Введение
Рак среди детей и подростков является важной проблемой для системы здравоохранения во всем мире, причем его распространенность растет. Лейкозы и лимфомы Ходжкина представляют собой гетерогенную группу злокачественных новообразований, характеризующихся неконтролируемой пролиферацией клеток преимущественно миелоидного и лимфоидного клонов в кроветворной и лимфоидной тканях, и являются одним из наиболее распространенных типов опухолей у детей во всем мире, составляя более трети всех типов злокачественных новообразований у детей[1, 2].
Патогенез лимфомы Ходжкина включает в себя сложное взаимодействие между генетической предрасположенностью, иммунными нарушениями и воздействием окружающей среды. Так, аномальный иммунный ответ на инфекционные агенты может запускать онкогенные процессы, вызывающие лимфому Ходжкина [3].
Многие физиологические процессы, включая клеточный рост, эмбриональное развитие, дифференцировку, метаболизм и пролиферацию, модулируются геномными и негеномными действиями гормонов щитовидной железы (ТГ)[4, 5].
Система гормонов щитовидной железы начинается в гипоталамусе, где тиреотропин-рилизинг-гормон (ТРГ) синтезируется и высвобождается из перивентрикулярного ядра. Связывание ТРГ со своим рецептором в передней доле гипофиза стимулирует пролиферацию, синтез и секрецию тиреотропного гормона (ТТГ). Впоследствии ТТГ взаимодействует со специфическим рецептором (TSHR) на отдельных фолликулярных клетках щитовидной железы, стимулируя синтез и высвобождение гормонов щитовидной железы L-тироксина (Т4) и 3,3,5-трийод-L-тиронина (Т3), которые и оказывают биологические эффекты на различные органы и ткани [4]. Тироксин является основной формой, вырабатываемой щитовидной железой, но он минимально активен. ТГ осуществляют свое биологическое действие главным образом посредством связывания 3,5,3'-трийод-1-тиронина (Т3) с его ядерным рецептором, который впоследствии гомодимеризуется и/или гетеродимеризуется с ретиноидным рецептором для регулирования транскрипции генов-мишеней [6]. Уровни циркулирующих гормонов щитовидной железы в значительной степени стабильны: у людей примерно 80% сывороточного Т3 происходит из Т4 с помощью йодтирониндейодиназ, которые экспрессируются тканеспецифическим образом у плода и во взрослой жизни. Механизмы, опосредованные дейодиназой, внутри клеток-мишеней могут модулировать передачу сигналов ТГ [7].
Кроме геномного воздействия, известно, что и Т3, и Т4 способны активировать мембраносвязанные рецепторы, такие как интегрин αvβ3, запуская различные сигнальные пути [8]. В последние десятилетия научные исследования подтвердили связь между ТГ и патофизиологией различных типов рака [9]. Аномальные уровни ТГ, вызванные дисфункцией щитовидной железы, нарушением работы дейодиназ и активностью ядерных или мембранных рецепторов ТГ, могут влиять на поведение опухоли. Прямое воздействие ТГ на раковые клетки посредством геномных и негеномных путей может регулировать пролиферацию, дифференцировку, апоптоз, инвазивность и ангиогенез злокачественных опухолей при солидных игематологических злокачественныхновообразованиях [10, 11, 12]. В эксперименте показаны половые различия функционирования щитовидной железы в динамике роста злокачественных опухолей [13]. Есть клинические данные о том, что развитие злокачественных опухолей даже на ранних стадиях заболевания оказывает существенное влияние на ГГТ ось, в результате чего у онкологических больных формируется синдром эутиреоидного расстройства, который может быть различным по своей направленности и интенсивности, в зависимости от локализации опухоли и распространенности процесса [14]. В клинике показано, что нарушение регуляции статуса щитовидной железы влияет на развитие, прогрессирование и исходы у онкологических больных [15, 16].
Известно, что гормоны щитовидной железы регулируют сигнальные пути, связанные с пролиферацией и выживанием ряда гематологических клеток, в частности при Т-клеточных лимфомах, стимулируя выработкуангиогенных фактороввклетках Т-лимфомыпосредством их взаимодействия с интегрином αvβ3 [17].
