Введение. В первые месяцы пандемии COronaVIrus Disease 2019 (COVID-19) стало очевидным негативное влияние новой коронавирусной инфекции на развитие сердечно-сосудистой патологии de novo [1; 2]. Было предложено новое понятие для обозначения кардиологических проявлений Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2 (SARS-CoV-2): острый COVID-19-ассоциированный сердечно-сосудистый синдром (acute COVID-19 cardiovascular syndrome, ACovCS), включающий широкий спектр сердечно-сосудистых и тромботических осложнений инфекции [3; 4].
Несмотря на высокий тропизм вируса к органам дыхательной системы (пневмония, респираторный дистресс-синдром), очень быстро стало понятно, что поражение не ограничивается только легкими, а возникает риск обострения всех хронических заболеваний и развития полиорганной недостаточности (ПОН) [3], в частности, на более поздних стадиях поражается вся сердечно-сосудистая система (ССС) с прямым и косвенным повреждением других зависимых от нее органов. Установлена тесная двусторонняя связь между COVID-19 и всеми сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ). Одним из способов определения коморбидности тяжести течения SARS-CoV-2 и сердечно-сосудистых осложнений являются биологические маркеры.
Одним из привлекающих к себе внимание биомаркеров является ферритин, концентрация которого в крови, особенно при тяжелом течении COVID-19, значительно повышается [5]. В организме человека ферритину присущи специфические физиологические функции: с одной стороны, он обеспечивает аккумуляцию (депонирование) железа, а с другой - его рассматривают в качестве острофазового белка наряду с С-реактивным белком (СРБ) [6].
Если в отношении значимости ферритина как маркера острофазовой реакции и деструкции при воспалении известно довольно много, то сведений о том, отводится ли ему какая-то роль как медиатору при патологии, в том числе при коронавирусной инфекции, в литературе недостаточно [5].
D-димер – это продукт распада фибрина, небольшой фрагмент белка, присутствующий в крови после фибринолиза. D-димеры, как продукты распада фибрина, широко используются при диагностике (исключении) венозного тромбоза.
Высокий уровень D-димера при COVID-19 может быть связан со стойкими нарушениями свертывания крови, микротромботическими образованиями, тромбоэмболией легочной артерии и острым инфарктом миокарда. У пациентов, длительно находящихся в стационаре, может развиться рефрактерная гипоксемия, дыхательная недостаточность, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, что требует ежедневной оценки D-димера при тяжелом течении заболевания, антикоагулянтную терапию следует начинать, когда его уровень более 1000 нг/мл [7].
У большинства пациентов ведущей причиной летального исхода было сочетание тяжелого острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) с гиперкоагуляцией и цитопенией [8]. Лимфопения наблюдалась у 80% пациентов со средней формой COVID-19 [9]. Патогенез лимфопении при COVID-19 может быть связан с более чем 10 предполагаемыми механизмами [9; 10]. Одним из возможных механизмов лимфопении у пациентов с COVID-19 является внелегочная диссеминация и прямое воздействие частиц SARS-CoV-2 на ткани вторичных лимфоидных органов, таких как селезенка и медиастинальные лимфатические узлы [4; 10].
Исследование уровня СРБ в период пандемии COVID-19 не только не потеряло своей актуальности, но и приобрело дополнительную значимость. Мониторинг маркеров воспаления, в том числе СРБ, в рамках биохимического анализа крови при подтвержденном COVID-19 включен в национальные рекомендации многих стран, в том числе в России [6; 11].
Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции COVID-19» (версия 18 от 26.10.2023) характеризуют СРБ как основной лабораторный маркер активности процесса в легких [12]. Повышение уровня СРБ коррелирует с объемом поражения легочной ткани и является основанием для начала противовоспалительной терапии. Определение концентрации СРБ играет роль в диагностике и ведении пациентов с COVID-19 и позволяет оценивать: тяжесть течения, распространенность воспалительной инфильтрации и прогноз исхода пневмонии при COVID-19, ОРДС, развитие синдрома активации макрофагов, развитие сердечно-сосудистых осложнений при COVID-19.
Лабораторный мониторинг пациентов с COVID-19 включает определение уровня СРБ при среднетяжелом течении не позднее 24 ч после поступления, далее - не реже 2 раз в неделю.
