Введение
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является одной из самых частых причин летальности в мире. На данный момент патогенез ИБС и острых сердечно-сосудистых событий достаточно хорошо изучен. Есть несколько патогенетических схем дезагрегантной терапии, в частности для ОКС. Но на данный момент нет индивидуальной схемы подбора антиагрегантной терапии, позволяющей выявлять пациентов высокого ишемического риска на основании состояния системы гемостаза, наличия генетических факторов.
Цель исследования: определить особенности состояния системы гемостаза при помощи глобальных тестов гемостаза, а также выявить генетические факторы риска у больных с острым коронарным синдромом.
Материалы и методы исследования
Для анализа данной проблемы было проанализировано примерно 70 публикаций, 32 из которых указаны в списке литературы, в таких базах данных, как PubMed, MedLine, elibrary.ru.
Результаты исследования и их обсуждение
Эпидемиология и патогенез острого коронарного синдрома (ОКС)
ИБС и, в частности, ОКС являются одними из наиболее частых причин смерти во всем мире, в том числе и в России [1]. Наиболее типичным вариантом развития ОКС является коронарный атеротромбоз.
Атеросклероз – это мультифакторное заболевание, которое опосредовано различными биохимическими механизмами. Развитие атеросклеротической бляшки включает в себя следующие этапы: 1 – стадия липидного пятна, 2 – стадия воспалительного ответа, 3 – стадия атеромы. Развитие атеросклероза происходит в течение десятилетий, до момента наступления неблагоприятных событий – ОКС, ишемического инсульта. На данный момент существует множество теорий развития атеросклероза. Впервые патогенез атеросклероза начали изучать в середине XIX века, когда появились две основные теории: теория Рокитанского, которая гласит о том, что изначально в сосудистой стенке происходит отложение фибрина с дальнейшим ростом соединительной ткани, образованием фиброзной бляшки, вторичным накоплением липидов; и воспалительная теория Вирхова [2]. В дальнейшем теорию воспаления усовершенствовали Росс и Гломсет в 1976 г., которые предположили, что рост атеросклеротической бляшки является ответом на повреждение сосудистой стенки. В дальнейшем Росс продолжил изучение патогенеза атеросклероза и выдвинул теорию о том, что атеросклероз является следствием специфических реакций на молекулярном и клеточном уровне, которые по своей сути являются воспалением, а первоочередная роль в развитии бляшки принадлежит дисфункции эндотелия [3]. Согласно этой концепции, автор гипотезы предполагал такие причины эндотелиальной дисфункции, как повышенный уровень липопротеидов низкой плотности (ЛПНП); перекисное окисление липидов, повышенная нагрузка на стенку сосуда в результате гемодинамического удара (гипертоническая болезнь), нарушение углеводного обмена; генетические особенности; гипергомоцистеинемия. При совокупности этих факторов повышаются эндотелиальная адгезивность к лейкоцитам или тромбоцитам, проницаемость к воспалительным цитокинам, тромбоцитарному фактору роста. Происходит адгезия тромбоцитов на поврежденном эндотелии, они, в свою очередь, выделяют активные вещества в кровь. Также популярной является теория Дж. Б. Дьюгеда, согласно которой наиболее вероятной причиной развития атеросклероза является локальное повреждение стенки эндотелия, а тромбоциты, активированные при помощи компонентов системы комплемента, участвуют в воспалительном процессе в стенке сосуда [4]. Также существуют теории, которые предполагают рост гладкомышечного слоя в ответ на повреждение эндотелия, с последующим воспалением и накоплением липопротеидов в эндотелии [5]. В целом большинство авторов теорий о развитии атеросклероза сходятся во мнении, что данный процесс является мультифакториальным и включает в себя системное воспаление, свободнорадикальные процессы, взаимодействия метаболических каскадов с активированными тромбоцитами, которые опосредуются генетическими полиморфизмами и мутациями [6]. В итоге атеросклеротический процесс представляется в первую очередь повреждением эндотелия и развитием эндотелиальной дисфункции, в результате чего увеличивается проницаемость эндотелия, происходят адгезия и активация тромбоцитов, иммунных клеток, вследствие чего в толще эндотелия накапливаются липопротеины низкой плотности, поглощаемые макрофагами, которые трансформируются в пенистые клетки, что служит началом образования липидных пятен [7].
