Введение
Атопический дерматит (АтД) – распространенный хронический воспалительный дерматоз, характеризующийся постоянным зудом. Клиническая картина заболевания представлена эритемой, папулами и экссудативными поражениями определенной локализации в зависимости от возраста пациента и различной степени сухости кожи. Хроническое, рецидивирующее воспаление и расчесывание приводят к утолщению и лихенизации кожи [1]. Несмотря на то, что заболевание в первую очередь чаще диагностируется у детей, появляется все больше доказательств того, что оно встречается у взрослых чаще, чем считалось ранее. АтД поражает примерно 20 % детей и 2–7 % взрослых во всем мире, хотя локальная распространенность варьируется в зависимости от региона [2].
Дерматоз имеет сложный патогенез, который включает как генетические, так и внешнесредовые факторы риска. В основе патогенеза АтД также лежит нарушение регуляции врожденного и адаптивного иммунитета [3]. Кроме того, с повышенным риском АтД связаны первичные повреждения кожного барьера, такие как частые мутации гена филаггрина, воспаление эпидермиса [4] и аномальная активация иммунной системы [5].
Возросшее число исследований по изучению патогенеза дерматоза показало, что у пациентов с АтД все чаще наблюдаются различные сопутствующие заболевания, отягощающие течение АтД, ухудшающие прогноз, приводящие к полипрагмазии, увеличению расходов на лечение. Все это требует более целенаправленного терапевтического подхода в практике врача.
Цель исследования – провести анализ результатов научных исследований о взаимосвязи между АтД и сопутствующими заболеваниями в источниках, индексированных в Pubmed и РИНЦ.
Материалы и методы исследования
Поиск современной отечественной и зарубежной литературы проведен в базах научных данных PubMed, е-library по ключевым словам: «атопический дерматит», «сопутствующие заболевания», «коморбидность», «патогенез». Поиск литературы охватывал временной промежуток с 2005 по 2025 г., что соответствует современным требованиям к актуальности источников.
Общее количество проанализированных источников составило 197, из них в список литературы включены 50 наиболее значимых и актуальных современных работ и проведен анализ их результатов.
Результаты исследования и их обсуждение
Развитие АтД, по-видимому, связано с сопутствующими заболеваниями, имеющими некоторые общие механизмы патогенеза. В частности, с ним ассоциируются различные клинические формы «атопического марша». Атопический марш хорошо известен и представляет собой естественное прогрессирование атопических заболеваний у значительного числа пациентов, обычно начиная с развития атопического дерматита, за которым следуют другие атопические состояния, такие как астма, аллергический ринит и пищевая гиперчувствительность [6].
Уровни специфического иммуноглобулина E (s-IgE) и кожные пробы используются для определения аллергических и неаллергических типов астмы и ринита, связанных с АтД [7]. Существует хорошо установленная корреляция между атопическими заболеваниями, которая может быть отнесена к нарушению формирования кожного барьера, вызванного перекосом Th2/Th22 [8]. Воспаление кожного барьера у пациентов с АтД позволяет различным аллергенам проникать через кожу [9]. Ринит и астма (27,5 и 40,5 % соответственно) являются наиболее распространенными сопутствующими атопическими заболеваниями у взрослых с АтД. Также эти показатели выше при тяжелом течении АтД у детей [10].
Сочетание АтД с другими аллергическими заболеваниями хорошо изучено и описано, но в литературе не так много информации о совместном возникновении и/или течении АтД и неаллергической патологии [11], что представляет научный и практический интерес. Так, в исследовании Т.В. Соколовой с соавт. в 251 амбулаторной карте детей с АтД зарегистрировано 598 сопутствующих заболеваний различного генеза, в среднем 2,38 на одного пациента (кроме острых респираторных заболеваний и заболеваний, входящих в группу «атопический марш»), при этом коморбидность патологии при АтД у детей была высокой (87,21 %) [12].