На данный момент сравнительный анализ динамики проводимой терапии новой коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2, получил широкое распространение в клинических исследованиях и стал неинвазивным инструментом количественной оценки не только биохимических показателей, но и прогноза течения заболевания. В связи с необходимостью изучения данного заболевания приведенные к рассмотрению маркеры сердечно-сосудистых осложнений играют большую роль для понимания закономерностей в течении COVID-19 у групп людей с подтвержденной и неподтвержденной формами SARS-CoV-2 [3; 7; 12].
Таким образом, пандемия COVID-19 внесла коррективы в традиционное использование СРБ-теста, исследования D-димера, ферритина, лимфоцитов для дифференциальной диагностики заболеваний внутренних органов. Определение концентрации СРБ, D-димера, ферритина, лимфоцитов как маркеров воспаления при COVID-19, в первую очередь, позволяет оценить тяжесть течения, распространенность воспалительной инфильтрации и прогноз заболевания, но не используется для принятия решения о назначении метаболической терапии [4; 8; 10]. Дальнейшие исследования необходимы для определения роли биологических маркеров при респираторных заболеваниях в эпоху пандемии COVID-19 [3; 9].
Цель исследования: изучить и дать оценку эффективности метаболической терапии этилметилгидроксипиридина сукцинатом в коррекции маркеров сердечно-сосудистых осложнений при среднетяжелой форме COVID-19.
Материалы и методы исследования. В ретроспективное исследование были включены 129 клинических случаев со средней степенью тяжести COVID-19. Из них пришлось 87 на женщин и 42 на мужчин в возрасте от 31 до 92 лет, средний возраст составил 61,9±2,8 года. Данные случаи рассматривались как две основные группы: течение заболевания с включением в терапию этилметилгидроксипиридина сукцината (43 женщины и 20 мужчин, средний возраст - 58,3±3,6 года) (группа 1) и динамика заболевания при отсутствии данного препарата в проводимом лечении (44 женщины и 22 мужчины, средний возраст - 62,4±2,1 года) (группа 2).
Также включены 75 клинических случаев с неподтвержденной формой COVID-19, из них пришлось 45 на женщин и 30 на мужчин в возрасте от 28 до 87 лет, средний возраст которых составил 60,8±5,3 года. Данная группа рассматривалась в качестве контрольной, без терапии этилметилгидроксипиридина сукцината.
Для оценки вероятности развития сердечно-сосудистых осложнений при COVID-19 у пациентов исследовались клинико-лабораторные показатели: СРБ, D-димер, ферритин, лимфоциты в первый день госпитализации, через 2 и 3 недели. Анализ рассматриваемых биохимических параметров осуществлялся с помощью универсального автоматического биохимического анализатора «Сапфир-400 Премиум» (Tokyo Boeki Medisys Inc., Япония).
Интерпретация результатов клинико-лабораторных показателей основывалась на ГОСТ Р ИСО 15189-2015, соблюдение которого является непременным условием проведения тестирования в клинико-диагностической лаборатории и получения адекватной лабораторной информации. Основные методы статистического анализа выбраны согласно задачам исследования. Обработка цифровых данных произведена с помощью методов вариационной статистики с применением стандартного пакета прикладных программ Microsoft Excel и Statisticа @ 13.3 for Windows.
Статистический анализ количественных переменных основывался на различии средних арифметических совокупностей. Достоверность полученных результатов определяли разностным методом вариационной статистики с вычислением средних значений (М), средней ошибки средней арифметической (m) и вероятности возможной ошибки (р). Полученные точки измерения биомаркеров сердечно-сосудистых осложнений при среднетяжелой форме COVID-19 соответствовали нормальному распределению (критерий Шапиро – Уилка, р <0,001), поэтому группы с равной дисперсией подвергались оценке критерием Стьюдента, что позволило определить статистическую значимость различий результатов по разным временным точкам. Во всех процедурах статистического анализа за уровень значимости принимали р <0,05.
Результаты исследования и их обсуждение. При сравнении в двух группах пациентов среднетяжелого течения COVID-19 с применением этилметилгидроксипиридина сукцината и его отсутствием в терапии (табл. 1 и 2) были получены следующие данные.
