Введение
Основные этапы развития глазного яблока, в частности всех оболочек глаза, его содержимого – хрусталика, стекловидного тела, дренажной системы глаза и глазницы наиболее часто раскрывают при описании процессов развития органа зрения в онтогенезе. Гораздо меньше информации посвящено эмбриогенезу и формированию вспомогательного аппарата глазного яблока, основные данные можно найти лишь в отдельных научных статьях.
Цель исследования – систематизация информации по развитию вспомогательного аппарата глазного яблока в пренатальном периоде онтогенеза человека.
Материалы и методы исследования
Проведен анализ доступной научной литературы за период с 1998 по 2024 г., раскрывающей особенности эмбриогенеза органа зрения человека и его развития в плодном периоде. В качестве поисковых выражений использовали ключевые слова и словосочетания на русском языке (плод, пренатальный онтогенез, анатомия, вспомогательный аппарат органа зрения) и аналогичные на английском языке. Выполнена оценка 164 источников в базах Pubmed, E-Library ResearchGate, Российского индекса научного цитирования, из них для написания обзора использованы 25 публикаций (4 отечественных и 21 зарубежная) Работа выполнена в соответствии с принципами подготовки современных обзоров по протоколу PRISMA [1].
Результаты исследования и их обсуждение
Пренатальный онтогенез век. В пренатальном онтогенезе развитие век проходит пять стадий: формирования, слияния, развития, разделения и созревания его структур. Первые две стадии проходят в эмбриональном периоде, следующие три – в плодном периоде.
Закладка верхних и нижних век начинается на 5–6-й неделе развития. Веки начинают формироваться за счет вторичной мезенхимы, инфильтрированной клетками краниального нервного гребня, и близлежащей поверхностной эктодермы. К 7-й неделе становятся заметны две четкие складки века[2]. В эти же сроки в области медиального края века формируются предшественники будущих слезных точек и канальцев[3]. В течение 8-й недели происходит процесс слияния век за счет миграции клеток перидермы и эпидермы. [2].
Сразу после сращения век, на 9-й неделе, начинается развитие структур века. Первой на 9-й неделе появляется глазничная часть круговой мышцы глаза. Вскоре формируется слезное мясцо из ответвления нижнего века [2]. На 10-й неделе развития начинают канализироваться слезные канальцы; параллельно формируется латеральный рог апоневроза леватора верхнего века [3]. К 11-й неделе появляются зачатки фолликулов ресниц, мейбомиевых желез и тарзальной пластинки века [4]. На 12-й неделе начинает дифференцироваться леватор верхнего века с его апоневрозом. В течение 13-й недели возникают сальные железы Цейса и потовые железы Молля. К 14-й неделе прослеживаются отдельные слои века, хорошо выражена глазничная перегородка, впервые появляются мышца Мюллера и центральная жировая прослойка верхнего века. К 16-й неделе за глазничной перегородкой определяется глазничный жир, канальцы становятся проходимыми, но слезные точки остаются закрытыми [3; 4].
Разделение век начинается около 20-й недели от медиального к латеральному направлению, хотя разные авторы указывают довольно большой диапазон разделения века – от 16-й до 24-й недели [2; 4]. К 24-й неделе, после полного разделения, веки имеют форму, близкую к взрослой. К 28-й неделе круговая мышца глаза практически сформирована, прослеживается ее деление на претарзальную, пресептальную и орбитальную части. Мейбомиевы железы вырастают на половину высоты тарзальной пластинки, и наблюдается открытие слезных точек на краю века [4]. Начало морганий век задокументировано на 31-й неделе с помощью ультрасонографии с частотой спонтанного моргания около 6 морганий в час в покое и около 15 морганий в час после виброакустической стимуляции. К 36-й неделе мейбомиевы железы занимают почти всю высоту тарзальной пластинки, круговая мышца глаза расположена подкожно. На данном сроке веко полностью сформировано [2].