Вполне вероятно, что корреляция между АтД и сопутствующими заболеваниями может быть двунаправленной и многофакторной. Некоторые сопутствующие заболевания могут быть связаны со стрессом, с особенностями образа жизни при АтД, в то время как другие заболевания могут иметь собственные уникальные патогенетические механизмы, которые вызваны или являются общими с дерматозом [9]. Кроме того, некоторые из этих заболеваний поражают детей, в то время как другие возникают преимущественно у взрослых пациентов с длительным течением заболевания [11].
Характерно многообразие сопутствующих заболеваний, сопровождающих АтД, таких как аутоиммунные, сердечно-сосудистые, глазные, психические, онкологические и др. Активная стадия АтД связана с более высоким риском развития сопутствующих заболеваний, чем стадия ремиссии, а риск развития сопутствующих заболеваний увеличивается с тяжестью АтД [13].
Что касается сопутствующих аутоиммунных заболеваний, то признаки аутореактивности выявлены у 23–91 % пациентов с АтД, независимо от возраста, пола и длительности дерматоза [14]. Такие заболевания, как дерматологические, желудочно-кишечные и ревматологические, более распространены у взрослых пациентов с АтД [15]. Атопический дерматит в 1,5–2 раза повышает риск возникновения таких аутоиммунных заболеваний, как болезнь Крона [15], системная красная волчанка и ревматоидный артрит [16], целиакия [17], очаговая алопеция и витилиго [18].
Пациенты с гнездной алопецией и витилиго, особенно в детском возрасте, имели значительно более высокий риск развития АтД, согласно метаанализу, сравнивающему 16 исследований с витилиго и 17 с алопецией [18]. Провоспалительное состояние при АтД может предрасполагать к разрушению меланоцитов, а расчесывание зудящих поражений АтД может спровоцировать эффект Кебнера при витилиго [19].
Результаты метаанализа 13 исследований привели к выводу, что у пациентов с АтД имеется значительно более высокий риск возникновения ревматоидного артрита [20]. Аналогичные результаты были получены для других ревматоидных заболеваний, включая анкилозирующий спондилит, системную красную волчанку и синдром Шегрена [21].
Как АтД, так и ревматоидный артрит имеют общие механизмы иммунопатогенеза, в котором цитокины, продуцируемые Th1, включая TNFα и Th17, играют важную роль [20]. Кроме того, у пациентов с АтД на исходном уровне уже более высокий уровень аутореактивности по сравнению с общей популяцией. Это можно объяснить, например, повреждением эпителия, которое повышает чувствительность иммунной системы к аутоиммунным заболеваниям [22].
По мнению некоторых авторов, заболеваемость АтД коррелирует с многочисленными факторами риска, такими как высокий уровень триглицеридов, дислипидемия, ожирение и гипертония. АтД следует рассматривать как начальный признак системных метаболических заболеваний [23]. Жировая ткань – это не просто пассивное хранилище липидов, она играет значительную роль в различных эндокринных, метаболических и воспалительных процессах. Уровни цитокинов, продуцируемых Т-лимфоцитами, особенно Th1-типа, таких как TNF-α, IFN-γ и IL-2, увеличиваются при наличии ожирения, что приводит к хроническому слабовыраженному воспалению, которое может предрасполагать людей к гиперчувствительным реакциям. Хотя существуют противоречивые данные о том, связан ли АтД с избыточным весом или ожирением, метаанализ выявил, что у пациентов с АтД была более высокая распространенность избыточного веса и ожирения, а потеря веса улучшила симптомы дерматоза [24]. При сравнительном анализе детей с АтД с ожирением и без ожирения выявлено, что тяжелая степень АтД среди детей с ожирением регистрировалась в 1,4 раза чаще, чем среди детей без ожирения. Снижение массы тела, в свою очередь, позволяет значительно повысить эффективность лечения АтД у детей и подростков с избыточной массой тела и ожирением [25].