Хотя достижения в методах диагностики и вариантах лечения привели к увеличению выживаемости среди детей, изменяющие жизнь побочные эффекты лечения рака часто распространяются на гормональный фон, особенно на основные регуляторные оси – гипоталамо-гипофизарно-тиреоидную, надпочечниковую и гонадную [18]. Кроме того, следует помнить, что злокачественные опухоли – это хроническое заболевание, которое может вызвать длительные последствия после окончания лечения.
Цель исследования – исследовать тиреоидный статус у детей пубертатного возраста с лимфомой Ходжкина до и после проведенного противоопухолевого лечения.
Материалы и методы исследования
В исследование были включены дети обоего пола (15 мальчиков и 15 девочек) с морфологически подтвержденным диагнозом «лимфома Ходжкина III и IV стадии» пубертатного возраста, проходящие лечение в «НМИЦ онкологии» МЗ РФ в отделении детской онкологии № 1 и в отделении детской онкологии и гематологии с химиотерапией ГБУ РО «ОДКБ» с 2023 по 2024 гг. Родителями или законными представителями было подписано информированное согласие на участие в исследовании. Медиана возраста составила 13,85 года (от 11 лет до 17 лет). Среднее время от момента появлений первых жалоб до постановки диагноза составляло 33 дня. По морфологической классификации пациенты с лимфомой Ходжкина разделились следующий образом: нодулярный склероз – 53,4% (n=16), смешанно-клеточный – 20% (n=6), лимфоидное преобладание – 13,3% (n=4), лимфоидное истощение – 13,3% (n=4). «В»-симптомы имелись у 20 больных, отсутствовали у 10 больных. По группам риска больные разделились следующим образом: терапевтическая группа 2 – (n=10), терапевтическая группа 3 – (n=20). Лечение проводилось по протоколу Euro-Net PHL. Полный метаболический опухолевый ответ после инициального курса OEPA № 2 был достигнут у 33,4% (n=10) пациентов. К концу всей терапии ремиссия была достигнута у 66,6% (n=20) пациентов.
В сыворотке крови у больных лимфомой Ходжкина до и после курсов химиотерапии с помощью стандартных радиоиммунологических (РИА) и иммуноферментных (ИФА) наборов определяли уровень тиреотропного гормона (ТТГ), тиреотропного рилизинг-гормона (ТРГ), общих форм тироксина и трийодтиронина (Т4 и Т3) и свободной формы тироксина (FT4). Статистическую обработку результатов проводили с использованием программы Statistica 10. Полученные данные подвергали анализу на соответствие нормальному закону распределения с применением критерия Шапиро–Уилка. Сравнение количественных данных в группах проводили с использованием t-критерия Стьюдента и Манна-Уитни. Данные таблиц представлены в виде M±m, где M – среднее арифметическое значение, m – стандартная ошибка среднего, за уровень статистической значимости принимали р<0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
Результаты исследования содержания тиреоидных гормонов и ТТГ в сыворотке крови у детей, больных лимфомами, до и после противоопухолевой химиотерапии представлены в таблице. Следует отметить, что средние показатели нормы у здоровых мальчиков имели значимые отличия от нормы у здоровых девочек в содержании FT4 и ТТГ, которые у девочек были в среднем в 1,3 раза ниже (p˂0,05).
