45 |
80,81±6,83 |
Примечание: *p < 0,05 между больными ЦП, позитивными и негативными по АТ HSV IgM.
Источник: составлено автором по результатам данного исследования.
Вместе с тем не было обнаружено статистически значимых отличий в зависимости от наличия или отсутствия HSV-1 IgM при ЦП по данным инструментальных исследований (УЗИ, ФГС) - по размерам печени и селезенки, выраженности портальной гипертензии, наличию эрозивно-язвенных поражений желудка и 12-перстной кишки, иных изменений.
Таким образом, позитивность по HSV-1 IgM, но не по IgG является фактором, негативно влияющим на клинику ХДЗП. Наличие HSV-1 IgM чаще ассоциировано с большей выраженностью ряда признаков клинико-биохимической активности, но не со степенью выраженности признаков портальной гипертензии, гепатомегалии, спленомегалии, эрозивно- язвенных поражений желудочно-кишечного тракта, иных патологических состояний при ЦП.
Высокая выявляемость антител HSV-1 IgM у больных ЦП и, хотя реже, при ХГ указывает на частые реактивации герпес-вируса. Этому способствует совокупное воздействие патологических процессов, инициированных гепатотропными вирусами HBV, HCV, HDV и HSV-1, включая интерференцию гепатотропных и негепатотропных вирусов при их сосуществовании. Аналогичное взаимное влияние с подавлением активности одного из герпес-вирусов в паре с HBV показано in vivo на трансгенных мышах, что позволяет с осторожностью экстраполировать эти результаты и на человека [24]. Полученные данные обосновывают назначение противогерпетических средств, например валацикловира, ганцикловира, ванганцикловира.
Выводы
1. Частота обнаружения HSV-1 IgM у пациентов с ХГ и ЦП статистически значимо превышает аналогичный показатель у здоровых лиц.
2. Обнаружена большая частота выявления HSV-1 IgM при ХГ и ЦП вирусной этиологии (HBV, HCV), что может указывать на участие герпес-вируса в патогенезе заболеваний данной группы.
3. Наличие HSV-1 IgM ассоциировано с большей частотой диспепсического синдрома (p=0,024), геморрагического (p>0,05), желтушного (р<0,05), отечно-асцитического (р=0,019)), угнетением синтетической функции печени, гиперспленизмом и интенсивным цитолизом при ЦП.
4. Обнаружение HSV-1 IgM может служить маркером активной вирусной репликации и иммунной недостаточности у пациентов с ЦП.
5. Определение HSV-1 IgM рекомендуется у больных вирусными циррозами с частыми обострениями и быстрым прогрессированием заболевания. Обнаружение HSV-1 IgM обосновывает включение в терапию иммуномодулирующих и противовирусных средств, однако эффективность такой тактики требует дополнительных исследований.
Автор заявляет об отсутствии конфликтов интересов.
Работа была выполнена полностью на средства автора, включая покупку тест-систем и оплату лабораторных исследований. Автором проведен сбор информации о пациентах и создание базы данных, статистический обсчет, поиск информации в базах данных и переводы статей, написание статьи, перевод аннотации на английский язык.
Администрации Астраханского государственного медицинского университета, Александро-Мариинской областной больнице г. Астрахани, Городской клинической больнице № 3 г. Астрахани, на базе которых проводились исследования.