Хирургические вмешательства у пациентов с циррозом печени (ЦП) сопряжены с высоким риском осложнений и летальных исходов [1, 2], в связи с чем на протяжении десятилетий предпринимались попытки создания прогностических шкал риска оперативных вмешательств у этого сложного контингента больных. Чаще всего в реальной клинической практике применяется шкала Чайлд – Тюркотт – Пью (ЧТП), результаты применения которой четко коррелируют с 30-дневной послеоперационной летальностью [3]. В ряде исследований было продемонстрировано, что оперативные вмешательства у пациентов с ЦП класса А по ЧТП сопровождаются летальностью в 10 % случаев, класса В – 30 %, хирургическое лечение у пациентов с классом С сопряжено с 80 % риском летального исхода [4, 5]. Использование шкалы ЧТП неоднократно подвергалось критике в связи с субъективной оценкой некоторых показателей, отсутствием учета особенностей самой хирургической операции [4]. Шкала MELD была разработана для оценки хирургического риска у пациентов с ЦП, подвергшихся хирургической коррекции осложнений портальной гипертензии [6]. Впоследствии эта шкала была валидизирована и для других видов оперативных вмешательств [7–9]. В последующем на базе шкалы MELD был разработан калькулятор Mayo Postoperative Surgical Risk Score, который также включает такие показатели, как возраст, этиология ЦП и класс Американской ассоциации анестезиологов ASA [10]. На большой когорте пациентов был разработан доступный онлайн-калькулятор (https://www.vocalpennscore.com), однако и он при последующей внешней валидизации не продемонстрировал высокой прогностической ценности[11].
Цель исследования – разработать нейросетевые прогностические модели риска миниинвазивного хирургического лечения осложнений портальной гипертензии и коморбидной патологии у пациентов с циррозом печени на основе комплексной оценки международно признанных прогностических шкал, клинических и лабораторных показателей.
Материалы и методы исследования
В ГБУЗ «Краевая клиническая больница № 2» Министерства здравоохранения Краснодарского края с 2021 по 2023 г. было проведено проспективноелонгитудинальноекогортное исследование, включающее 52 пациента с ЦП, которым были выполнены хирургические вмешательства, суммированные в табл. 1. Трем пациентам было выполнено два оперативных вмешательства за одну госпитализацию. Летальность в данной группе составила 3,8 % (умерли 2 чел. в течение ближайших 30 дней от госпитализации), послеоперационные осложнения включали гепаторенальный синдром (n = 1), нарастание печеночной энцефалопатии (n = 3), рецидивирующее кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода (ВРВП) (n = 4), рецидивирующий асцит (n = 3), кишечная непроходимость (n = 1), ущемление пупочной грыжи (n = 1), тромбоз трансъюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунта (ТВПШ) (n = 1), тромбоз воротной вены (n = 1).
Таблица 1
Виды хирургического лечения у пациентов с циррозом печени, включенных в проспективное исследование
|
Виды хирургических вмешательств |
Количество пациентов |
% |
|
Эндоскопическое лигирование варикозных вен пищевода |
36 |
69,0 |
|
Трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование |
6 |
11,5 |
|
Объемный лапароцентез с выведением не менее 10 л асцитической жидкости |
10 |
19,5 |
|
Герниопластика |
2 |
3,6 |
|
Биопсия печени |
1 |
1,8 |
Для разработки прогностических моделей использовали стандартные клинические и лабораторные показатели, используемые в рутинной клинической практике, и международно признанные прогностические шкалы (Child – Turcotte – Pugh, MELD, Mayo risk, VOCAL-Penn), разработанные для оценки риска летального исхода и развития осложнений у пациентов с ЦП.
Обработка полученных данных была выполнена с использованием пакета прикладных программ Microsoft Exсel и программы STATISTICA 13.3 (USA, Tibco). Для построения нейросетевой прогностической модели выбраны показатели с коэффициентом корреляции Спирмена большим, чем 0,1. В качестве инструментария прогнозирования использованы автоматизированные нейронные сети Data mining пакета STATISTICA [12].
Результаты исследования и их обсуждение
C использованием коэффициента ранговой корреляцииСпирмена автор изучал статистические взаимосвязи между прогностическими шкалами и клиническими показателями течения ЦП, интерпретировал только заметные и высокие взаимосвязи (от 0,5 до 0,9) (табл. 2).
