Введение. Цитокины – группа многофункциональных эндогенных белков и пептидов, синтезируемых различными тканями организма в ответ на внешние и внутренние раздражители. Они выполняют ключевую роль в регуляции иммунного ответа и воспалительных реакций, взаимодействуя с особыми мембранными рецепторами клеток. В настоящий момент цитокины являются одним из наиболее исследованных классов биологически активных веществ [1; 2]. Цитокины подразделяются по функциональному признаку на две ключевые категории: провоспалительные – стимулируют развитие воспалительного процесса, активируя защитные механизмы иммунной системы; противовоспалительные – подавляют воспаление, способствуя восстановлению гомеостаза и предотвращению чрезмерного повреждения тканей. Одним из провоспалительных цитокинов является интерлейкин-6 (ИЛ-6) [3; 4].
Цель исследования. Изучение влияния и клинико-диагностического значения интерлейкина-6 в патогенезе различных острых и хронических заболеваний.
Материалы и методы исследования. Проанализированы научные исследования, посвященные вопросам механизмов развития, клинико-диагностического значения интерлейкина-6 в патогенезе различных острых и хронических заболеваний. Анализ проведен на основе различных баз данных, среди которых можно выделить Scopus, Web of Science, MedLine, Science Direct, PubMed и научную электронную библиотеку eLIBRARY.ru. В результате было отобрано 30 статей на английском и русском языках. Методы исследования – аналитический и метод обобщения.
Результаты и их обсуждение. ИЛ-6 – многофункциональный цитокин, играющий ключевую роль в иммунных реакциях организма. Он вырабатывается клетками организма: лимфоциты, моноциты/макрофаги, фибробласты, клетки эндотелия сосудов, почек и мышечной ткани [5; 6]. Цитокин кодируется геном IL6, расположенным на коротком плече шестой хромосомы (6q21). Полиморфизмы гена включают: широко распространенные варианты – rs1800795 (ответственный за повышенный уровень ИЛ-6 и высокий уровень воспалительного процесса) и rs1800796 (влияющий на экспрессию гена и, как следствие, повышенный риск сердечно-сосудистых патологий); менее распространенные варианты [7; 8].
Минимальная концентрация ИЛ-6 в крови присутствует постоянно [9]. Так, в ходе исследований было установлено, что у здоровых людей уровень ИЛ-6 варьируется от 0,36 до 7,02 пг/мл [10]. Его уровень значительно увеличивается в ответ на воздействие воспалительных стимулов: интерлейкин-1 (ИЛ-1), тромбоцитарный фактор роста, фактор некроза опухоли α (ФНО-α), бактериальные продукты (эндотоксин) и вирусные инфекции. Глюкокортикоиды, вырабатываемые в рамках воспалительной реакции, не только усиливают некоторые эффекты ИЛ-6, такие как синтез белков острой фазы, но и снижают экспрессию ИЛ-6, обеспечивая путь отрицательной обратной связи для воспалительной реакции in vivo [11; 12].
ИЛ-6 обладает разносторонним биологическим действием:
1) активирует ключевые регуляторные белки, участвующие в патогенезе воспалительных процессов и регуляции иммунных реакций – фактор транскрипции STAT3 и ядерный фактор NF-kB;
2) стимулирует продукцию тканевых факторов, обладающих хемотаксическим свойством – белок хемотаксиса моноцитов MCP-1, молекул адгезии ICAM-1 и VCAM-1, различных хемокинов (CXCL1, CXCL8, CCL2);
3) поддерживает развитие гемопоэза путем активации пролиферации стволовых клеток крови, способствует росту и развитию T- и B-лимфоцитов, выступает фактором роста В-клеток;
4) способствует агрегации тромбоцитов и размножению гладких мышечных клеток сосудов;
5) регулирует синтез белков острой фазы воспаления – стимулирует выработку С-реактивного белка, фибриногена и гепсидина;
6) индуцирует синтез амилоида;
7) обеспечивает защиту от гибели нейтрофилов;
8) контролирует активность молекул адгезии и синтез других цитокинов в эндотелиальных клетках, таких как ИЛ-1 и ФНО-α [13].