Формирование слезной железы. Развитие слезной железы (СЖ) претерпевает три стадии: железистая стадия; стадия почки; стадия созревания. СЖ начинает формироваться на 7-й неделе из 15–20 железистых почек, представляющих собой эпителиально-мезенхимальные утолщения и образующихся из нервного гребня. Располагаются они в верхнелатеральном углу конъюнктивального свода. К концу 8-й недели начинается процесс васкуляризации и иннервации СЖ, которая получает слезную артерию и слезный нерв. В конце 8-й недели появляются ацинарные просветы. На 10-й неделе СЖ разделяется на глазничную и пальпебральную доли формирующимся латеральным рогом апоневроза леватора верхнего века [5].
В течение 13–14 недель развития происходит древовидное разветвление железистой паренхимы, усиление васкуляризации железы и возникает анастомоз внутри железы между слезным и скуловым нервами. К 15-й неделе отчетливо вырисовываются дольки СЖ. В течение 15–16 недель строма железы уплотняется. А к 16-й неделе каждая долька получает собственные сосуды. На 3-м месяце возникают протоки железы. В конце плодного периода из эпителиальных почек образуются разветвления альвеолярно-трубчатой железы [6, с. 610–612]. К 37-й неделе СЖ прикрепляется с помощью уплощенного сухожилия в положении, соответствующем его положению у взрослых, в верхнелатеральном квадранте глаза[5; 7].
Развитие слезоотводящей системы. На 7-й неделе в области медиального края века эпителиальные клетки начинают инвагинировать, формируя слезную пластинку, в дальнейшем превращаясь в слезные точки и слезные канатики, зачатки слезных канальцев [3]. Они соединяются с краями верхнего и нижнего век и затем открываются в расширенную часть слезно-носового канала – будущий слезный мешок. В окружающей мезодерме начинают формироваться верхнечелюстная и слезная кости, образующие в последующем костные стенки слезно-носового канала [6, с. 610–612]. К концу эмбрионального периода слезоотводящая система хорошо дифференцирована на верхний, нижний слезные канальцы и слезный мешок.
С 10-й недели происходит канализация слезных канальцев и их соединение со слезным мешком. Мышечные волокна мышцы Горнера окружают слезные канальцы. После 13-й недели формируются связки и сухожилия слезного аппарата. К 4-му месяцу беременности становятся полностью проходимыми просветы слезных канальцев. Открытие слезных точек происходит после раскрытия век на 6–7-м месяце [3; 8].
Морфогенез экстраокулярных мышц. Формирование наружных глазных мышц (НГМ) происходит на 25-й день из мезодермального зачатка, имеющего воронкообразную форму и покрывающего глазной стебель [9]. Из премандибулярной мезодермы развиваются будущие верхняя, внутренняя, нижняя прямые мышцы [5]. Зачаток нижней косой мышцы развивается из одного мезодермального островка, расположенного в мезенхиме медиально и ниже глазного яблока [9]. Источником развития наружной прямой и верхней косой мышц являются два отдельно лежащих скопления клеток в области максиломандибулярной мезодермы. Особенностью развития НГМ является то, что начало, брюшко и место прикрепления формируются одновременно, также каждая отдельная мышца дифференцируется параллельно остальным [5].
К 6-й неделе все НГМ различимы. К концу 8-й недели формирующиеся сухожилия прямых мышц начинают прикрепляться к надхрящнице (будущей надкостнице) у вершины орбиты, а нижняя косая мышца – к периорбите рядом с костным отверстием носослезного протока. В конце 1-го месяца эмбрионального развития НГМ начинают иннервироваться нервными стволами. Сначала ветви глазодвигательного нерва подходят к верхней, внутренней, нижней прямым и нижней косой мышце. Затем отводящий и блоковый нервы достигают наружной прямой и верхней косой мышц [5].