Таблица 2
Корреляционные связи (r ) между прогностическими шкалами и клиническими показателями у пациентов с циррозом печени, подвергшихся миниинвазивным оперативным вмешательствам
|
|
Баллы по ЧТП |
MELD |
Mayo 7 дней |
Mayo 30 дней |
Mayo 90 дней |
Mayo 1 год |
Mayo 5 лет |
VOCAL- Penn 30 дней |
VOCAL-Penn 90 дней |
VOCAL-Penn 180 дней |
|
Возраст, годы |
-0,12
|
-0,08 |
0,5 |
0,5 |
0,51 |
0,72 |
0,73 |
-0,26 |
-0,17 |
-0,11 |
|
Индекс массы тела, баллы |
-0,29 |
-0,33 |
-0,11 |
-0,11 |
-0,11 |
-0,05 |
-0,07 |
-0,35 |
-0,33 |
-0,35 |
|
Длитель-ность анамнеза ЦП, годы |
-0,12 |
-0,27 |
-0,1 |
-0,1 |
-0,1 |
-0,005 |
0,01 |
-0,26 |
-0,24 |
-0,02 |
|
Число кровотече-ний из ВРВП в анамнезе |
-0,19 |
-0,26 |
-0,17 |
-0,11 |
-0,11 |
-0,08 |
-0,08 |
-0,26 |
-0,23 |
-0,22 |
|
ВРВП, стадии |
0,5 |
-0,4 |
-0,11 |
-0,11 |
-0,1 |
0,01 |
0,04 |
-0,6 |
-0,6 |
-0,6 |
|
Число лигирова-ний ВРВП |
-0,16 |
-0,29 |
-0,22 |
-0,22 |
-0,22 |
-0,15 |
-0,15 |
-0,28 |
-0,23 |
-0,2 |
|
Тест связи чисел, с |
0,4 |
0,24 |
0,5 |
0,47 |
0,47 |
0,5 |
0,47 |
0,06 |
0,13 |
0,17 |
|
Асцит, стадия |
0,7 |
0,38 |
0,22 |
0,22 |
0,21 |
0,1 |
0,09 |
0,47 |
0,5 |
0,5 |
Примечание. Здесь и в табл. 3 жирным шрифтом выделены заметные и высокие взаимосвязи (от 0,5 до 0,9).
Источник: таблица составлена автором на основании оригинального исследования [13–15].
Проведенный анализ свидетельствует о том, что прогностические шкалы тесно связаны с основными клиническими показателями. В частности, возраст пациентов был положительно связан с прогностическими показателями клиники Mayo, в то же время индекс массы тела существенно не коррелировал с показателями прогностических шкал. Длительность анамнеза ЦП и число кровотечений из ВРВП в анамнезе существенно не были связаны с прогностическими шкалами. Вместе с тем стадия ВРВП коррелировала с показателями шкал ЧТП и VOCAL-Penn (с показателями ЧТП связь была прямая, так как стадия ВРВП увеличивалась по мере декомпенсации ЦП, с параметрами VOCAL-Penn – обратная). Разнонаправленность корреляции степени ВРВП с показателями основных прогностических шкал нуждается в дальнейшем изучении. Следует отметить, что шкала VOCAL-Penn включает большее количество показателей, чем ЧТП: демографические данные (возраст, пол), лабораторные показатели (уровень натрия, креатинина, общего билирубина, альбумина, международное нормализованное отношение), количество тромбоцитов, клинические данные (наличие асцита, диабета, гипертензии, сердечной недостаточности), классификацию ASA (физическое состояние пациента по шкале Американского общества анестезиологов), тип операции [11].
Выраженность печеночной энцефалопатии, оцениваемая с использованием теста связывания чисел, коррелировала с прогностическими данными клиники Mayo. Как и следовало ожидать, стадия асцита была связана с количеством балов по ЧТП, а также параметрами VOCAL-Penn.