Таблица 1
Динамика маркеров сердечно-сосудистых осложнений у больных с COVID-19 среднетяжелого течения с включением в терапию SARS-CoV-2 этилметилгидроксипиридина сукцината
|
Контрольная точка |
Клинико-лабораторные показатели |
|||
|
СРБ, мг/л |
Лимфоциты, % |
D-димер, нг/мл |
Ферритин, нг/мл |
|
|
До лечения |
83±15,5 |
11±2,1 |
834±19,6 |
520±22,2 |
|
Через 2 недели |
8±3,3* |
23±5,2* |
417±37,3* |
255±21,3* |
|
Через 3 недели |
5±2,1* |
27±6,8* |
378±17,1* |
176±19,8* |
Примечание. * - при р <0,05 по сравнению с показателями до лечения.
Источник: составлено авторами.
Таблица 2
Динамика маркеров сердечно-сосудистых осложнений у больных с COVID-19 среднетяжелого течения без включения в терапию SARS-CoV-2 этилметилгидроксипиридина сукцината
|
Контрольная точка |
Клинико-лабораторные показатели |
|||
|
СРБ, мг/л |
Лимфоциты, % |
D-димер, нг/мл |
Ферритин, нг/мл |
|
|
До лечения |
75±26,2 |
10±4,5 |
779±38,1 |
492±41,2 |
|
Через 2 недели |
11±5,0* |
15±4,2* |
576±42,3* |
338±34,2* |
|
Через 3 недели |
9±3,2* |
24±9,7* |
435±29,6* |
258±31,5* |
Примечание. * - при р <0,05 по сравнению с показателями до лечения.
Источник: составлено авторами.
В обеих группах все значения биохимических показателей пришли к норме, но в случае с применением этилметилгидроксипиридина сукцината подобного результата удалось достигнуть ко второй неделе исследования, в то время как отсутствие исследуемого препарата привело к нормализации маркеров ССО только к третьей неделе. Разница СРБ у пациентов первой группы до лечения и после двух недель терапии составила 75 мг/л, а через три недели 78 мг/л. Лимфоциты ко второй неделе увеличились на 12%, а к третьей неделе - на 16%. D-димер снизился на 417 нг/мл ко второй и на 456 нг/мл к третьей неделе. Ферритин изменился на вторую неделю на 265 нг/мл, а на третью неделю на 344 нг/мл. Во второй группе разница СРБ до лечения и после двух недель терапии составила 64 мг/л, а через три недели - 66 мг/л. Лимфоциты ко второй неделе увеличились на 5%, а к третьей неделе - на 14%. D-димер снизился на 203 нг/мл ко второй и на 344 нг/мл к третьей неделе. Ферритин изменился на вторую неделю на 154 нг/мл, а на третью неделю - на 234 нг/мл (p <0,05).
Из полученных данных выявлено, что течение среднетяжелой формы COVID-19 у группы с применением этилметилгидроксипиридина сукцината корректировалось лучше, чем без введения исследуемого препарата.
Можно видеть, что значительно эффективнее снижались показания D-димера и ферритина в группе с применением этилметилгидроксипиридина сукцината в терапии. Также сохранилась тенденция в большем снижении СРБ в первой группе, чем во второй, но больший эффект от терапии заметен в показателях лимфоцитов, где ко второй неделе в группе пациентов, использующих этилметилгидроксипиридина сукцинат, значения были выше, чем у группы без данного препарата, более чем в два раза.
При сравнении в группах больных среднетяжелого течения COVID-19, принимавших этилметилгидроксипиридина сукцинат (табл. 1), с контрольной группой (табл. 3) были получены следующие результаты. Несмотря на положительную динамику лечения, в группе клинических случаев неподтвержденной формы COVID-19 без использования этилметилгидроксипиридина сукцината в терапии к концу исследования достичь нормальных биохимических значений маркеров ССО не удалось в большинстве клинических случаев, причем данные значения являлись статистически достоверными (p<0,05).
