Введение
Острые формы ишемической болезни сердца, в том числе инфаркт миокарда, остаются значимой причиной заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в развитых странах. Поэтому совершенствование стратегий контроля развития острого инфаркта миокарда, снижение уровня смертности и улучшение прогноза являются главными задачами общественного здравоохранения [1].
Известно, что не у каждого пациента с ишемической болезнью сердца развивается острый инфаркт миокарда. Развитие инфаркта зависит от комплекса факторов, включая генетическую предрасположенность, поведенческие факторы, а также условия окружающей среды. Изучение генетических основ возникновения инфаркта миокарда становится все более актуальным, поскольку исследователи стремятся выявить связь между различными вариантами генома человека и данным заболеванием. Это может способствовать совершенствованию методов диагностики и разработке новых подходов к лечению острого инфаркта миокарда [2].
Тяжесть течения инфаркта миокарда напрямую зависит от ключевых звеньев его патогенеза, к которым относятся нарушение липидного обмена, гемостаза и активность воспалительного процесса в атеросклеротической бляшке. За последние годы ряд масштабных исследований генома выявили связь между полиморфизмов некоторых генов и изменениями в липидном обмене, свертывающей системе крови и уровнях ряда цитокинов [3].
Цель исследования: выявить связь между полиморфизмов некоторых генов и риском развития инфаркта миокарда у пациентов с ишемической болезнью сердца.
Материалы и методы. Поиск статей производился в поисковых системах PubMed, Cyberleninka, Elibrary. Ключевые слова для поиска: «инфаркт миокарда», «полиморфизм генов», «липидный обмен», «гемостаз», «натрийуретический пептид», «генотип». В написании работы использован 21 источник.
Результаты исследования и их обсуждение
Согласно анализу данных, гены высокого риска развития инфаркта миокарда представлены: PAI-1, PIA2, H7H5, H7H6, R353Q, Stromelysin-1, C242T, IL genes 5A-1171/6A, LTA, LGALS2, RS671, AT2 (−1332 G/A), LDLR, OR8D2, AKAP12, GLRA2, G894T, pro12ala, factor V genes, 4G/5G, ppar-gamma, 5’-franklin region from nitric-oxide synthase gene, glu298asp variant, PCSK9 [4]. Полиморфизмы генов IL-13 (-1512A/C и +2044G/A) также могут лежать в основе генетической предрасположенности к инфаркту миокарда [5].
Ключевым элементом регуляции фибринолитического пути является ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1). PAI-1 ингибирует как тканевой, так и специфический урокиназный ингибитор плазминогена. Таким образом, его повышенный уровень способствует возникновению протромботического состояния и связанных с ним сосудистых изменений. Различные варианты (аллели) гена PAI-1 могут влиять на уровень белка PAI-1. Согласно результатам исследования отделения гематологии института медицинских наук, Нью-Дели, Индия, генотипы 4G/4G и 4G/5G встречаются чаще у людей с инфарктом миокарда по сравнению с 5G/5G. Оба полиморфных аллеля связываются с активатором транскрипции, тогда как 5G также связывает белок-репрессор с перекрывающимся сайтом связывания. Существует еще один полиморфизм в положении 844, что приводит к изменению экспрессии генов и уровней PAI-1 в плазме, возможно, за счет влияния на связывание ядерных белков с промотором PAI-1. Исследования показывают, что частота генотипов GA и AA относительно частоты генотипа GG была достоверно выше при инфаркте миокарда. Считается, что носители полиморфизма гена PAI-1 4G/5G и -844G/A имеют более высокий риск тромбозов, особенно в сочетании с другими тромботическими нарушениями, такими как дефицит протеина S, дефект фактора V Лейдена и синдром антифосфолипидных антител [6].
Также имеется противоречивость данных о влиянии полиморфизма R353Q (rs6046) фактора VII (FVII) на риск возникновения инфаркта миокарда. Первоначально предполагалось, что аллель R повышает риск развития инфаркта миокарда, а аллель Q снижает продукцию фактора FVII. Однако по результатам метаанализа полиморфизм R353Q не оказывает влияния на риск развития инфаркта миокарда [7].
Цитокины – ключевые медиаторы воспаления, они могут приводить к дестабилизации атеросклеротических бляшек. Повышенные уровни цитокинов могут возникать из-за полиморфизмов в генах. Согласно исследованию, которое проводилось в городских больницах Ирана, генотип -1512A/C обнаружен в ассоциированных с инфарктом миокарда факторах риска. Дальнейший анализ показал, что генотип +2044G/A ассоциирован с повышенной восприимчивостью к факторам риска инфаркта миокарда [5].