В конечном итоге липидное ядро атеросклеротической бляшки индуцирует ее рост в направлении сосуда. Вследствие этого атеросклеротическая бляшка истончается, повышается ее проницаемость, что в дальнейшем приводит к еще большей инвазии иммунных клеток и высвобождению растворимых факторов в фиброзную ткань, после чего бляшка становится нестабильной, и в дальнейшем ее целостность нарушается [8].
Тканевой фактор, содержащийся во многих клетках организма, в том числе в эндотелиальных, пенистых клетках, в результате повреждения атеросклеротической бляшки попадает в кровь и запускает внешний путь свертывания крови. Разрыв атеросклеротической бляшки является конечным этапом развития атеросклеротического процесса, что вызывает острые сосудистые события в зависимости от локализации бляшки [9].
Методы оценки гемостаза
Стандартные лабораторные методы (коагулограмма)
Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Методом АЧТВ определяется время свертывания плазмы после добавления активатора, фосфолипидов и хлорида кальция. В плазме запускается внутренний путь свертывания, начиная с активации XII фактора. АЧТВ позволяет выявлять приобретенный или врожденный дефицит факторов внутреннего пути свертывания крови. Также метод АЧТВ применяется для контроля терапии гепарином [10].
Методом протромбинового времени определяется время формирования сгустка в плазме после добавления к ней активатора VII фактора свертывания, в результате чего запускается внешний путь свертывания. Опять же протромбиновое время чувствительно к гипокоагуляции, позволяет выявить приобретенный или врожденный дефицит факторов внешнего пути свертывания крови, дефицит витамина К, а также контролировать терапию варфарином (международное нормализованное отношение – МНО) [10].
Для определения фибриногена в клинической практике применяются несколько методов. Наиболее распространенным является метод определения фибриногена по Клауссу. Сущность метода заключается во взаимодействии фибриногена разведенной плазмы обследуемого с тромбином, добавленным в повышенной концентрации (для исключения действия антитромбинов). В этих условиях время реакции образования сгустка зависит только от количества фибриногена [10].
Тромбиновое время отображает скорость образования фибринового сгустка после добавления к плазме тромбина. Тромбиновое время также чувствительно к гипокоагуляции, и его удлинение позволяет предположить снижение количества фибриногена либо нарушение его структуры, а также наличие антикоагулянтов (гепарина) в плазме [10].
Таким образом, с учетом особенностей стандартных лабораторных методов оценки системы гемостаза можно отметить, что они обладают чувствительностью в отношении гипокоагуляции, таких состояний, как различные гемофилии, заболевания печени с печеночно-клеточной недостаточностью, терапия антикоагулянтами.
Но для определения гиперкоагуляции данные методы оказались недостаточно чувствительными. Так, под наблюдением находились 85 человек, из них 56 пациентов с нестабильной стенокардией, 19 лиц со стабильной стенокардией и 10 человек группы контроля. Основные показатели коагулограммы (АЧТВ, ПTB, ТВ, MHO, фибриноген, AT III) и агрегатограммы (степень, скорость и время спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов) у пациентов со стабильной стенокардией (ФК III) и нестабильной стенокардией достоверно не различались [11].
Интегральные методы оценки гемостаза
В настоящее время существуют современные методы оценки гемостаза, так называемые глобальные тесты: тромбодинамика и тест генерации тромбина, которые показывают свою эффективность в отношении выявления гипокоагуляции, а также значительно эффективнее определяют гиперкоакуляцию [12, 13].
Изучение гемостаза при помощи тромбодинамики применялось в многих исследованиях при различных патологиях. Так, например, наблюдали 120 пациентов со средним возрастом 61 год, которым проводилось плановое хирургическое лечение. Выявлено, что в предоперационном периоде 16,6% пациентов имеют гиперкоагуляцию при нормальных стандартных показателях крови, 65% из них составляют больные из низкой группы риска венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО). В послеоперационном периоде число случаев гиперкоагуляции возросло до 34,2% за счет пациентов из групп с расчетным умеренным и высоким риском ВТЭО. Тромбозы глубоких вен выявлены у 18 (15%) исследуемых, по 6 человек из каждой группы риска, в сроки 2–15-е сутки после операции. Во всех случаях они развились при наличии предоперационной гиперкоагуляции. Таким образом, показана высокая информативность теста тромбодинамики при прогнозировании, диагностике и оценке эффективности лечения ВТЭО при плановых хирургических вмешательствах [14].
