Введение
Малярия остается одной из самых значимых и опасных инфекций, оказывающих существенное влияние на показатели заболеваемости и смертности в странах с тропическим климатом [1]. По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2023 г. было зарегистрировано свыше 240 млн случаев малярии, причем более 600 тыс. из них завершились летальным исходом, преимущественно среди детей и взрослых трудоспособного возраста в странах Африки к югу от Сахары [2]. Наиболее тяжелое клиническое течение обусловлено инфекцией, вызванной Plasmodium falciparum – паразитом, обладающим выраженным тропизмом к эритроцитам и способным вызывать массивную паразитемию, сосудистые расстройства и системное воспаление.
Одним из наиболее угрожающих для жизни осложнений тяжелой тропической малярии является острое почечное повреждение (ОПП), или острая почечная недостаточность [3]. Согласно современным представлениям, ОПП при малярии развивается вследствие комплекса патогенетических механизмов, включая гиповолемию, дегидратацию, интраваскулярный гемолиз, микрососудистую обструкцию эритроцитами с паразитами, активацию провоспалительных цитокинов, а также прямое токсическое воздействие паразитарных продуктов на канальцевый эпителий почек [4–6]. Все эти механизмы способствуют развитию ишемии, воспаления и нарушению функции почек вплоть до необходимости проведения заместительной почечной терапии.
По оценкам ряда авторов, частота развития ОПП у пациентов с тяжелой малярией варьирует от 25 до 50 %, в зависимости от возраста, сопутствующих заболеваний, генетических факторов, доступности медицинской помощи и своевременности начала терапии [5–8]. При этом установлено, что наличие ОПП у инфицированных P. falciparum пациентов ассоциировано с более высокой летальностью, удлинением сроков госпитализации, риском перехода в хроническую почечную недостаточность и снижением качества жизни после выписки [9, 10].
Проблема особенно актуальна для эндемичных регионов, таких как Республика Бенин, где доступ к специализированной медицинской помощи ограничен, а обращаемость пациентов за помощью зачастую происходит с опозданием. Кроме того, в странах Западной и Центральной Африки широко распространена практика самолечения с использованием традиционных (фитотерапевтических) средств, нередко обладающих нефротоксическими свойствами. Эти особенности создают дополнительные риски для развития и прогрессирования ОПП, особенно в условиях запоздалой диагностики и отсутствия рутинного мониторинга функции почек при поступлении пациента с малярией.
Несмотря на высокую клиническую значимость проблемы, в литературе существует ограниченное число исследований, системно анализирующих факторы риска и клинико-лабораторные предикторы развития острого почечного повреждения у пациентов с тяжелой малярией, особенно в африканских странах. Ранее опубликованные работы преимущественно касались детей и подростков или носили описательный характер, без глубокого анализа ассоциированных факторов [5, 8, 11]. Таким образом, остается открытым вопрос о том, какие именно демографические, клинические и биохимические показатели могут служить надежными предикторами почечных осложнений у взрослых пациентов с тяжелой тропической малярией.
Кроме того, в существующих публикациях недостаточно внимания уделяется потенциальному влиянию предшествующего приема медикаментов, наличию фоновых состояний (артериальная гипертензия, диабет, ВИЧ-инфекция), уровню паразитемии и степени выраженности воспалительного ответа на развитие ОПП. Между тем для разработки клинических протоколов стратификации риска и своевременного начала инфузионной терапии крайне важно понимать, какие именно параметры при поступлении пациента требуют пристального внимания лечащего врача.
В условиях ограниченных ресурсов, с которыми сталкиваются клиницисты в странах тропического пояса, основную роль в раннем выявлении ОПП играют клинические признаки (желтушность, олигоанурия, изменение сознания), базовые лабораторные тесты (анализы крови и мочи), а также недорогие инструментальные методы (ультразвуковая оценка состояния почек). Их своевременное использование позволяет не только диагностировать ОПП на доклинической стадии, но и начать коррекцию гиповолемии, устранить возможные нефротоксические воздействия и предупредить переход в терминальную стадию почечной недостаточности.