Гены системы гемостаза
С риском развития инфаркта миокарда ассоциированы полиморфизмы генов системы гемостаза: PHACTR1 (rs9349379), FABP2 (rs1799883), LMOD1 (rs2820315), PROCR (rs867186); Leu 33Pro, TNFα (rs1800629) и FGB (rs1800788) [8].
Ген PHACTR1 кодирует белок, который регулирует активность актина и фосфатаз. Этот белок играет важную роль в формировании сосудистой стенки и процессе свертывания крови. Ген FABP2 регулирует синтез белка, связывающего жирные кислоты. Данный белок участвует в метаболизме и внутриклеточном транспорте жирных кислот. Ген PROCR кодирует рецептор, который связывается с белком С. Данное взаимодействие приводит к деактивации факторов свертывания крови V и VIII, а также активирует лизис тромбов. Ген LMOD1 синтезирует белок, который взаимодействует с актином – важным компонентом мышц. Лейомодин 1 помогает проводить электрические сигналы по проводящей системе сердца и обеспечивает сокращение гладких мышц.
Исследование частот генотипов rs9349379 (ген PHACTR1), rs867186 (ген PROCR) и rs1799883 (ген FABP2) не выявило значимой связи между этими генотипами и риском развития инфаркта миокарда. Анализ проводился как с разделением по полу и возрасту, так и без разделения. Также выявлены статистически значимые различия в частоте встречаемости генотипов LMOD1 у людей с ОНП. Носители генотипа СС по полиморфизму rs2820315 гена LMOD1 в 1,87 раза чаще сталкиваются с инфарктом миокарда, чем другие. Напротив, носители генотипа СТ по этому же полиморфизму имеют в 0,63 раза меньший риск развития острого инфаркта миокарда [8].
Португальские ученые проанализировали влияние нескольких полиморфизмов генов тромбоцитов у пациентов, перенесших инфаркт миокарда. Исследование, в ходе которого участники были разделены на две группы по возрасту перенесенного инфаркта (45 лет и моложе, старше 45 лет), выявило статистически значимую связь между: генотипом ТТ полиморфизма ITGA2 и повышенным риском инфаркта миокарда у людей старше 45 лет; генотипом СТ полиморфизма GP1BA (rs6065) и инфарктом миокарда у мужчин моложе 45 лет [9].
Атеротромбоз является ключевым фактором, лежащим в основе сердечно-сосудистых заболеваний, включая острый инфаркт миокарда. Нарушение функциональных свойств эндотелия, играющего важную роль в регуляции сосудистого тонуса, часто является фактором риска развития ишемической болезни сердца. В связи с этим гены, продукты которых участвуют в регуляции сосудистого тонуса, представляют большой интерес для исследований [2].
Риском развития инфаркта миокарда является полиморфизм Leu 33Pro гена, кодирующего GP IIIa (ITGB3). Мутация ITGB3 1565T/C (Leu33Pro) приводит к повышенной склонности тромбоцитов к агрегации, что повышает вероятность возникновения сердечно-сосудистых заболеваний [10]. Однако результаты другого исследования ставят под сомнение эту связь. В исследовании приняли участие 1000 пациентов с ишемической болезнью сердца. Исследовательская группа была разделена на две подгруппы: 461 пациент с перенесенным инфарктом миокарда и 539 пациентов, не имевших инфаркта в анамнезе. В полученных результатах не было существенной разницы в частоте полиморфизма 1565C/T между группами пациентов. Кроме того, исследования не обнаружили значительных различий в продолжительности жизни между пациентами с этой мутацией и без нее [11].
Исследование, в котором участвовали 280 пациентов с впервые возникшим и 104 пациента с повторным инфарктом миокарда, показало статистически значимую связь между генетическими полиморфизмами и риском развития повторного инфаркта. Проводили генотипирование по локусам следующих генов: трансформирующего фактора роста TGFB1b (rs1800469), фактора некроза опухоли альфа TNFα (rs1800629), IL1B (rs16944), бета-цепи фибриногена FGB (rs1800788), тромбоцитарного гликопротеина ITGB3 (rs5918) и липопротеинлипазы LPL (rs328). Исследование показало, что наличие аллеля (–249T) в гене FGB связано с повышенным риском повторного инфаркта миокарда. Гомозиготный генотип по редкому аллелю гена ITGB3 (PlA2) показал значимую связь с риском развития повторного инфаркта миокарда. Редкий аллель гена TNF (−308G/A) чаще встречался у пациентов, не имевших повторного инфаркта миокарда, что позволяет предположить его защитный эффект от повторного инфаркта. Напротив, аллель –509T гена TGFB1 был значимо чаще обнаружен у пациентов с повторным инфарктом миокарда, что указывает на его возможную роль в развитии повторного инфаркта. Наличие только одного редкого аллеля не имело значимого влияния. Эти результаты предполагают, что редкие аллели генов TNF, TGFB1 и ITGB3 могут быть связаны с риском повторного инфаркта миокарда. Комбинация полиморфизмов rs1800788 FGB и rs1800629 TNFα значительно увеличивает риск инфаркта миокарда. В то же время наличие полиморфизмов rs328 LPL и rs5918 ITGB3 в сочетании не повышает риск так же значительно, как наличие каждого из них по отдельности [3].
