Хронический вирусный гепатит С (ХВГС) относится к числу социально значимых инфекционных заболеваний и продолжает оставаться актуальной медико-социальной проблемой мирового масштаба. Это связано с высокой заболеваемостью, латентным течением и высокой вероятностью развития цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [1, 2]. Отличительными чертами вируса гепатита С являются высокая частота и скорость мутаций в геноме. Значительная генетическая вариабельность РНК обусловливает выраженную гетерогенность популяции вируса и позволяет избежать иммунного ответа. Это объясняет первично-хроническое течение инфекции на начальном этапе, когда клинические проявления острой стадии отсутствуют [3].
По различным данным, общее количество инфицированных вирусным гепатитом С (ВГС) во всем мире составило в 2021 году около 58 млн человек. Ежегодно заражаются примерно 3–4 млн человек, а более 390 тыс. человек погибают от осложнений, связанных с ВГС [4]. В связи с этим Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) разработала стратегию по борьбе с вирусным гепатитом, направленную на снижение числа новых случаев заболевания на 90% и уменьшение количества смертей от воспалительных процессов печени вирусной этиологии на 65% к 2030 году [5].
Благодаря внедрению в клиническую практику современных препаратов прямого противовирусного действия (ПППД) ХВГС стал излечимым заболеванием для многих пациентов при вероятности достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) [6, 7]. Отметим, что в России на сегодняшний день наиболее часто применяемыми противовирусными препаратами являются софосбувир/велпатасвир, софосбувир/даклатасвир, относящиеся к группе пангенотипных безинтерфероновых комбинаций [8]. Целью противовирусной терапии (ПВТ) является улучшение качества и продолжительности жизни пациентов с ХВГС в условиях эрадикации вируса при достижении УВО (отсутствие РНК HCV в крови через 12 недель после ПВТ). Однако охват больных, нуждающихся в ПВТ, остается крайне низким, что способствует увеличению смертности от осложнений, связанных с ХВГС [9, 10].
Цель исследования: оценить устойчивый вирусологический ответ у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С и циррозом печени 1b, 2, 3a генотипов при применении двух схем пангенотипных препаратов прямого противовирусного действия – софосбувир/даклатасвир и софосбувир/велпатасвир.
Материалы и методы исследования
Исследование проводилось на базе Пензенского частного центра клинической медицины «МедМикс» с 2022 по 2023 гг. Анализировались данные 76 медицинских амбулаторных карт пациентов, состоявших на лечении у врача-инфекциониста, в возрасте от 18 до 80 лет с подтвержденным диагнозом хронического вирусного гепатита C (МКБ-10 – B18.2) и установленным генотипом или определяемым уровнем РНК HCV при проведенной полимеразной цепной реакции (ПЦР). Все пациенты, чьи амбулаторные карты были использованы в рамках данного исследования, дали согласие на обработку персональных данных. Конфликт интересов отсутствует.
Обследуемые были разделены на 2 группы. В I группу включены 19 человек с хроническим вирусным гепатитом С и циррозом печени 1b, 2, 3a генотипа, которые получали терапию препаратами софосбувир 400 мг/сут и даклатасвир 60 мг/сут. II группу составляют 57 больных с 1b, 2, 3a генотипом хронического вирусного гепатита С и циррозом печени, получивших лечение комбинацией препаратов софосбувир 400 мг/сут и велпатасвир 100 мг/сут. Отметим, что длительность терапии соответствовала стандартам оказания медицинской помощи пациентам с ХВГС.
Были проанализированы социально-демографические данные (пол, возраст пациентов на момент первого обращения), а также данные клинико-лабораторных и инструментальных обследований. Длительность заболевания рассчитывалась с момента постановки диагноза без учета времени воздействия потенциальных факторов риска, которые могли привести к инфицированию.
Вычисление полученных математических характеристик проводилось на персональном компьютере с помощью статистических функций в программе Microsoft Excel. Для выявления статистически значимых различий между численными данными до и после проведения специфического лечения в группах использовался непараметрический U-критерий Манна–Уитни. Для проверки, существует ли статистически значимая разница в распределении категориальных данных (пол и степень активности ХВГС) между двумя группами, использовался тест хи-квадрат Пирсона. Обработка данных проводилась с помощью библиотеки SciPy языка Python.
Результаты исследования и их обсуждение
Общая характеристика пациентов двух групп наблюдения до назначения ПВТ представлена в таблице 1.