Таким образом, существует явная необходимость в проведении комплексного анализа факторов риска и диагностических маркеров, ассоциированных с развитием острого почечного повреждения у пациентов с тяжелой малярией. Полученные данные могут быть использованы как для совершенствования клинических алгоритмов ведения пациентов, так и для формирования профилактических мероприятий в условиях эндемичных регионов.
Цель исследования – анализ факторов риска и клинико-лабораторных предикторов развития острого почечного повреждения у пациентов с тяжелой тропической малярией в условиях Республики Бенин.
Материалы и методы исследования
Дизайн исследования
Проведено ретроспективное когортное исследование, направленное на выявление факторов риска и клинико-лабораторных предикторов развития острой почечной недостаточности (ОПП) у пациентов с тяжелой тропической малярией. Исследование осуществлялось на базе инфекционного стационара в одном из центральных госпитальных учреждений Республики Бенин в период с января 2022 г. по июль 2024 г.
Критерии включения и исключения
В исследование были включены: пациенты в возрасте от 15 лет и старше; госпитализированные с клиническими признаками тяжелой малярии, подтвержденной лабораторно (наличие Plasmodium falciparum в мазке крови); пациенты, у которых проведена комплексная клинико-лабораторная диагностика, включая анализ крови, мочи, биохимию и УЗИ (ультразвуковое исследование) почек.
Исключались: пациенты с сопутствующими инфекционными заболеваниями вне малярийной этиологии, протекающими в клинически выраженной форме и потенциально влияющими на функцию почек (например, активные формы вирусных гепатитов и туберкулеза легких, сепсис); пациенты, у которых отсутствовали полные клинико-лабораторные данные, необходимые для включения в статистический анализ, в том числе анализы крови и мочи, биохимическое исследование и ультразвуковое исследование почек.
Группировка пациентов
Все пациенты были стратифицированы на две группы: группа 1 (ОПП+) – пациенты с клинико-лабораторными признаками острой почечной недостаточности, согласно критериям KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) (n = 45); группа 2 (ОПП-) – пациенты с тяжелой малярией без признаков почечной дисфункции (n = 91).
Критерии диагностики ОПП включали: повышение уровня сывороточного креатинина ≥ 1,5 раза от исходного значения; снижение объема диуреза < 0,5 мл/кг/час на протяжении не менее 6 ч; наличие гипоизостенурии, протеинурии или других признаков почечного повреждения.
Сбор и анализ данных
Клинические и демографические данные: пол, возраст, анамнестические сведения (наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета 1 или 2 типа, ВИЧ, прием нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) или использование местных растительных препаратов (фитотерапия), преимущественно в рамках самолечения до госпитализации, на основании слов пациента или родственников (конкретный состав применяемых средств, как правило, не уточнялся, однако во всех случаях речь шла о традиционных настоях, отварах или порошках, полученных без врачебного назначения), наличие в анамнезе хирургических вмешательств, потенциально связанных с риском почечных осложнений (тяжелые абдоминальные операции, урологические вмешательства, большие кровопотери), проведенных в течение трех месяцев до госпитализации, злоупотребление алкоголем); симптомы при поступлении: лихорадка, желтушность, нарушение сознания (оценивалось по шкале комы Глазго), судороги, олигоанурия и др.
Лабораторные показатели крови: показатели общего анализа крови включали: уровень гемоглобина, количество эритроцитов, гематокрит, число лейкоцитов с лейкоцитарной формулой, число тромбоцитов, ретикулоциты, а также скорость оседания эритроцитов (СОЭ); биохимические показатели включали уровни: сывороточного креатинина, мочевины, натрия (Na⁺), калия (K⁺), общего и прямого билирубина, АсАТ (аспартатаминотрансферазы), АлАТ (аланинаминотрансферазы), ЛДГ (лактатдегидрогеназы), глюкозы, общего белка и альбумина. Оценка проводилась при поступлении пациента в стационар; также оценивался уровень паразитемии в крови (количество паразитов/мкл).
Показатели мочи: общий анализ мочи (протеинурия, гематурия, лейкоцитурия, наличие нитритов); суточная протеинурия (если проводилась); полуполосочный тест на цвет, нитриты, белок.