Исследование среди пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе и здоровых людей в контрольной группе показало, что генетические изменения в гене TNF-α увеличивают риск развития инфаркта миокарда. Пациенты с инфарктом миокарда демонстрировали значительно более высокие уровни активности гена TNF-α и PTEN в сыворотке крови. В результате были получены пороговые значения для этих биомаркеров: уровень TNF-α в сыворотке ≥151 мг/дл и активность гена PTEN ≥83 пг/дл, которые могут использоваться для прогнозирования развития сердечной недостаточности или смерти в течение года после перенесенного инфаркта миокарда [12].
Гены липидного обмена
Нарушение жирового обмена служит важным фактором развития атеросклероза. Ключевым геном, участвующим в этом процессе, является рецептор липопротеинов низкой плотности (LDLR) [2]. Также на риск развития инфаркта миокарда влияют следующие гены липидного обмена: SORT1; APOB; LPA; ABCG5/G8; ABO; SH2B3; TCF21; APOA1/A5; APOE; LPL; LIPA; TRIB1 [13].
Ген LDLR, который кодирует рецептор ЛПНП (липопротеинов низкой плотности), является ключевым объектом исследований для выявления низкочастотных вариантов инфаркта миокарда, связанных с липидами. Примерно 5% пациентов, перенесших инфаркт миокарда до 60 лет, имеют гетерозиготные мутации в гене LDLR. Исследование выявило три генетические мутации, которые увеличивают риск развития инфаркта миокарда: p.G269D, p.G592E и p.T726I [13]. Эти данные подтверждены в ряде других исследований. Например, в менделевском рандомизированном анализе с участием 654 783 участников полиморфизм генов LPL (APOC3, ANGPTL3 и ANGPTL4), снижающих уровень триглицеридов, и варианты LDLR (p.G269D, p.G592E, p.T726I), снижающие уровень LDL-C, демонстрировали сравнительно низкий риск развития ишемической болезни сердца [14].
Исследование, проведенное японскими учеными, охватило 232 пациента, у которых были выявлены генетические изменения в генах LDLR и/или PCSK9. Примерно 6% пациентов имели генетические изменения LDLR/PCSK9. У этих пациентов наблюдался более высокий уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), чем у пациентов с вариантами гена LDLR. Также пациенты с исследуемым вариантом гена LDLR имели повышенный риск инфаркта миокарда. Данные результаты свидетельствуют о том, что варианты гена LDLR/PCSK9 могут повышать риск развития сердечно-сосудистых заболеваний из-за негативного влияния на липидный гомеостаз [15].
Ген APOB, отвечающий за синтез основного аполипопротеина, является ключевым фактором развития инфаркта миокарда. У 19 пациентов, перенесших инфаркт миокарда, было выявлено 18 различных мутаций в этом гене. Примечательно, что у одного пациента присутствовали сразу три варианта (p.P145S, p.T741N, p.L1212M), а варианты p.T3826M и p.R1128H были зафиксированы у двух и трех пациентов соответственно [13].
Тесно связан с липолизом ген 2 G0/G1 (G0S2) [2]. Исследование Xue Wang et al. показало, что уровень экспрессии гена G0S2 тесно связан с риском развития острого инфаркта миокарда. У пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда, уровень экспрессии гена G0S2 был значительно ниже, чем у пациентов со стабильной формой ишемической болезни сердца. Это позволяет предположить, что сниженная экспрессия G0S2 может быть ранним признаком риска развития инфаркта миокарда у людей с уже существующей ишемической болезнью сердца [16].