Механизмы патогенетических взаимосвязей между кожной патологией и ожирением многообразны. Один из них заключается в нарушении у людей с ожирением водно-липидной мантии, что, в свою очередь, приводит к избыточной трансэпидермальной потере воды и нарушению барьерной функции кожи [26]. Эти же механизмы имеют место быть и при развитии АтД. Более того, ожирение само по себе снижает барьерную функцию эпидермиса [27].
Имеют место разные заключения относительно связи между АтД и сердечно-сосудистыми заболеваниями [28, 29]. Например, в исследовании, проведенном в США, выявлена зависимость наличия в анамнезе у больных данным дерматозом с более высокой распространенностью ишемической болезни сердца, стенокардии, инфаркта миокарда, инсульта и заболеваний периферических сосудов [28]. В немецком исследовании у пациентов с АтД был повышенный риск стенокардии, гипертонии и заболеваний периферических сосудов, но не инфаркта миокарда или инсульта [29].
Недавнее исследование показало, что примерно 1 из 6 пациентов с АтД страдал гипертонией, и распространенность была выше в исследованиях, проведенных в США. При этом более высокие шансы появления гипертонии выявлены при средней или тяжелой степени АтД [30]. При АтД воспаление кожи и хроническое нарушение сна увеличивают риск гипертонии. В текущем исследовании, оценивающем сосудистое воспаление и иммунные биомаркеры кожи и крови при АтД с помощью позитронно-эмиссионной томографии F18 флудезоксиглюкозы, увеличение сосудистого воспаления и усиление реакции Th2 при АтД были обусловлены сердечно-сосудистыми сопутствующими заболеваниями [31].
Нарушения кожного барьера, дефекты врожденного иммунитета кожи из-за воспаления второго типа, низкие уровни антимикробных пептидов, колонизация золотистым стафилококком и изменения в микробиоме кожи способствуют повышению частоты бактериальных инфекций кожи при АтД. Продуцируемые стафилококками токсины способны индуцировать выработку специфичных к ним IgE-антител, микробные суперантигены запускают каскад иммунопатологических процессов, лежащих в основе АтД [32, 33]. Бактерии, колонизирующие кожу больных АтД, секретируют ферменты, которые усиливают трансэпидермальную потерю воды, замедляя восстановление барьерного слоя эпидермиса. С одной стороны, нарушение барьерных свойств кожного покрова создает предпосылки для присоединения вторичной инфекции, с другой – микробная обсемененность патогенными бактериальными агентами усугубляет нарушение структурной целостности кожных барьеров. Эпидермальные дефекты у пациентов с АтД обусловливают повышенную трансдермальную абсорбцию антигенов, формируя порочный круг болезни, приводящий к хронизации воспаления и иммунологическим дисфункциям [34]. Хроническое воспаление кожи у пациентов с АтД приводит к дисбиозу микробиоты кожи и росту штаммов патогенов, таких как Staphylococcus aureus, которые могут составлять более 90 % микробиома кожи [35]. Так, условно-патогенные микроорганизмы присутствовали на кожном покрове у 58,8 % детей с АтД, причем у 15,0 % больных были выявлены Staphylococcus aureus. Кроме этого, были выделены микроорганизмы, не характерные для анализируемого экотопа, в частности энтеробактерии, которые наряду с золотистым стафилококком могут принимать непосредственное участие в патологических процессах при АтД [32]. Метаанализ результатов исследования больных АтД выявил 20-кратное повышение колонизации кожи золотистым стафилококком [36].
Нарушение клеточного иммунитета у пациентов с АтД приводит к инфекциям простого герпеса, ветряной оспы, бородавкам и контагиозному моллюску [37]. Повышается риск развития герпетической экземы, особенно у пациентов с более тяжелой формой АтД [38].