Инструментальные методы: УЗИ почек: размеры почек (длина, ширина), оценка паренхимы и эхогенности.
Методы статистического анализа
Статистическая обработка данных проводилась с использованием программного обеспечения IBM SPSS Statistics версии 26.0. Первичная база данных была сформирована в Microsoft Excel и использовалась исключительно для ввода и систематизации информации.
Нормальность распределения количественных переменных оценивалась с применением критерия Колмогорова – Смирнова. При нормальном распределении данные описывались в виде среднего значения и стандартного отклонения (M ± SD). Для сравнения средних между двумя группами (ОПП+ и ОПП-) использовался t-критерий Стьюдента. Уровень статистической значимости устанавливался на уровне p < 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
В ходе проведенного исследования у 45 (33 %) развилось ОПП, в то время как у 91 пациента (67 %) признаков ОПП не выявлено. Возрастно-половой состав представлен в табл. 1. Средний возраст пациентов был сопоставим между группами: 36,6 ± 17,1 лет в группе ОПП+ и 35,7 ± 14,2 лет в группе ОПП-.
Частота развития ОПП не демонстрировала жесткой зависимости от возраста, однако пациенты в возрастной группе 20–30 лет составляли наибольшую долю в обеих выборках (табл. 1).
Таблица 1
Возрастно-половой состав пациентов, страдающих малярией с наличием или отсутствием ОПП
|
Возрастная группа |
ОПП+ Муж. n (%) |
ОПП+ Жен. n (%) |
ОПП- Муж. n (%) |
ОПП- Жен. n (%) |
Всего n (%) |
|
≤ 20 лет |
6 (13,3 %) |
3 (6,7 %) |
10 (11,0 %) |
5 (5,5 %) |
24 (17,6 %) |
|
20–30 лет |
9 (20,0 %) |
4 (8,9 %) |
15 (16,5 %) |
7 (7,7 %) |
35 (25,7 %) |
|
30–40 лет |
6 (13,3 %) |
2 (4,4 %) |
21 (23,1 %) |
6 (6,6 %) |
35 (25,7 %) |
|
40–50 лет |
3 (6,7 %) |
2 (4,4 %) |
8 (8,8 %) |
3 (3,3 %) |
16 (11,8 %) |
|
>50 лет |
8 (17,8 %) |
2 (4,4 %) |
11 (12,1 %) |
4 (4,4 %) |
25 (18,4 %) |
|
Итого |
32 (71,1 %) |
13 (28,9 %) |
65 (71,4 %) |
26 (28,6 %) |
136 (100 %) |
Примечание. Доля пациентов указана как процент от общего количества в соответствующей подгруппе. Мужчины преобладали в обеих выборках (ОПП+ и ОПП-). Источник: составлено автором.
Из анамнеза известно, что пациенты с ОПП чаще имели лихорадочную реакцию (55,6 % против 28,6 %) и применяли фитотерапевтические средства до госпитализации (31,1 % против 19,8 %). Наличие сведений о ранее перенесенных хирургических вмешательствах (13,3 % против 4,4 %) также чаще отмечалось у пациентов с ОПП; однако в большинстве случаев речь шла о плановых абдоминальных или гинекологических операциях, не сопровождавшихся осложнениями. Учитывая отсутствие непосредственной связи с нарушением функции почек, данный параметр рассматривается скорее как дополнительный эпидемиологический фактор и требует дальнейшего изучения для оценки клинической значимости (табл. 2). В табл. 3 представлена частота сопутствующих заболеваний: артериальная гипертензия регистрировалась почти вдвое чаще у пациентов с ОПП (26,7 %) по сравнению с пациентами без ОПП (14,3 %). Также было выявлено, что ВИЧ (вирус иммунодефицита человека) и серповидноклеточная анемия чаще встречались в группе с почечными осложнениями.