Содержание тиреоидных гормонов и ТТГ в крови у детей пубертатного периода с лимфомой Ходжкина до и после химиотерапии (M±m)
|
Группы |
Т3 нмоль/л |
Т4 нмоль/л |
FT4 пмоль/л |
Т3/Т4*100 У.е. |
ТТГ мМЕ/л |
ТРГ пг/мл |
|
Здоровые мальчики |
2,39±0,19 |
82,34±6,34 |
16,6±1,49 р3=0381 |
3,0±0,16 |
1,95±0,14 р3=0271 |
125,3±10,3 |
|
Мальчики с лимфомой Ходжкина |
|
|||||
|
До лечения |
2,72±0,21 р3=0024 |
83,64±5,21 |
21,45±1,87 р3=0007 |
3,21±0,09 р3=0000 |
1,97±0,15 |
79,25±5,65 р1=0005 р3=0001 |
|
После лечения |
1,95±0,14 р2=0053 |
58,1±4,9 р1=0052 р2=0013 р3=0008 |
12,4±0,98 р1=0256 р2=0002 |
3,41±0,09 р3=0000 |
1,10±0,1 р1=0000 р2=0000 |
102,5±6,93 р2=0147 |
|
|
|
|
||||
|
Здоровые девочки |
2,39±0,18 |
73,8±5,03 |
12,9±0,87 |
3,22±0,06 |
1,51±0,12 |
123,5±9,66 |
|
Девочки с лимфомой Ходжкина |
|
|||||
|
До лечения |
1,92±0,11 |
93,2±6,38 |
13,4±1,02 |
2,1±0,08 р1=0000 |
1,70±0,14 |
126,1±9,18 |
|
После лечения |
1,97±0,13 |
87,89±6,26 |
14,3±0,99 |
2,25±0,02 р1=0000 |
1,41±0,11 |
57,11±4,21 р1=0000 р2=0000 |
Примечание. Значимые отличия по сравнению с: р1 – норма; р2 – показателями до лечения; р3 – по сравнению с девочками (p˂0,05)
Оказалось, что до специального противоопухолевого лечения у детей обоего пола с лимфомами не выявлены значимые изменения уровня ТТГ, Т4, FT4 и Т3 в крови по сравнению с соответствующими нормами (для мальчиков и девочек). Только у девочек с лимфомой Ходжкина до лечения установлено снижение соотношения Т3/Т4 в 1,6 раза (p˂0,05) по сравнению с показателями у здоровых девочек, что являлось проявлением синдрома эутиреоидного расстройства. У мальчиков с лимфомой Ходжкина до лечения установлено снижение в крови уровня ТРГ в 1,6 раза по сравнению с соответствующей нормой (p˂0,05), тогда как у девочек до лечения данный показатель не имел значимых отличий.
После проведенной противоопухолевой химиотерапии у мальчиков выявлено снижение в среднем в 1,4 раза по сравнению с показателями до лечения содержания в крови Т3, Т4 и в 1,7 раза FT4 на фоне сниженного в 1,8 раза уровня ТТГ. При этом концентрация ТРГ повышалась в 1,3 раза (p˂0,05) и не имела достоверных отличий от нормальных значений, так же как и Т3/Т4. В результате значимым по сравнению с показателями нормы оказалось снижение уровней Т4, FT4 и ТТГ: в 1,4 раза, в 1,3 раза и в 1,7 раза соответственно (p˂0,05).
У девочек после проведенной химиотерапии не выявлено отличий в уровне тиреоидных гормонов и ТТГ по сравнению с показателями нормы и до лечения, однако снизилась концентрация ТРГ в 2,2 раза, а соотношение Т3/Т4 оставалось в 1,4 раза ниже (p˂0,05), чем у здоровых девочек.
Не все пациенты с лимфомой Ходжкина имели одинаковую направленность изменений показателей тиреоидной оси. Следует отметить одного пациента из общей когорты обследованных мальчиков, у которого показатели тиреоидного статуса не соответствовали общей группе больных ни до, ни после химиотерапии. Больной О. поступил в отделение с диагнозом «лимфома Ходжкина» в тяжелом состоянии, с выраженной интоксикацией, с жалобами на частый, приступообразный кашель и периодическое повышение температуры тела. До лечения у пациента в крови оказался резко, почти в 60 раз по сравнению с показателями нормы, снижен уровень Т3. При этом концентрации Т4 и FT4 оказались снижены в среднем в 1,3 раза на фоне нормального содержания ТТГ и ТРГ. Соотношение Т3/Т4 у этого больного до лечения было ниже нормы в 48 раз. Пациент получал полихимиотерапию по протоколу Euro-Net PHL. На 3-й день терапии блока (OEPA № 1) у пациента установлена положительная динамика, температура тела в пределах нормы, появился аппетит, улучшилось общее самочувствие. На 10-й день терапии