На 12-й неделе каждую НГМ окружает слой коллагеновых волокон, преобразующийся к 15-й неделе в первичную мышечную фасцию. Изначально сухожилия мышц крепятся к глазному яблоку на большом протяжении – от лимба до экватора, при этом положение НГМ совпадает с их топографией взрослого человека, а латеральная прямая мышца находится в непосредственном контакте с периорбитой клиновидной кости. Начиная с 22-й недели места прикрепления сухожилий НГМ начинают отодвигаться от лимба кзади. На 25-й неделе все НГМ образуют прочные септальные соединения с прилегающими периорбитальными областями, а расстояния между мышцами и периорбитой увеличивается. К 37-й неделе расстояние от места прикрепления прямых мышц до лимба примерно на 2 мм меньше, чем у взрослых, сформирована спираль Тилло [5; 10; 11].
Развитие орбитальной жировой клетчатки. Исследователи сходятся во мнении о двойном, мезодермальном и нейральном происхождении орбитального и векового жира [12; 13]. Считается, что формирующиеся в течение 10-12-й недель сосудоподобные структуры, расположенные в зачаточной орбите медиально и снизу, являются предвестником органогенеза орбитального жира. С 13-й недели начинается агрегация плотной массы мезенхимальных клеток (преадипоцитов), пролиферация примитивных кровеносных сосудов, сопровождающая адипогенез, и дифференцировка жировой ткани [5]. К 16-й неделе за глазничной перегородкой начинает определяться глазничный жир, при этом жировая ткань в большей степени сконцентрирована в ретробульбарной части глазницы; между островками жировой ткани наблюдаются многочисленные соединительнотканные перегородки [4]. На 18-й неделе объем жировой ткани значительно увеличивается, глазничный жир имеет дольчатое строение с многочисленными соединительнотканными перегородками. С данного периода между фетальным и взрослым глазничным жиром гистологических различий уже нет [14]. Период с 26-й по 32-ю недели характеризуется экспоненциальным ростом ретробульбарного жира [5].
Онтогенез сосудистой сети органа зрения. Результаты исследований различных авторов дают неоднозначные данные о времени, источниках формирования сосудистой сети глазного яблока и глазницы и о кровоснабжаемых ими структурах. Развитие кровеносных сосудов глазницы происходит из двух источников – из островков локального ангиогенеза и из экстраорганных сосудов [9]. Впервые сплетения недифференцированных сосудов становятся различимы на 22–23-й день, они располагаются вокруг глазного пузыря в периокулярной мезенхиме. Эти сосудистые сплетения берут начало из примитивной верхнечелюстной артерии (ПВА) и примитивной внутренней сонной артерии (ВСА), проходящей краниально до дорсальной поверхности пузыря. С артериальными сплетениями одновременно появляются небольшие кровеносные пространства, преобразующиеся в венозные каналы. В данный период артерии и вены визуально не имеют различий. На 5-й неделе ВСА отдает примитивную дорсальную глазную артерию (ДГА) вдоль дорсо-каудального края развивающегося глазного бокала. ДГА отдает две отдельные ветви: гиалоидную артерию (будущую центральную артерию сетчатки), проходящую через эмбриональную щель в глазном бокале, и общую височную ресничную артерию (будущую латеральную заднюю ресничную артерию) [15]. Примитивная церебральная венозная система делится на парные переднее, среднее и заднее сплетения. Изначально эта вена дренирует большую часть примордиальной глазницы. В течение 6-й недели развивается плексиформное артериальное сплетение, охватывающее глазной бокал и кровоснабжающее глазничную область. На 7-й неделе ветвь примитивной верхнечелюстной вены, идущей внутри зрительного стебля, дает начало центральной вене сетчатки. Кровоснабжение зрительной ткани на этой стадии все еще плексиформное. На 8-й неделе верхнечелюстная вена преобразуется в нижнюю глазную вену. К 9-й неделе глазничная артерия достигает взрослой конфигурации. На 10-й неделе в будущей орбите видны обширные сосудоподобные сплетения. На 11-й неделе глазничная и церебральная венозная системы принимают окончательную конфигурацию, характерную для доношенного плода [5; 9].