Таблица 2
Факторы риска у пациентов с малярией с наличием или отсутствием ОПП
|
Факторы риска, n (%) |
ОПП+ (n = 45 ) (%) |
ОПП- (n = 91) (%) |
|
Наличие лихорадочной реакции |
25 (55,6 %) |
26 (28,6 %) |
|
Проведенная фитотерапия |
14 (31,1 %) |
18 (19,8 %) |
|
Прием НПВС |
2 (4,4 %) |
10 (11,0 %) |
|
Сведения в анамнезе о проведенных хирургических вмешательствах |
6 (13,3 %) |
4 (4,4 %) |
|
Злоупотребление алкоголем |
13 (14,3 %) |
15 (16,5 %) |
Источник: составлено автором.
Таблица 3
Распределение пациентов по прогностическим факторам риска ОПП
|
Факторы риска, n (%) |
ОПП+ (n = 45 ) (%) |
ОПП- (n = 91) (%) |
|
Наличие артериальной гипертензии |
12 (26,7 %) |
13(14,3 %) |
|
Наличие сахарного диабета (1 или 2 типа) |
3 (6,7 %) |
3 (3,3 %) |
|
Наличие ВИЧ-инфекции |
2 (4,4 %) |
0 (0 %) |
|
Наличие серповидно-клеточной анемии |
3 (6,7 %) |
2 (2,2 %) |
Источник: составлено автором.
Клиническое течение заболевания у пациентов с ОПП было более тяжелым. Уровень сознания оценивался по шкале комы Глазго (Glasgow Coma Scale, GCS). Нарушением сознания считались значения GCS ≤ 13 баллов, что соответствует умеренной или тяжелой степени угнетения. Такие изменения были зафиксированы у 12 (26,7 %) пациентов с ОПП и у 9 (10,1 %) пациентов без ОПП (табл. 4). Ярко выраженная желтушность фиксировалась у 55,6 % пациентов с ОПП и лишь у 5,5 % без ОПП. Олигоанурия – характерный признак почечной недостаточности – отмечалась исключительно в группе ОПП (22,2 %).
Таблица 4
Клиническое течение заболевания малярией
|
Клинические проявления, зафиксированные при поступлении в инфекционный стационар |
ОПП+ (n = 45) (%) |
ОПП- (n = 91) (%) |
|
Нарушение сознания |
12 (26,7 %) |
9 (10,1 %) |
|
Желтушность |
25 (55,6 %) |
5 (5,5 %) |
|
Бледность слизистых оболочек |
16 (35,6 %) |
34 (37,8 %) |
|
Генерализованный отек |
11 (24,4 %) |
22 (24,4 %) |
|
Лихорадка |
28 (62,2 %) |
39 (43,3 %) |
|
Головная боль |
22 (48,9 %) |
(64,4 %) |
|
Астения |
38 (84,4 %) |
87 (96,7 %) |
|
Миалгия |
20 (44,4 %) |
50 (55,6 %) |
|
Судороги |
2 (4,4 %) |
11 (12,2 %) |
|
Боль в животе |
8 (44,4 %) |
16 (44,4 %) |
|
Рвота |
22 (48,9 %) |
33 (36,8 %) |
|
Диарея |
7 (15,6 %) |
13 (14,3 %) |
|
Олигоанурия |
10 (22,2 %) |
– |
|
Метаболический ацидоз |
1 (2,2 %) |
1 (2,2 %) |
Источник: составлено автором.
Показатели воспалительного ответа также были значительно выражены у пациентов с ОПП (табл. 5). Температура тела измерялась при поступлении в приемное отделение. В качестве контрольного показателя использовалась первая зарегистрированная температура, зафиксированная термометрией в течение 2 ч после госпитализации. Среднее значение составило 38,7 ± 0,6 °C в группе ОПП и 38,4 ± 0,4 °C в группе без ОПП. Продолжительность лихорадки составила в среднем 6,27 дня против 4,12 дня у пациентов без ОПП. Уровень С-реактивного белка определялся при поступлении пациента в инфекционный стационар (в течение 6 ч после госпитализации) и использовался как ранний маркер системного воспалительного ответа. Среднее значение СРБ в группе ОПП составило 8,5 ± 3,2 мг/дл, что почти вдвое превышало показатель у пациентов без ОПП (4,6 ± 1,9 мг/дл).