Таблица 3
Динамика маркеров сердечно-сосудистых осложнений у больных с неподтвержденной формой COVID-19 (контрольная группа)
|
Контрольная точка |
Клинико-лабораторные показатели |
|||
|
СРБ, мг/л |
Лимфоциты, % |
D-димер, нг/мл |
Ферритин, нг/мл |
|
|
До лечения |
41±23,8 |
9±3,3 |
811±41,7 |
578±71,3 |
|
Через 2 недели |
19±7,1* |
11±4,2* |
626±39,3* |
422±43,8* |
|
Через 3 недели |
11±4,2* |
19±5,2* |
573±52,4* |
388±54,2* |
Примечание. * - при р <0,05 по сравнению с показателями до лечения.
Источник: составлено авторами.
Показатель СРБ снижался ко второй неделе лечения (и составил 75 мг/л для первой и 22 мг/л для контрольной группы (p<0,05)) и к третьей (78 мг/л для первой и 30 мг/л для контрольной группы (p<0,05)) неделе. Лимфоциты повысились на вторую (12% для первой и 2% для контрольной группы (p<0,05)) и третью (16% для первой и 10% для контрольной группы (p<0,05)) неделю. D-димер снижался ко второй (417 нг/мл для первой и 185 нг/мл для контрольной группы (p<0,05)) и к третьей (456 нг/мл для первой и 238 нг/мл для контрольной группы (p<0,05)) неделе. Ферритин снижался на вторую (265 нг/мл для первой и 156 нг/мл для контрольной группы (p<0,05)) и третью (344 нг/мл для первой и 190 нг/мл для контрольной группы (p<0,05)) неделю.
D-димер и ферритин в случае среднетяжелого течения COVID-19 с применением этилметилгидроксипиридина сукцината ко второй неделе были выше практически в два раза, чем в группе контроля, результаты значений маркера СРБ в первой группе достоверно продемонстрировали снижение в сравнении с контрольной в 3 раза. Также зафиксирована динамика лимфоцитов, которые в рассматриваемой контрольной точке демонстрировали у среднетяжелых больных увеличение в 5 раз в сравнении с группой клинических случаев неподтвержденной формы COVID-19.
При сравнении в группах клинических случаев среднетяжелого течения COVID-19 без применения этилметилгидроксипиридина сукцината (табл. 2) с контрольной группой (табл. 3) были получены следующие результаты.
Показатель СРБ снижался ко второй неделе лечения (и составил 64 мг/л для второй и 22 мг/л для контрольной группы (p<0,05)) и к третьей (66 мг/л для второй и 30 мг/л для контрольной группы (p<0,05)) неделе. Лимфоциты повысились на вторую (5% для второй и 22% для контрольной группы (p<0,05)) и третью (2% для второй и 10% для контрольной группы (p<0,05)) неделю. D-димер снижался ко второй (203 нг/мл для второй и 185 нг/мл для контрольной группы (p<0,05)) и к третьей (344 нг/мл для второй и 238 нг/мл для контрольной группы (p<0,05)) неделе. Ферритин снижался на вторую (154 нг/мл для второй и 156 нг/мл для контрольной группы (p<0,05)) и третью (234 нг/мл для второй и 190 нг/мл для контрольной группы (p<0,05)) неделю.
D-димер и ферритин в случае среднетяжелого течения COVID-19 без применения этилметилгидроксипиридина сукцината ко второй неделе были выше в среднем в 1,25 раза, чем в группе контроля, результаты значений маркера СРБ в первой группе достоверно продемонстрировали снижение в сравнении с контрольной в 2 раза. Также изменения зафиксированы по динамике лимфоцитов, которые в рассматриваемой контрольной точке демонстрировали у среднетяжелых больных увеличение в 1,5 раза в сравнении с группой клинических случаев неподтвержденной формы COVID-19.
Аналогично проводилось сравнение рассматриваемых групп клинических случаев на третью неделю исследования. Несмотря на значительную разницу ко второй неделе наблюдения, лимфоциты в группе контроля все же увеличились к третьей неделе, но данный рост не обладал статистической значимостью. D-димер и ферритин в контрольной группе сохранили повышенные значения как в сравнении с первой группой, так и со второй в среднем в 2 раза. Изменения СРБ в контрольных точках (2-я и 3-я неделя) показали незначительную разницу (p<0,05).