Цитокин регулирует активность иммунных клеток путем активации сложного сигнального комплекса, включающего ИЛ-6, его рецепторную молекулу его рецептора (IL-6) и общий сигнальный рецептор gp130. Процесс начинается со связывания ИЛ-6 на клеточной мембране с субъединицей рецептора IL-6R [14]. Затем вступает в действие трансмембранный гликопротеин gp130, служащий сигнальной субъединицей и инициирующий каскад реакций посредством активации тирозиновых протеинкиназ семейства Janus Kinase (JAK). Активированные JAK-киназы осуществляют фосфорилирование определенных участков молекулы gp130, одновременно рекрутируя и фосфорилируя молекулы семейства Signal Transducer and Activator of Transcription (STAT), включая STAT1 и STAT3 [15]. После высвобождения из комплекса с gp130, молекулы STAT образуют димеры и транспортируются внутрь ядра клетки, где запускают экспрессию множества генов, содержащих специфические последовательности ДНК, распознаваемые этими белками. Кроме того, активация JAK-киназ вызывает фосфорилирование молекулы SH-2, которая активирует гуанилатсвязывающие белки Ras (GTPазы Ras), приводящие к запуску митоген-активируемого белка-киназы (MAPK)-каскада, контролирующего клеточную пролиферацию и дифференцировку [16].
Существует альтернативный путь реализации функции ИЛ-6 – «транс-сигналинг», который позволяет воздействовать на клетки, не обладающие собственным IL-6R. Этот механизм реализуется через растворимую форму рецептора ИЛ-6 (sIL6-R), высвобождаемую с поверхности клеток в результате действия металлопротеаз или же образуемую в результате альтернативного сплайсинга. Образующийся комплекс sIL6-R/ИЛ-6 способен вызывать гомодимеризацию субъединиц gp130 на клетках экспрессирующих IL-6R, тем самым существенно расширяя возможный спектр мишеней цитокина [17; 18].
Интерлейкин-6, выступая главным индуктором острого воспалительного ответа, играет ключевую роль в патофизиологии многих заболеваний, обладая клинико-диагностическим и прогностическим значением [19].
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) представляет собой серьезную медико-социальную проблему, характеризующуюся высоким уровнем заболеваемости, повторными госпитализациями и снижением качества жизни пациентов [20]. Одним из ключевых звеньев ее патогенеза является активация воспалительных механизмов, выражающаяся в выработке провоспалительных цитокинов, в том числе ИЛ-6. С одной стороны, ИЛ-6 стимулирует местное воспаление в сердце и структурные изменения миокарда, что приводит к нарастанию симптомов хронической сердечной недостаточности, с другой стороны – обладая защитным свойством, запускает механизмы, направленные на ограничение тканевого повреждения и сохранение функциональных резервов кардиомиоцитов. Уровень цитокина прямо коррелирует с выраженностью сердечной недостаточностью и даже, в случае успешной терапии, не достигает уровня здоровых лиц.
Острый инфаркт миокарда остается глобальной медицинской проблемой, несмотря на значительные успехи в его лечении и наблюдаемое улучшение исходов у пациентов в последние годы [14]. Повышение уровня ИЛ-6 при инфаркте миокарда демонстрирует сложный двунаправленный эффект. В первые минуты развития некроза миокарда цитокин запускает защитную реакцию, ускоряя приспособленность миокарда к недостатку кислорода и помогая сохранить жизнеспособность кардиомиоцитов. Этот эффект достигается за счет активации антиапоптотических механизмов, опосредованных через рецептор IL-6R и общий сигнальный белок gp130, что стабилизирует функционирование клеток и ограничивает размеры очага повреждения.
В дальнейшем повышенный уровень ИЛ-6 вызывает патологическое повреждение миокарда. Усиленное выделение ИЛ-6 способствует развитию воспалительного ремоделирования миокарда, приводящего к замещению нормальных мышечных волокон соединительной тканью (фиброзу), утолщению стенок сердца и искажению анатомической структуры органа. Уровень ИЛ-6 прямо коррелирует с тяжестью заболевания, достигая максимальных цифр при развитии осложнений.
Следовательно, положительный защитный эффект ИЛ-6 ограничивается периодом острого инфаркта миокарда, в дальнейшем же высокие концентрации этого цитокина начинают приносить ущерб, усиливая хроническое воспаление, деструктивно изменяя структуру и функцию миокарда и увеличивая риски серьезных осложнений, вплоть до внезапной остановки сердца.
Хронический гепатит представляет собой длительное воспаление печени, которое продолжается более шести месяцев, постепенно приводя к гибели гепатоцитов, сопровождается прогрессирующим разрастанием соединительной ткани, дистрофией и некрозом гепатоцитов и извращенной регенерацией, приводящей к циррозу печени.