Таблица 5
Распределение пациентов, страдающих малярией, по показателям воспалительного процесса
|
Показатели |
ОПП+ (n = 45 ) |
ОПП- (n = 91) |
|
Средняя продолжительность лихорадки (дни) |
6,27 |
4,12 |
|
Среднее значение температуры |
38,7 ± 0,6 |
38,4 ± 0,4 |
|
С реактивный белок мг/дл |
8,5 ± 3,2 |
4,6 ± 1,9 |
Источник: составлено автором.
Лабораторные маркеры крови (табл. 6) продемонстрировали существенные различия между группами. Все пациенты с ОПП имели повышение уровня креатинина (100 %), в то время как ни у одного пациента в группе без ОПП этого признака не выявлено. Также в группе ОПП чаще встречались лейкоцитоз (42,2 % против 28,6 %), гипонатриемия (55,5 % против 47,3 %) и анемия (гемоглобин < 70 г/л – 17,8 % против 13,2 %). Отмечалось увеличение уровня ретикулоцитов (1,56 ± 0,73 против 1,2 ± 0,49), что может свидетельствовать о компенсаторной активации эритропоэза при гемолизе.
Таблица 6
Распределение пациентов по лабораторным предикторам крови в развитии ОПП в группах обследования
|
Лабораторные предикторы n (%) |
ОПП+ (n = 45) (%) |
ОПП- (n = 91) (%) |
|
Повышение креатинина |
45 (100 %) |
0 (0 %)
|
|
Гемоглобин <70г/л |
8 (17,8 %) |
12 (13,2 %) |
|
Ретикулоциты (%) |
1,56 ± 0,73 |
1,2 ± 0,49 |
|
Лейкоциты≥ 12×109/л |
19 (42,2 %) |
26 (28,6 %) |
|
Тромбоцитопения< 150×103/mm3 |
15 (33,3 %) |
34 (37,4 %) |
|
Гипонатриемия < 135 мэк/л |
25 (55,5 %) |
43 (47,3 %) |
|
Гиперкалиемия ≥ 7 ммоль/л |
3 (6,7 %) |
5 (5,49 %) |
Источник: составлено автором.
Лабораторные показатели мочи (табл. 7) также свидетельствуют о более выраженном повреждении почек у пациентов с ОПП. Частота протеинурии в группе ОПП составила 48,9 % против 26,4 % в контрольной группе, гемоглобинурии – 33,3 % против 6,6 %, а лейкоцитурии – 24,4 % против 7,7 %. Уровень нитритов в моче также был выше в группе ОПП (13,3 % против 2,2 %), что может указывать на присоединение бактериальной инфекции или активацию воспаления.
Таблица 7
Распределение пациентов по лабораторным предикторам мочи в развитии ОПП в группах обследования
|
Группы больных, n (%) |
ОПП+ (n = 45 ) (%) |
ОПП- (n = 91) (%) |
Всего (n = 136) |
|
Протеинурия |
22 (48,9 %) |
24 (26,4 %) |
46 (33,8 %) |
|
Гемоглобинурия |
15 (33,3 %) |
6 (6,6 %) |
21 (15,4 %) |
|
Лейкоцитурия |
11 (24,4 %) |
7 (7,7 %) |
18 (13,2 %) |
|
Нитриты |
6 (13,3 %) |
2 (2,2 %) |
8 (5,9 %) |
|
24-часовая протеинурия > 0,5 мг/сутки |
12 (26,7 %) |
8 (8,9 %) |
20 (14,7 %) |
Источник: составлено автором.
Инструментальное обследование (табл. 8) не выявило значительных различий в размерах почек между группами, однако у пациентов с ОПП наблюдалась незначительная тенденция к увеличению длины и ширины обеих почек, что может отражать отек или воспалительные изменения.
Таблица 8
Распределение пациентов по уровню паразитемии (по «толстой капле») в группах обследования
|
Уровень паразитемии (паразиты/мкл крови) |
ОПП+ (n = 45 ) (%) |
ОПП- (n = 91 ) (%) |
Всего (n = 136) |
|
Низкий < 1000 |
19 (42,2 %) |
35 (38,5 %) |
54 (39,7 %) |
|
Средний 1000–3000 |
12 (13,2 %) |
36 (39,6 %) |
48 (35,3 %) |
|
Высокий > 3000 |
14 (28,9 %) |
20 (22 %) |
34 (25 %) |
Источник: составлено автором.