блока (OEPA № 1) у мальчика развились лейкопения 3-й степени (1,68 х 109/л), нейтропения 3-й степени (0,64 х 109/л), анемия 3-й степени (77 г/л), стоматит, применялась антибактериальная, противогрибковая, стимулирующая, заместительная терапия. Состояние О. ухудшилось, но благодаря комплексной терапии удалось продолжить лечение. Последующие курсы полихимиотерапии ребенок переносил с выраженными нежелательными явлениями. По данным ПЭТ-КТ у ребенка отмечаются выраженная положительная динамика после инициального курса химиотерапии (OEPA № 1, 2) и полный метаболический ответ первично пораженных участков. Лечение продолжили по протоколу Euro-Net PHL (COPDAC № 2). Лучевая терапия не применялась. Несмотря на то что ребенок переносил блоки химиотерапии с выраженной гематологической, клинической токсичностью, у него был хороший ответ на проводимую терапию. После проведенного лечения содержание всех тиреоидных гормонов возросло: концентрация Т3 увеличилась в 64 раза, а Т4 и FT4 – в 1,5 раза и достигло показателей нормы. Однако у мальчика О. было выявлено резкое снижение содержания ТТГ (в 3,3 раза) по сравнению с показателями до лечения и в 3,9 раза по сравнению с нормой без изменения уровня ТРГ. Мы полагаем, что существенные нарушения показателей тиреоидных гормонов без изменений уровня ТТГ и ТРГ в крови до лечения у данного больного свидетельствуют о развитии синдрома эутиреоидного расстройства, характерного для пациентов, находящихся в тяжелом состоянии. В то же время восстановление тиреоидного статуса на фоне резкого снижения ТТГ, без изменения уровня ТРГ после проведенного лечения, может быть связано с развитием центрального гипотиреоза и нарушением адекватной регуляции центрального гипоталамо-гипофизарного звена. Данный ребенок находится в зоне риска развития эндокринопатии и различных осложнений, нуждается в наблюдении эндокринолога.
У больной девочки С. с лимфомой Ходжкина до лечения фоновые значения не имели существенных отличий от показателей остальных больных до лечения, хотя особенностью данной пациентки явилось наличие в анамнезе беременности и естественных родов в 16 лет. Больная поступила в отделение в удовлетворительном состоянии, общее состояние значительно не нарушено. Жалобы на увеличение шейно-надключичных лимфоузлов, повышение температуры тела до 38оС, снижение массы тела на 5 кг за последний месяц. Начат курс полихимиотерапии по протоколу Euro-Net PHL, блок (OEPA № 1, 2) в полной терапевтической дозе. Перенесла курсы удовлетворительно, без осложнений. В динамике отмечается частичная метаболическая ремиссия в вышеуказанных областях. Продолжила лечение по протоколу Euro-Net PHL (COPDAC № 6), перенесла удовлетворительно, достигнута полная ПЭТ-КТ ремиссия. После проведенного лечения выявлено резкое снижение содержания Т3 в 9 раз, Т4 в 2,1 раза, Т3/Т4 в 4,3 раза. В результате Т3 был ниже нормы в 12,6 раза, Т4 – в 1,7 раза (p˂0,05), а Т3/Т4 – в 7,4 раза при нормальном содержании в крови FT4, ТТГ и ТРГ. Выявленные изменения тиреоидного статуса могут свидетельствовать об усугублении синдрома эутиреоидной дисфункции, который оставался у остальных пациенток и проявлялся снижением соотношения Т3/Т4. Несмотря на то что пациентка переносила блоки химиотерапии без осложнений, у ребенка плохой ответ на проводимую терапию, что привело к увеличению блоков химиотерапии с дальнейшим применением лучевой терапии на инициально пораженные области. На взгляд авторов статьи, эта пациентка нуждается в дополнительном наблюдении эндокринолога и находится в зоне риска развития осложнений, связанных как с рецидивированием основного заболевания, так и с различными эндокринопатиями.