На сегодняшний день в литературе имеются данные, подтверждающие корреляцию ИЛ-6 с тяжестью поражения печени и наличием осложнений цирроза [21]. У пациентов с хроническим гепатитом этот показатель значительно выше и составляет от 5,26 до 23,88 пг/мл. Нельзя не отметить, что уровень ИЛ-6 повышается при развитии портальной гипертензии с варикозным расширением вен пищевода. У пациентов без такого осложнения уровень цитокина составляет от 8,3 до 10,5 пг/мл, а при наличии - от 13,2 до 20,9 пг/мл. Повышение уровня ИЛ-6 также обнаруживается при развитии печеночно-клеточной недостаточности.
Панкреонекроз - одно из наиболее тяжёлых осложнений острого панкреатита, характеризующееся некрозом ткани поджелудочной железы и системным воспалительным ответом. В основе патогенеза заболевания лежит активация воспалительных процессов с участием различных цитокинов, среди них особое место занимает интерлейкин-6 (ИЛ-6), уровень которого достигает от 70 до 500 пг/мл [22]. Важно отметить, что при развитии панкреонекроза происходит массированная активация местного и системного воспалительных ответов. Повреждённые ацинусные клетки поджелудочной железы и инфильтрирующие лейкоциты начинают вырабатывать значительное количество ИЛ-6, что способствует дальнейшему привлечению нейтрофилов и макрофагов, усугубляя воспаление и некроз тканей. Кроме того, ИЛ-6 усиливает продукцию других провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1β и ФНО-α, формируя «цитокиновый шторм», который лежит в основе полиорганной дисфункции, часто развивающейся при тяжёлом панкреонекрозе.
Клинические исследования, в свою очередь, демонстрируют корреляцию между уровнем ИЛ-6 в сыворотке крови и тяжестью течения панкреонекроза. У пациентов с некротическими изменениями поджелудочной железы концентрация ИЛ-6 значительно выше по сравнению с больными с отёчной формой острого панкреатита [23]. Более высокие уровни ИЛ-6 ассоциируются с развитием системных осложнений, таких как синдром системного воспалительного ответа (SIRS), острая дыхательная недостаточность, почечная и сердечно-сосудистая недостаточность.
Также установлено, что уровень ИЛ-6 может служить прогностическим маркером исхода у пациентов с панкреонекрозом. Высокие значения этого цитокина коррелируют с увеличением летальности, длительностью пребывания в стационаре и риском развития инфекционных осложнений, таких как инфицирование панкреонекроза или абсцесс поджелудочной железы.
Колит - воспалительное заболевание толстого кишечника, которое может иметь инфекционную, аутоиммунную или идиопатическую природу. Одним из ключевых звеньев патогенеза колита является активация иммунного ответа с участием провоспалительных цитокинов, среди них особое значение принадлежит интерлейкину-6 (ИЛ-6).
Особую значимость ИЛ-6 приобретает при хронических воспалительных заболеваниях кишечника (ХВЗК), таких как хронический неспецифический язвенный колит и болезнь Крона. У пациентов с данными заболеваниями отмечается повышенная концентрация ИЛ-6 в сыворотке крови и в биоптатах поражённой ткани. Высокие уровни ИЛ-6 коррелируют с тяжестью воспалительного процесса, выраженностью клинической симптоматики и риском развития осложнений, таких как стриктуры, свищи и перфорация кишки.
Механизм действия ИЛ-6 главным образом связан с активацией сигнального пути JAK/STAT, особенно STAT3, который играет ключевую роль в поддержании хронического воспаления и способствует пролиферации эпителиальных клеток. Роль STAT3 двоякая: с одной стороны – активация STAT3 необходима для регенерации повреждённого эпителия, с другой – чрезмерная и длительная активация этого пути связана с развитием фиброза и канцерогенеза [24].
ИЛ-6 оказывает значительное влияние на нервную систему, участвуя в физиологических и патологических процессах. Цитокин участвует в реакции организма на повреждение, инфекцию, воспаление, активируя нейроны и глиальные клетки (микроглию, астроциты).
Нейроны и глиальные клетки имеют рецепторы к ИЛ-6, что позволяет цитокину напрямую влиять на их активность.
ИЛ-6 участвует в процессах формирования новых синапсов и нейрональных связей, что важно для обучения и памяти. Также ИЛ-6 участвует в дифференцировке нейронов и формировании нервных структур во время развития плода и в постнатальном периоде.
В патогенезе заболеваний нервной системы ИЛ-6 играет провоспалительную роль, повышенные уровни ИЛ-6 связаны с высокой активностью заболевания, развитием воспаления и демиелинизацией.
Повышение уровня цитокина способствует усилению передачи болевых сигналов, вызывая гипералгезию и хроническую боль.
ИЛ-6 может повышаться при мигрени, что связано с развитием воспалительного компонента головной боли. Воспаление и активация глиальных клеток усиливают чувствительность нейронов и вызывают приступы боли [25].