Множество исследований гемостаза с помощь тромбодинамики проведено у беременных. Например, в одном исследовании наблюдали 66 беременных, которым проводилось кесарево сечение и у которых отсутствовали гипертензивные расстройства во время беременности. Данное исследование показало нарастание гиперкоагуляции после оперативного вмешательства и возвращение показателей тромбодинамики к нормальным значениям на 5-е сутки после операции. В то же время показатели коагулограммы оставались неизменны [15].
Также в двух других исследованиях сравнивали чувствительность интегральных и стандартных методов оценки гемостаза в отношении гипер- и гипокоагуляции (индуцированной гепарином) [16, 17]. Эти исследования показали, что интегральные методы оценки гемостаза обладают более высокой чувствительностью в отношении гиперкоагуляции по сравнению с определением стандартных показателей (АЧТВ, ПВ, ТВ).
В свою очередь, есть исследования, которые показали более высокую чувствительность теста тромбодинамики и генерации тромбина терапии гепарином, в отличие от определения АЧТВ [18, 19]. Метод тромбодинамики в том числе чувствителен для определения анти-Ха-активности [20].
Также проводились исследования тромбодинамики у пациентов с ИБС и, в частности, ОКС. Например, в одном исследовании проводилась оценка особенностей тромбообразования у пациентов с острым коронарным синдромом [21]. Данная работа показала, что у пациентов с ОКС отмечается гиперкоагуляция по данным тромбодинамики по сравнению с группой контроля, что говорит об исходно активированном состоянии гемостаза среди таких пациентов.
В другом исследовании [22] сравнивали чувствительность интегральных и стандартных методов оценки гемостаза при ИБС. По данным данного исследования, новые интегральные методы оценки гемостаза показали большую эффективность по сравнению со стандартными лабораторными методами в отношении как гипер-, так и гипокоагуляции, а также позволяют оценивать одномоментно внешний и внутренний пути свертывания.
В еще одном исследовании [23] изучалось влияние дисфункции эндотелия на гемостаз у пациентов после операции аортокоронарного шунтирования, проводилась оценка системы гемостаза при помощи тромбодинамики. У пациентов основной группы были значительно увеличены показатели скорости роста, размер фибринового сгустка, а также отмечалось наличие спонтанных сгустков в половине случаев по сравнению с группой контроля.
Данные исследования являются немногочисленными, и в них не оценивался долгосрочный прогноз у пациентов после перенесенного ОКС, что предрасполагает к последующим исследованиям.
Основа терапии ОКС
Для успешной терапии ОКС важно применение антитромбоцитарных препаратов, способных подавлять агрегацию тромбоцитов. Существует множество исследований, посвященных проблемам резистентности к антиагрегантам, в частности аспиринорезистентности [24], в которых отмечаются важная роль полиморфизма генов тромбоцитарного звена гемостаза и их влияние на ишемические события.
Двойная дезагрегантная терапия (ДАТ) аспирином и блокатором рецепторов P2Y12 рецепторов (клопидогрел/прасугрел/тикагрелор) составляет базисную терапию у пациентов с острым коронарным синдромом, которая снижает риск повторных ишемических событий [25, 26]. Несмотря на использование двойной дезагрегантной терапии, более чем у 10% пациентов случаются повторные ишемические события [27]. Проблемы с резистентностью к клопидогрелю также достаточно хорошо изучены, что показано во многих исследованиях [28].
Таким образом, представляет интерес дальнейшее изучение факторов риска, влияющих на повторные ишемические события, у пациентов, перенесших ОКС. Представляет интерес изучение состояния плазменного гемостаза с учетом полиморфизма генов факторов свертывания крови. Согласно проведенному исследованию структуры тромбов в коронарных артериях при ОКС, в котором у пациентов с помощью тромбоэкстракции извлекали тромб, после чего изучали его с помощью электронного микроскопа, было выяснено, что коронарные тромбы состоят как минимум на 50% из фибрина [29].