В первую очередь следует отметить половые особенности изменения показателей тиреоидной оси у больных лимфомой Ходжкина до лечения: у мальчиков обнаружено нарушение связей между гипоталамусом и гипофизом на фоне небольшого повышения уровня FT4, тогда как у девочек снизился коэффициент соотношения Т3/Т4, без затрагивания центральных регуляторных структур. Авторы статьи полагают, что для подростков обоего пола было характерно развитие синдрома эутиреоидной дисфункции, но путем различных механизмов. Известно, что в основном уровни циркулирующих ТГ стабильны, а «локальные» опосредованные дейодиназой механизмы внутри клеток-мишеней модулируют передачу биологических сигналов. Дейодиназы модифицируют биологическую активность молекул гормонов щитовидной железы, то есть они могут активировать тироксин (Т4) до 3,5,3'-трийодтиронина (Т3) или инактивировать Т3 до 3,3'-дийод-L- тиронин (Т2) или Т4 для обращения трийодтиронина (rT3) [7]. Изменение коэффициента соотношения Т3/Т4 у девочек с лимфомами Ходжкина до лечения косвенно свидетельствует о том, что одним из механизмов является ингибирование активности дейодиназ, которое даже в условиях адекватного синтеза щитовидной железой тироксина приводит к недостаточности активного трийодтиронина. При соматических заболеваниях, по данным Кичигина и Мадянова, снижение уровня Т3 является самым распространенным типом эутиреоидного расстройства, который встречался практически у каждого пятого пациента с тяжелым соматическим заболеванием [19]. У мальчиков с лимфомой Ходжкина разбалансировка тиреоидной регуляторной оси отмечается на уровне центральных звеньев, что может быть связано с особенностями функционирования гонадной и надпочечниковой регуляторных осей в период полового созревания. Следует отметить, что при синдроме эутиреоидной дисфункции концентрации в крови тиреоидных гормонов далеко не всегда чувствительны к ТТГ и экзогенным тиреоидным гормонам, что обусловливает трудности медикаментозной коррекции [7]. Клинические наблюдения показали, что у онкологических больных с опухолями различных локализаций даже на ранних стадиях заболевания также выявляются подобные изменения, что может свидетельствовать о том, что рост злокачественной опухоли также является критическим состоянием для организма, требующим включения всех регуляторных осей для поддержания гомеостаза [5, 14].
Клиническая практика показывает, что часто пациенты, пережившие и излечившиеся от лимфомы Ходжкина, подвергаются повышенному риску развития вторичных злокачественных новообразований, включая лейкемии, неходжкинские лимфомы и солидные опухоли, особенно рак молочной железы и щитовидной железы.Хотя схемы лечения онкогематологических заболеваний оптимизированы для [20] уменьшения непосредственных и поздних последствий, лица, перенесшие детский рак, в долгосрочной перспективе подвергаются риску побочных эффектов, связанных с лечением, на протяжении всей своей жизни. Многоцентровые исследования показали, что более чем 70% излечившихся детей во взрослом возрасте имеют по крайней мере 1 хроническую проблему со здоровьем в течение 30 лет после постановки диагноза, а у 42% возникают опасные для жизни состояния [21].
Результаты нашего исследования продемонстрировали влияние противоопухолевого лечения именно на центральное регуляторное звено: у мальчиков падал уровень ТТГ, несмотря на восстановление изначально сниженного ТРГ.
У девочек после противоопухолевого лечения синдром эутиреоидной дисфункции усугублялся нарушением гипоталамо-гипофизарной связи по типу центрального гипотиреоза, когда снижалась концентрация ТРГ на фоне нормального содержания ТТГ. Следовательно, химиотерапия усугубила синдром, несмотря на положительный клинический эффект, заключающийся в полной регрессии опухолевого процесса.
Кроме того, в нашем исследовании выявлены пациенты с «нетипичным» ответом гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной регуляторной оси как на саму болезнь в фоновых показателях до лечения, так и на проводимое противоопухолевое лечение, которые, на наш взгляд, требуют более пристального внимания, так как могут входить в зону риска возникновения осложнений, связанных с основным злокачественным заболеванием, и различных эндокринопатий, способных создать угрожающие жизни ситуации.
Заключение
Таким образом, изменение статуса гормонов щитовидной железы и регуляторных пептидов центрального звена тиреоидной оси свидетельствует о вовлеченности ГГТ системы в патогенез онкогематологических заболеваний у детей-подростков. Необходимы дальнейшие исследования для определения реальной частоты возникновения синдрома эутиреоидного расстройства у детей с лимфомой Ходжкина, а также влияния лекарственного противоопухолевого лечения на периферические и центральные звенья ГГТ оси. Следует разработать комплексный диагностический подход, план последующего наблюдения за детскими онкологическими больными с синдромом эутиреоидного расстройства и рекомендации по целесообразности применения заместительной гормональной терапии.