Таблица 3
Корреляционные связи (r ) между прогностическими шкалами и лабораторными показателями у пациентов с циррозом печени, подвергшихся миниинвазивным оперативным вмешательствам
|
|
Баллы по ЧТП |
MELD |
Mayo 7 дней |
Mayo 30 дней |
Mayo 90 дней |
Mayo 1 год |
Mayo 5 лет |
VOCAL-Penn 30 дней |
VOCAL-Penn 90 дней |
VOCAL-Penn 180 дней |
|
Тромбоциты, х10*9 /л |
-0,04 |
-0,08 |
0,09 |
0,09 |
0,08 |
0,09 |
0,06 |
-0,16 |
-0,17 |
-0,18 |
|
Эритроциты, х10*12 /л |
-0,31 |
-0,18 |
-0,02 |
-0,02 |
-0,03 |
0,006 |
-0,02 |
-0,16 |
-0,23 |
-0,27 |
|
Гемоглобин, г/л |
0,16 |
0,24 |
0,05 |
0,05 |
0,05 |
0,06 |
0,08 |
0,44 |
0,42 |
0,42 |
|
Гематокрит, % |
-0,37 |
-0,17 |
-0,02 |
-0,03 |
-0,03 |
0,06 |
-0,03 |
-0,26 |
-0,28 |
-0,33 |
|
Общий билирубин, мкмоль/л |
0,5 |
0,76 |
0,5 |
0,5 |
0,5 |
0,35 |
0,3 |
0,61 |
0,58 |
0,56 |
|
Прямой билирубин, мкмоль/л. |
0,25 |
0,55 |
0,53 |
0,52 |
0,51 |
0,4 |
0,35 |
0,18 |
0,18 |
0,18 |
|
Мочевина, мкмоль/л |
0,04 |
0,13 |
0,23 |
0,22 |
0,22 |
0,18 |
0,18 |
0,05 |
0,07 |
0,07 |
|
Креатинин, мкмоль/л |
0,12 |
0,43 |
0,35 |
0,36 |
0,36 |
0,28 |
0,29 |
0,3 |
0,28 |
0,26 |
|
АЛТ, Ед/л |
0,14 |
063 |
0,001 |
0,008 |
0,004 |
-0,06 |
-0,09 |
0,07 |
0,06 |
0,05 |
|
АСТ, Ед/л |
0,51 |
0,52 |
0,33 |
0,32 |
0,32 |
0,19 |
0,17 |
0,24 |
0,24 |
0,24 |
|
Альбумин, г/л |
-0,66 |
-0,19 |
0,06 |
0,06 |
0,06 |
0,11 |
0,11 |
-0,55 |
-0,64 |
-0,7 |
|
Глюкоза, ммоль/л |
-0,22 |
-0,3 |
0,01 |
0,01 |
0,02 |
0,02 |
0,04 |
-0,09 |
-0,1 |
-0,1 |
Примечание. АЛТ – аланиновая аминотрасфераза, АСТ – аспартатаминотрасфераза. Источник: таблица составлена автором на основании оригинального исследования [13–15].
Из табл. 3 видно, что показатели общего анализа крови не были существенно связаны с прогностическими шкалами, в то время как из параметров биохимического анализа крови в наибольшей степени влияли на прогноз показатели общего и прямого билирубина (прямо коррелировали с баллами по ЧТП, клиники Mayo, VOCAL-Penn). Повышение показателей АСТ прямо коррелировало с баллами по ЧТП и MELD. Как и следовало ожидать, уровень альбумина в крови отрицательно коррелировал с баллами ЧТП и VOCAL-Penn.
Для построения нейросетевой прогностической модели были выбраны клинические и лабораторные показатели, как представленные в табл. 2, 3, так и не вошедшие в них, с коэффициентом корреляции Спирмена большим, чем 0,1, то есть показатели, имеющие как минимум слабую взаимосвязь с целевыми категориальными показателями «летальный исход» и «послеоперационные осложнения». Большинство показателей были количественными и представлены в баллах или единицах измерения, 3 показателя были категориальными (пол, развитие осложнений, летальный исход). Площадь под Roc-кривой разработанной прогностической модели риска послеоперационных осложнений составила 0,98, а площадь под Roc-кривой модели риска летальных исходов – 0,981, что характеризует их прогностические свойства как высокие. На основе данных моделей были созданы два калькулятора для расчета риска послеоперационных осложнений и риска летального исхода (рисунок) у пациентов с ЦП, подвергшихся миниинвазивным оперативным вмешательствам. Разработанные прогностические модели риска послеоперационных осложнений [13] и летальности [14–16] защищены свидетельствами на регистрацию программ для ЭВМ.
Калькуляторы для расчета риска послеоперационных осложнений и риска летального исхода у пациентов с циррозом печени, подвергшихся миниинвазивным оперативным вмешательствам Источник: составлено автором на основании зарегистрированных программ для ЭВМ[13–15].
Заключение
Исследование прогностической ценности международно признанных шкал (Child – Turcotte – Pugh, MELD, Mayo risk, VOCAL-Penn) в отношении риска послеоперационных осложнений и летального исхода продемонстрировало, что все ранее разработанные и рассмотренные в нашем исследовании прогностические шкалы тесно коррелируют с клиническими и лабораторными показателями и ни одна из них не имеет существенных преимуществ в отношении предсказательной ценности. На основании зарегистрированных нами программ для ЭВМ [13–15] были созданы нейросетевые прогностические модели, включающие комплексную оценку клинических и лабораторных показателей, предсказательная ценность которых в отношении риска послеоперационных осложнений и летальности существенно превысила прогностические показатели общепринятых шкал (Child – Turcotte – Pugh, MELD, Mayo risk, VOCAL-Penn). Следует подчеркнуть, что разработанная нами прогностическая модель нуждается в дальнейшей валидизации на широкой популяции больных ЦП в отношении более разнообразного спектра операций.
Проведенный комплексный анализ свидетельствует о том, что вероятность развития послеоперационных осложнений и смертности тесно связана с особенностями течения ЦП, видом оперативного вмешательства, коморбидной патологией, изменениями биохимических показателей крови пациентов. Все эти показатели должны учитываться при построении нейросетевых прогностических моделей.