Формирование зрительного нерва. Зрительный нерв (ЗН) развивается на 4-й неделе из эмбрионального зрительного стебля, который образуется из сужения глазного пузыря в месте его прикрепления к стенке переднего мозга. Зрительный стебель на этом сроке имеет длину 2,5–6 мм и соединяет зрительный пузырек с передним мозгом. К концу 6-й недели начинают формироваться будущие оболочки ЗН из удлиненных мезенхимальных клеток, окружающих зрительный стебель. Длина ЗН на данном сроке составляет 8–14 мм. На 7-й неделе просвет зрительного стебля начинает заполняться аксонами, которые берут начало из ганглиозных клеток сетчатки. К 8-й неделе ЗН уже сформирован, полностью заполнен аксонами, которые достигают мозга, и образуется зрительная хиазма. Количество аксонов в это время составляет около 1,9 млн, а длина ЗН – 18–31 мм. Начинается процесс васкуляризации ЗН и его оболочек [5; 16].
Наиболее интенсивная васкуляризация ЗН происходит в 12-й по 14-ю недели. Длина ЗН в этот период составляет 80 мм, мягкая, паутинная и твердая мозговые оболочки становятся различимы между собой. На 14-й неделе число аксонов ЗН достигает пика, составляя 3,7–3,9 млн. Длина ЗН составляет 105 мм, появляется субарахноидальное пространство. К 19-й неделе процесс васкуляризации ЗН завершается, образовываются анастомозы спереди с артериальным кругом Цинна – Галлера. Начинается процесс аксональной дегенерации ЗН, при этом количество аксонов уменьшается примерно до 1,8 млн, а длина ЗН составляет 160 мм. А к 28-й неделе общее количество аксонов ЗН стабилизируется до того же количества, что и у взрослого человека, длина ЗН более 220 мм. Миелинизация аксонов ЗН происходит в сроки 21–30 недель [5; 16; 17].
Морфогенез глазницы. Первые признаки остеогенеза вокруг будущего содержимого глазницы зафиксированы на 6-й неделе эмбриогенеза. Кости глазницы развиваются путем прямой интрамембранозной оссификации, за исключением клиновидной и решетчатой костей, формирующихся путем энхондральной оссификации, большое же крыло клиновидной кости имеет двойное происхождение. Зоны окостенения глазничных костей находятся в центре и разделены неокостеневшими участками. В процессе развития глазницы зоны окостенения постепенно сближаются, оставляя между собой неокостеневшие швы [5].
Первой на 6–7-й неделе формируется верхнечелюстная кость. На 8-й неделе начинается оссификация лобной, скуловой и небной костей. Возникает зачаток малого крыла клиновидной кости. На дне будущей глазницы появляется зачаточная Мюллерова глазничная мышца, отделяющая дно глазницы от крылонебной ямки. На 10-й неделе начинается окостенение слезной кости и глазничной пластинки большого крыла клиновидной кости. К этому периоду глазничная мышца Мюллера хорошо развита, имеет вид занимающей более половины дна глазницы мышечной пластинки и выполняет защитную функцию для развивающихся глаза и глазницы. На 16-й неделе начинается колонизация Мюллеровой мышцы периваскулярными остеопрогениторными клетками, происходящими из глазнично-клиновидной и решетчатой костей. Таким образом, гладкие мышечные волокна Мюллеровой мышцы постепенно заменяются коллагеновыми волокнами, что приводит к оссификации нижней стенки глазницы [14]. К 18-й неделе глазница становится отделена от клиновидно-небной и подвисочной ямок слоем кости за счет сформировавшегося малого крыла клиновидной кости; образуется зрительный канал. На 24-й неделе у вершины глазницы хрящевая ткань преобразуется в костную, надхрящница становится надкостницей, возникает Цинново кольцо [18]. К 25-й неделе соединительнотканные образования глазницы достигают конфигурации, близкой к взрослой [5; 19].