Исследования показывают, что повышенный уровень ХС-ЛПНП обусловливает абсолютный риск инфаркта миокарда, а аполипопротеин Е (АроЕ) участвует в регулировании уровней триглицеридов, ХС и ХС-ЛПНП [17]. Носительство генотипа ε2/ε2 гена АроЕ приводит к семейной дисбеталипопротеинемии или гиперлипопротеинемии III типа. Люди с аллелем ε2, как правило, имеют более низкий уровень общего ХС в сыворотке крови и ХС-ЛПНП (LDL-C). Считается, что аллель ε3 не оказывает существенного влияния на уровень липидов. Аллель ε4 ассоциируется с повышенным уровнем общего ХС и ХС-ЛПНП [18]. Исследование, обобщающее данные нескольких независимых исследований, показало, что аллель ε2 и его комбинации с другими генотипами снижают риск развития инфаркта миокарда. Напротив, вариант ε4 и его различные комбинации, такие как ε4/ε3 и ε4/ε4, связаны с повышением уровня холестерина в крови, ишемической болезнью сердца и, как следствие, увеличивают вероятность инфаркта миокарда [17].
Гены системы натрийуретических пептидов и антиоксидантной защиты
Генетические факторы, связанные с системами натрийуретических пептидов и антиоксидантной защитой, играют роль в формировании риска инфаркта миокарда. Исследования показывают, что влияние генетических вариаций на риск развития инфаркта миокарда может различаться у мужчин и женщин. У мужчин наличие определенных вариантов генов NPR2 (rs2236289 и rs7034957) повышает вероятность инфаркта, тогда как варианты CBR1 (rs9024) и CBR3 (rs1056892) снижают ее в 1,5 раза. В то же время у женщин те же варианты NPR2 (rs7034957) и CBR1 (rs9024), а также вариант NPR2 (rs13288085), наоборот, защищают от развития инфаркта [1].
Одной из причин инфаркта миокарда является разрыв атероматозной бляшки. MMP (матриксные металлопротеиназы) – группа протеолитических ферментов. Они продуцируются воспалительными клетками атероматозной бляшки, что приводит к деградации внеклеточного матрикса, ослаблению покрышки и ее последующему разрыву. MMP обеспечивают миграцию воспалительных клеток по тканям, увеличивая риск развития атероматозных бляшек. Активность MMP жестко контролируется TIMP (тканевыми ингибиторами металлопротеиназ). Дисбаланс между MMP и TIMP приводит к дестабилизации бляшки и склонности к ее разрыву. По результатам исследования, сывороточные уровни MMP-3, MMP-9 и TIMP были значительно выше у пациентов с инфарктом миокарда. Кроме того, пациенты с генетическим полиморфизмом в генах MMP (генотипы 5A/5A, 6A/6A и AG) имели повышенный риск инфаркта миокарда [19].
В ходе исследований генетического полиморфизма в гене MMP-9 при ишемической болезни сердца были получены неоднозначные результаты. Полиморфизм SNP R279Q гена MMP-9 был связан с повышенным риском инфаркта миокарда (ИМ), в то время как SNP 1562C/T не показал значимых различий между пациентами и контрольной группой. Метаанализ, проведенный в Китае, показал, что наличие аллеля Т в полиморфизме 1562C/T гена MMP-9 (генотипы ТС и ТТ) ассоциировано с более высоким риском ИМ по сравнению с генотипом СС. Однако этот эффект наблюдался только у представителей европеоидной расы. Противоречивые результаты получены в недавнем метаанализе, где было установлено, что полиморфизм MMP-9 (C1562T) связан с повышенным риском ИБС у азиатской популяции [20].
Ген CTH кодирует фермент CSE (цистатионин-гамма-лиазу), который преобразует цистеин в пируват, аммиак и молекулу сероводорода. В экспериментальных исследованиях было заявлено о влиянии H2S на ограничение повреждения сердца при ишемии миокарда. CSE из-за его роли в образовании H2S может влиять на риск развития инфаркта миокарда. Было обнаружено, что полиморфизм G1208T в гене CTH увеличивает уровень гомоцистеина, что связано с риском инфаркта миокарда [21].
Заключение
Исследование генетических полиморфизмов в контексте развития сердечно-сосудистых заболеваний играет решающую роль в понимании механизмов патогенеза, приводящих к закупорке коронарных артерий, включая повторный инфаркт миокарда. В первую очередь речь идет о полиморфизмах генов липидного обмена, антиоксидантной защиты и системы гемостаза. Помимо традиционной оценки известных модифицируемых и немодифицируемых факторов риска ишемической болезни сердца, современная кардиология диктует целесообразность изучения генетических полиморфизмов в оценке риска развития ОИМ. Прогнозирование риска ОИМ с учетом генотипа позволит установить степень интенсивности мероприятий первичной и вторичной профилактики ОИМ.