Это приводит к высвобождению других цитокинов и медиаторов воспаления, что может усиливать воспалительный ответ в центральной нервной системе (ЦНС). Одной из важных функций является влияние на нейроны и глиальные клетки.
При рассеянном склерозе (РС) ИЛ-6 способствует дифференцировке Т-клеток в Th17-клетки, которые играют важную роль в аутоиммунных реакциях при РС [26]. Уровень ИЛ-6 используется как маркер активности и прогрессирования заболевания. Блокада ИЛ-6 показывает потенциал для снижения воспаления и замедления прогрессии.
При хроническом воспалении мозга (например, болезнь Альцгеймера), данный цитокин способствует образованию амилоида, нейродегенерации и ухудшению когнитивных функций. ИЛ-6 активирует микроглию и астроциты, усиливая воспалительный ответ и повреждение нейронов.
При расстройствах настроения и когнитивных нарушениях повышение ИЛ-6 связано с развитием депрессивных состояний, что обусловлено его влиянием на нейротрансмиттерные системы. При когнитивных нарушениях – воспаление, индуцированное ИЛ-6, ухудшает память, внимание и когнитивные функции, особенно при хронических воспалительных состояниях [27].
При инфаркте мозга поврежденные нейроны и глиальные клетки начинают высвобождать ИЛ-6, что ведет к усилению воспаления в области поражения. ИЛ-6 стимулирует микроглию и астроциты к выделению дополнительных цитокинов, хемокинов и факторов, усиливающих воспалительный процесс. Одновременно данный цитокин способствует увеличению проницаемости гематоэнцефалического барьера, что позволяет иммунным клеткам проникать в мозг и усиливать воспаление. Также ИЛ-6 стимулирует эндотелиальные клетки сосудов, вызывая их активацию и образование тромбов, что способствует ухудшению кровотока, расширению области ишемии и увеличению повреждений мозга. Повышение уровня ИЛ-6 связано с более тяжелым течением инсульта, увеличением объема поврежденной ткани и более выраженной неврологической дисфункцией.
Старение представляет собой комплексный биологический процесс, характеризующийся постепенным ухудшением функций клеток, тканей и органов, а также увеличением риска развития хронических заболеваний. Одним из ключевых факторов, участвующих в механизмах старения, является хроническое воспаление, получившее название «инфламасом» [28].
Повышение уровня ИЛ-6 с возрастом связано с развитием возрастных заболеваний и ускорением процессов старения. При хроническом повышении ИЛ-6 его роль меняется, и он становится одним из главных медиаторов воспаления, связанного с процессами старения.
Ведущим механизмом повреждения клеток является повышенное содержание активных форм кислорода (АФК). ИЛ-6 индуцирует выработку АФК, вызывая окислительный стресс (ОС). ОС – процесс повреждения клетки в результате окисления. АФК обладают способностью повреждать липиды, белки и нуклеиновые кислоты, вызывая случайные разрушения в их структуре, что ведет к ускоренной клеточной старости, апоптозу и утрате функций тканей.
При воспалении ИЛ-6 тормозит деление и дифференцировку стволовых клеток, что снижает способность тканей к восстановлению и проявляется в виде дегенеративных изменений и ухудшения функций органов. Длительное воздействие воспалительных стимулов, включая ИЛ-6, приводит к хроническим нарушениям в функционировании клеток, вызывая их дисфункцию и износ [29]. Этот процесс ускоряет старение клеток и процессы воспаления, поскольку ИЛ-6 способствует укорочению теломер – защитных концевых участков хромосом. Укороченные теломеры снижают регенеративную способность клеток, уменьшая их возможность восстановления после повреждений.
Все эти состояния связаны с ускорением старения и развитием возрастных заболеваний. Влияние ИЛ-6 на старение организма проявляется в повреждении клеток, нарушении регенерации, метаболических дисфункциях и развитии возрастных заболеваний.
Выводы. ИЛ-6 представляет собой многогранный цитокин, занимающий центральное место в регуляции воспаления, иммунного ответа, кроветворения и метаболических процессов. Его плейотропные эффекты, способность действовать в качестве как про-, так и противовоспалительного медиатора подчеркивают сложность и критическую важность его роли в поддержании гомеостаза.
Несмотря на значительный прогресс, дальнейшие исследования необходимы для полного раскрытия всей сложности сигнальных путей ИЛ-6 и его взаимодействия с другими цитокинами. Это позволит более точно определять оптимальные терапевтические подходы, разрабатывать персонализированные стратегии лечения и эффективно использовать ИЛ-6 как прогностический и диагностический инструмент в различных клинических условиях.