Антропоморфные и пространственно-топографические изменения органа зрения в пренатальном периоде онтогенеза. С появлением зрительных борозд на 3-й неделе к моменту преобразования их в зрительные пузырьки на 4-й неделе угол между воображаемыми линиями, проходящими через оптическую ось будущих глаз, составляет 180º. Начиная с 5-й недели начинается процесс миграции глаз из положения крайнего гипертелоризма в более медиальное. На 7-й неделе ширина межглазничного расстояния (МГР) составляет около 60 % от ширины лица. Самым критическим периодом в развитии глазниц и лица считается 8-я неделя эмбриогенеза, в течение которой происходят ежедневные изменения и фронтализация глазниц ускоряется. На 9-й неделе темпы латерально-фронтальной переориентации глазниц достигают пика. Так, МГР, или внутреннее кантальное расстояние, уменьшается до 20 % относительно общей ширины лица, которое становится более пропорциональным и антропологически узнаваемым [5]. После 9-й недели процесс фронтализации несколько замедляется, равняясь к 12-й неделе 105º, в 14–17 недель 90º, а к моменту рождения – 68–71º [5]. Соответственно, в процессе развития существенно изменяется соотношение экстраорбитального (ЭОР) и интраорбитального (ИОР) размеров. В частности, если к 14-й неделе ЭОР примерно в 3 раза превышает ИОР, то к 27-й неделе данный показатель составляет 2,7[20, с. 16–19].
Проведенные разными исследователями орбитометрические измерения показывают линейную кривую роста ширины, высоты, глубины, окружности, диаметра и объема орбиты относительно возраста плода в неделях при измерении каждого показателя в отдельности [20–22]. При этом интенсивность прироста (ИП) некоторых указанных показателей орбиты значительно различается, в частности, ИП ширины орбиты в промежуточный плодный период онтогенеза превалирует над ИП ее высоты [22, с. 19–21]. Однако орбитальный индекс (высота/ширина × 100) имеет нелинейное увеличение по мере роста плода. А ИП орбитального индекса на некоторых сроках имеет даже отрицательные показатели [22, с. 19–21]. Нужно отметить, что, хотя в промежуточном плодном периоде с разной частотой в различные сроки встречаются все формы глазниц [23], но в течение всего пренатального онтогенеза форма орбиты изменяется с преимущественно более уплощенной хамеконхальной на 11-й неделе на более округлую мезоконхальную форму к 20-й неделе, а на 37-й неделе у большинства орбита становится гипсиконхальной [5]. Соотношение роста между глазом и орбитой (глазоорбитальный индекс – объем глаза/объем глазницы) также имеют нелинейную кривую роста. При этом модель роста глаз плода одни авторы описывают как линейную, другие как экспоненциальную, предложены вторичные модели роста глаз[24].
Большинство исследователей отмечают отсутствие статистически значимых различий в параметрах орбиты в зависимости от пола, но есть незначительные отличия размеров между правой и левой сторонами [21; 25]. Отмечено и изменение положения глазного яблока относительно стенок глазницы: в 14 недель оно находится в центре входа в глазницу, а к 27-й неделе смещается ближе к медиальной стенке [20].
Таким образом, оценка особенностей морфогенеза, возрастной пространственной анатомии органа зрения человека и его вспомогательного аппарата остается значимым направлением на современном этапе для эффективной интерпретации данных мониторинга состояния плода.
Заключение
Изучение динамических возрастных изменений анатомо-топографических структур органа зрения в пренатальном периоде онтогенеза важно как для определения нормальных вариантов анатомии у доношенных и родившихся ранее 37-й недели детей, в том числе экстремально недоношенных, так и для выявления предпосылок и времени возникновения врожденной патологии. Проведенный обзор научных данных может быть полезен для формирования направлений будущих исследований, может служить ориентиром при применении инновационных методик диагностики и лечения в указанном периоде развития.