Динамика СРБ, лимфоцитов, D-димера и ферритина при COVID-19 на фоне лечения - это комплексный процесс, который включает множество аспектов, касающихся воспалительного ответа, иммунной системы и гемостаза [6; 10; 13].
СРБ является белком острого воспаления, который вырабатывается печенью в ответ на воспалительные цитокины. При COVID-19 уровни СРБ могут значительно увеличиваться, что усиливает надежность его использования как маркера воспалительного процесса [12].
Уровни СРБ выше 10 мг/л можно рассматривать как признак активного воспаления, что часто наблюдается у пациентов с тяжелой формой COVID-19. На фоне проводимого лечения, особенно противовирусной терапии, противовоспалительных средств и стероидов, снижение уровня СРБ является положительным признаком и указывает на уменьшение воспаления [11].
Лимфопения - это снижение количества лимфоцитов, которое часто наблюдается у пациентов с COVID-19. Она может указывать на подавление иммунного ответа, что делает пациента более уязвимым к инфекции. В работе Абдуллаева и др. отмечается, что уровень лимфоцитов может снижаться до 20% и ниже от общего числа лейкоцитов при тяжелом течении заболевания. На фоне успешного лечения, особенно в стационаре и с поддерживающей терапией, уровень лимфоцитов может начинать восстанавливаться, что говорит о восстановлении иммунной функции [9].
D-димер - это фрагмент, образующийся при распаде фибрина, и его уровень является показателем активности тромбообразования и фибринолиза. Увеличение его часто коррелирует с высокой степенью воспаления и риском тромбозов. В работе Артифони и др. сообщается, что значения D-димера выше 500 нг/мл могут указывать на повышенный риск венозной тромбоэмболии. Снижение уровня D-димера на фоне лечения может свидетельствовать о лучшем контроле над гемостазом и уменьшении воспалительных процессов. Это особенно важно для пациентов с высоким риском тромбообразования [14].
Ферритин – это белок, который хранит железо и служит маркером системного воспаления. Уровень его может значительно возрастать при COVID-19, особенно в тяжелых случаях. Ю.П. Орлов и др. акцентируют внимание на то, что высокие концентрации ферритина могут указывать на «цитокиновый шторм» и пролиферацию макрофагов, что ассоциировано с плохим прогнозом. Снижение уровня ферритина на фоне терапии может быть знаком улучшения состояния пациента и восстановления нормального обмена железа, что может способствовать лучшему прогнозу [5].
Следовательно, мониторинг СРБ, лимфоцитов, D-димера и ферритина является важной частью клинического управления пациентами с COVID-19. Эти показатели помогают оценивать текущее состояние здоровья пациентов, их реакцию на лечение и адаптировать терапию в зависимости от динамики лабораторных данных. Снижение уровней СРБ, нормализация количества лимфоцитов, снижение D-димера и ферритина свидетельствуют о благоприятном течении заболевания и успешной терапии [6; 7; 14].
Проводимое исследование позволило определить, что применение этилметилгидроксипиридина сукцината в терапии SARS-CoV-2 имеет свои особенности.
Заключение. Наиболее благоприятный прогноз лечения можно сделать для группы клинических случаев среднетяжелого течения COVID-19, в которых, несмотря на совместную нормализацию маркеров сердечно-сосудистых осложнений к 3-й неделе проводимой терапии, более значимый положительный эффект развивался у пациентов с использованием этилметилгидроксипиридина сукцината.
Контрольная группа без терапии этилметилгидроксипиридина сукцината, в которой не подтвердился COVID-19, при сравнении с подтвержденными случаями SARS-CoV-2 среднетяжелого течения с применением и без применения этилметилгидроксипиридина сукцината продемонстрировала наименьшую динамику по нормализации маркеров сердечно-сосудистых осложнений.
Наибольшую динамику в изменении значений показателей к 3-й неделе проводимой терапии этилметилгидроксипиридина сукцината продемонстрировал маркер сердечно-сосудистых осложнений СРБ, что позволяет его рекомендовать для использования в качестве основного маркера ССО при SARS-CoV-2.
Лечение новой коронавирусной инфекции COVID-19 значительно эффективнее протекает с добавлением этилметилгидроксипиридина сукцината, что статистически значимо подтверждается динамикой исследуемых маркеров сердечно-сосудистых осложнений.