Таким образом, комплексный анализ выявил, что у пациентов с тропической малярией развитие ОПП сопровождается более тяжелым клиническим течением, выраженным воспалительным синдромом и характерными изменениями лабораторных показателей как крови, так и мочи. Представленные данные подтверждают важность раннего выявления маркеров риска почечного осложнения, что позволяет своевременно вмешаться и предупредить прогрессирование ОПП.
В настоящем исследовании у 33 % пациентов с тяжелой тропической малярией была диагностирована острая почечная недостаточность (ОПП). Это значение сопоставимо с данными других африканских когорт, где частота ОПП колеблется от 25 до 50 % в зависимости от популяции и доступности медицинской помощи [3–5].
Пациенты с ОПП демонстрировали более тяжелое клиническое течение: статистически значимо чаще отмечались выраженная желтушность, олигоанурия и нарушение сознания (показатели оценивались по шкале Глазго, GCS ≤ 13) [9]. Эти признаки могут рассматриваться как клинические маркеры, позволяющие предположить почечное повреждение на раннем этапе. Аналогичные симптомы – нарушение сознания, желтушность, олигоанурия – были зафиксированы в исследованиях пациентов с тяжелой формой малярии в странах Африки, включая Нигерию, Замбию и Уганду [4, 7, 9].
Также в группе ОПП статистически чаще регистрировались повышение уровня С-реактивного белка, удлиненная продолжительность лихорадки, гипонатриемия, протеинурия и гемоглобинурия. Эти лабораторные показатели коррелируют с механизмами патогенеза малярийной нефропатии, описанными в литературе – включая гемолиз, цитокиновую активацию и микрососудистую обструкцию [6, 9, 12].
Особое внимание привлекает выявленная в настоящем исследовании ассоциация между приемом фитотерапевтических средств до госпитализации и развитием ОПП: в группе с почечными осложнениями доля таких пациентов составила 31,1 %, что выше по сравнению с контрольной группой (19,8 %, табл. 2). Хотя состав растительных препаратов не уточнялся, потенциальная нефротоксичность традиционных отваров, описанная в литературе, требует дальнейшего изучения [8, 10, 13].
Полученные данные подчеркивают необходимость ранней стратификации риска развития ОПП у пациентов с тяжелой малярией на основании симптомов при поступлении, базовых биохимических и мочевых показателей. Это особенно актуально в условиях ограниченных ресурсов, где доступ к лабораторной и инструментальной диагностике существенно ограничен, что также подчеркивается в ряде международных публикаций [2, 14, 15].
Выводы
1. Острая почечная недостаточность развивается у трети пациентов (33 %) с тяжелой тропической малярией, что подтверждает ее высокую распространенность и клиническую значимость как одного из наиболее тяжелых осложнений заболевания.
2. Клинические признаки, включая желтушность, нарушение сознания и олигоанурию, чаще наблюдаются у пациентов с ОПП и могут служить ранними маркерами тяжелого течения заболевания.
3. Лабораторные показатели, достоверно связанные с развитием острого почечного повреждения у пациентов с тяжелой малярией, включают: гиперкреатининемию, выявленную у 100 % пациентов с ОПП (против 0 % в группе без ОПП); гипонатриемию (< 135 ммоль/л) – у 55,5 % против 47,3 %; лейкоцитоз (лейкоциты ≥ 12×10⁹/л) – у 42,2 % против 28,6 %; повышение уровня С-реактивного белка – среднее значение составило 8,5 ± 3,2 мг/дл против 4,6 ± 1,9 мг/дл; протеинурию – у 48,9 % пациентов с ОПП против 26,4 %; гемоглобинурию – у 33,3 % против 6,6 %; лейкоцитурию – у 24,4 % против 7,7 % соответственно.
4. Ранняя комплексная оценка клинико-лабораторных показателей при поступлении пациента с малярией позволяет прогнозировать риск развития ОПП, проводить своевременное лечение и снижать частоту неблагоприятных исходов.