Описана связь АтД с повышением вероятности инфекций уха, горла и мочевыводящих путей [39]. У пациентов с АтД выше распространенность инфекционных заболеваний (стрептококковый фарингит, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, рецидивирующий отит, ветряная оспа и инфекции мочевыводящих путей) [40]. Анализ национальной базы данных подтвердил, что распространенность серьезных инфекций, включая кожные, респираторные, полиорганные и системные, выше у госпитализированных взрослых с АтД, чем у лиц без АтД [37].
Экспериментальные исследования продемонстрировали, что кожа больных АтД теряет больше трансэпидермальной воды и поглощает больше раздражителей и аллергенов, чем здоровая кожа [41]. В метаанализе, включающем 26 исследований, было обнаружено, что распространенность экземы рук в 3–4 раза выше у пациентов с АтД по сравнению с контрольной группой. АтД также связан с повышенным риском аллергического контактного дерматита и простого контактного дерматита [42].
Остается актуальной связь АтД с нервно-психическими состояниями, с повышенным риском психических расстройств [43]. Тяжелые формы дерматоза связывают с психосоциальными сопутствующими заболеваниями, включая депрессию, тревогу и существенное ухудшение качества жизни [44]. Острый психический стресс усугубляет симптомы атопического дерматита, и часто у этих пациентов есть сопутствующая депрессия и тревога. Ученые указывают на наличие психических расстройств, вызванных стрессом, у 31,9 % пациентов с АтД [45].
Высокая распространенность нарушений сна, социальной изоляции, стигматизации ввиду сильного зуда связаны с повышенным риском тревожности, депрессии и суицидального поведения у пациентов с АтД [9]. Бессонница и социальная дезадаптация, вызванные обезображивающими поражениями кожи, также способствуют развитию депрессии и тревожности у пациентов с АтД [46].
Психические сопутствующие заболевания (депрессия, тревожность) увеличивают бремя болезни как у взрослых, так и у детей. Согласно литературным данным, каждый шестой пациент с АтД испытывает клиническую депрессию, каждый четвертый – симптомы депрессии, а каждый восьмой – суицидальные мысли [47]. В другом метаанализе, где оценивались зависимость АтД и сопутствующих психиатрических заболеваний, риск депрессии и тревожности у больных с АтД увеличивался в два раза, а риск суицидальных мыслей – в четыре раза [48].
Взрослые и дети с АтД используют антидепрессанты чаще, чем те, у кого нет дерматоза, однако частота применения антидепрессантов была заметно выше у взрослых. Сложность лечения АтД увеличивает семейный стресс: так, депрессия у родителей больных детей была более распространена, чем у родителей здоровых детей (29,3 % против 20,3 %). При этом, согласно проспективному одноцентровому исследованию, у матерей был более высокий риск депрессии, чем у отцов больных АтД [47].
Дерматоз также отрицательно влияет на качество сна. Нарушения сна можно наблюдать у 47–80 % детей и 33–90 % взрослых с данным дерматозом. Более того, по мере утяжеления АтД распространенность и тяжесть нарушений сна также усугубляются. Цикл «зуд – расчесывания», который увеличивается ночью, является основным фактором, нарушающим качество сна [49]. Особенно у детей нарушения сна могут привести к задержкам развития нервной системы и синдрому дефицита внимания и гиперактивности [50]. В когортном исследовании, в котором были обследованы 145 детей с АтД, было обнаружено значительное увеличение частоты неврологических заболеваний, таких как мигрень и эпилепсия [13].
Заключение
Таким образом, необходимо искать объяснения более высокой частоты ряда атопических, аутоиммунных, метаболических, сердечно-сосудистых, неврологических и психических расстройств, которые наблюдались в эпидемиологических исследованиях среди пациентов с АтД. Наличие сопутствующих заболеваний у больных с АтД диктует необходимость особого внимания и требует от врача персонифицированного, а не ориентированного только на дерматоз подхода к диагностике, лечению и профилактике АтД.