Помимо стандартной ДАТ, есть альтернативная схема – трехкомпонентная дезагрегантная терапия (ТАТ) – ацетилсалициловая кислота + клопидогрел + ривароксабан 2,5 мг 2 раза в сутки. В крупном исследовании ATLAS [30], в котором принимали участие пациенты после перенесенного ОКС и наблюдались в течение 24 месяцев, пациенты были разделены на три группы: принимавшие 2,5 мг ривароксабана 2 раза в сутки; 5 мг ривароксабана 2 раза в сутки; группа плацебо. У пациентов с недавно перенесенным острым коронарным синдромом ривароксабан снижал риск смерти от инфаркта миокарда и инсульта. Ривароксабан увеличивал риск обширного кровотечения и внутричерепного кровоизлияния, но не риск смертельного кровотечения.
Определение дополнительных факторов риска (полиморфизмов генов плазменного звена гемостаза)
Полиморфизм генов плазменного звена гемостаза также является весомым фактором риска в развитии острых сердечно-сосудистых событий. В рамках ОКС существует немного исследований, посвященных исследованию полиморфизма генов коагуляционного звена гемостаза. У 116 пациентов в возрасте от 25 до 44 лет, проходящих стационарное лечение по поводу ОКС [31], оценивались генетические полиморфизмы FII G20210A, FV G1691A. Согласно результатам, у пациентов молодого возраста с ишемическими событиями рекомендовано определять вышеперечисленные генетические полиморфизмы, поскольку в большинстве случаев выявляется наличие как минимум одного полиморфизма, а также это позволит формировать группы высокого риска развития ОКС.
В другом российском исследовании изучали полиморфизмы генов коагуляционного звена гемостаза у пациентов с ОКС и невыраженным атеросклерозом коронарных артерий [32]. Изучались такие полиморфизмы генов, как: F2 (20210 G>A) rs1799963, F5 (1691 G>A) rs6025, F7 (10976G>A) rs6046, F13 (163 G>T) rs5985, F1 (-455G>A) rs1800790. Согласно результатам данного исследования, больные с ОКС и невыраженным атеросклерозом коронарных артерий составили порядка 3% от общего числа. В 97% случаев среди данных пациентов с ОКС было обнаружено носительство хотя бы одного генетического полиморфизма системы гемостаза, которые ассоциируются с риском тромбозов. Распределение частоты встречаемости генетических полиморфизмов системы гемостаза, ассоциированных с тромбофилиями, оказалось сопоставимым по сравнению с ОКС на фоне стенозирующего коронарного атеросклероза.
Учитывая, что ривароксабан является ингибитором Xa фактора свертывания крови, его применение в рамках ОКС с патогенетической точки зрения оправдано. Наличие вероятных факторов риска у пациентов (полиморфизмов генов плазменного гемостаза), предрасполагающих к гиперкоагуляции, предоставляет почву для исследования данных полиморфизмов у пациентов с ОКС в общей популяции, что позволит дополнительно прогнозировать повторные ишемические события.
Выводы
1. Интегральные методы оценки системы гемостаза показывают более высокую чувствительность к гиперкоагуляции по сравнению со стандартными лабораторными методами.
2. Существует широкий спектр исследований механизмов резистентности к антиагрегантам, что свидетельствует о хорошей осведомленности по данному вопросу.
3. Исследования с определением риска ишемических событий на основании генетических полиморфизмов коагуляционного звена гемостаза немногочисленны и противоречивы.
4. Исследования гемостаза при помощи «глобальных» тестов гемостаза у больных с ОКС немногочисленны и учитывают только острый период, а также выборка проводилась среди лиц молодого возраста.
Заключение
Исследования полиморфизма генов коагуляционного звена гемостаза в рамках ОКС немногочисленны и касаются в основном лиц молодого возраста с невыраженными изменениями коронарных артерий. Также скудны имеющиеся данные, касающиеся глобальной оценки гемостаза при помощи современных тестов тромбодинамики и теста генерации тромбина в рамках ОКС. Это предрасполагает к дальнейшему исследованию плазменного звена системы гемостаза у пациентов с ОКС.