Таблица 1
Общая характеристика пациентов на старте терапии комбинациями препаратов софосбувир 400 мг/сут и даклатасвир 60 мг/сут (I группа) и софосбувир 400 мг/сут и велпатасвир 100 мг/сут (II группа)
Показатели |
Значения показателей у больных до назначения ПВТ |
Р 1-2 |
||
I группа (n=19) |
II группа (n=57) |
|||
Пол, кол-во пациентов (%) |
Мужской |
8 (42,11 %) |
31 (54,39 %) |
0,501 |
Женский |
11 (57,89 %) |
26 (45,61 %) |
||
Возраст, лет |
49 (42–62) |
45 (40–54) |
0,103 |
|
Медиана длительности заболевания, лет |
4 (2–6) |
3 (2–6) |
0,498 |
|
Медиана вирусной нагрузки, МЕ/мл |
9,75х104 |
3,2х105 |
0,005 |
|
Эритроциты, 1012/л |
4,75 (4,52–5,23) |
4,75 (4,4–5,27) |
0,464 |
|
Гемоглобин, г/л |
140 (133,5–157) |
140 (130–157,5) |
0,386 |
|
Тромбоциты, 109/л |
203 (164,5–234) |
195 (150–232) |
0,438 |
|
АЛТ, Ед/л |
85 (67,3–174,5) |
73 (42–104) |
0,067 |
|
АСТ, Ед/л |
56 (44,05–99,6) |
54,2 (37,5–78) |
0,151 |
|
Степень активности ХВГС, кол-во пациентов (%) |
Минимальная |
6 (31,58%) |
18 (31,58%) |
0,067 |
Низкая |
7 (36,84%) |
26 (45,61%) |
||
Умеренная |
4 (21,05%) |
2 (3,52%) |
||
Высокая |
– |
– |
||
Общий билирубин, мкмоль/л |
14,3 (9,7–20) |
11,2 (8,6–14,8) |
0,091 |
Примечание – Здесь и далее X (Q1-Q3), где X – медиана, Q1-Q3 – интерквартильный интервал; P – вероятность ошибочного принятия альтернативной гипотезы о наличии межгрупповых различий; Р1-2 – между показателями у больных двух групп.
По результатам сравнительного анализа на старте ПВТ среди пациентов с ХВГС и циррозом печени в I группе преобладали пациенты женского пола (57,89%), во II группе – мужского (54,39%). Возраст пациентов ХГС у больных I группы варьировал от 31 до 70 лет, во II группе – от 25 до 77 лет. Статистических различий между группами по гендерному и возрастному критерию обнаружено не было (p=0,501 и p=0,103 соответственно). Таким образом, авторы считают исходные данные репрезентативными и подходящими для дальнейшего анализа.
На момент обращения впервые диагноз ХВГС установлен у 7 (36,84%) обследованных I группы и 13 (22,41%) больных II группы. В I группе методом ПЦР РНК HCV определена у 100% пациентов: из них по 8 (42,1%) заболевших имеют 1b и 2 генотипы, 3а генотип установлен у 3 (15,8%) человек. Во II группе определена РНК HCV с выявлением генотипа среди 52 (91,23%) больных и в 5 (8,77%) случаях выделена РНК HCV без определения генотипа качественным методом ПЦР. Количество пациентов во II группе с 1b генотипом составило 17 (29,82%) людей, со 2 генотипом – 5 (8,77%) обследованных и 30 (52,63%) заболевших с 3а генотипом.
Общий анализ крови был проведен до начала лечения у 14 (73,68 %) человек I группы и 44 (77,19 %) больных II группы. В большинстве случаев отклонений от нормы выявлено не было. В I группе обследованных медианный уровень эритроцитов составил 4,75 (4,4–5,27) 1012/л, гемоглобина – 140 (130–157,5) г/л, тромбоцитов – 195 (150–232) 109/л. Во II группе медиана уровня эритроцитов была равна 4,75 (4,52–5,23) 1012/л, гемоглобина – 140 (133,5–157) г/л, тромбоцитов – 203 (164,5–234) 109/л. Все перечисленные результаты общего анализа крови (ОАК) находятся в пределах нормы.
Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) являются ферментами, которые играют ключевую роль в метаболизме аминокислот и используются как биохимические маркеры для оценки состояния печени, так как в основном присутствуют в печеночных клетках и высвобождаются в кровоток при их повреждении. Уровни АЛТ и АСТ повышены у пациентов с гепатитом C, так как вирус вызывает гибель гепатоцитов, что приводит к высвобождению этих ферментов в кровь [11]. Проведенный у пациентов данного исследования биохимический анализ крови подтверждает эти данные. На начало наблюдения в обеих группах было установлено повышение уровня АЛТ: у 16 (84,21%) пациентов I группы данный показатель был повышен до значений 53–213 Ед/л, в то время как у 43 (75,44%) больных II группы установлено повышение уровня АЛТ до 42–381 Ед/л. Увеличение уровня АСТ отмечалось у 14 (73,68%) пациентов I группы со значениями от 42 до 270 Ед/л и у 33 (57,89%) человек II группы с уровнем от 40,4 до 209 Ед/л.
Также показатели уровней АЛТ и АСТ используются для определения степени активности ХВГС [12]. Минимальная активность характеризуется низким уровнем трансаминаз, который составляет менее двух верхних границы нормы (ВГН), низкая степень активности определяется значением ферментов в диапазоне 2–5 ВГН, умеренная степень – с уровнем трансаминаз от 5 до 10 ВГН, высокая степень активности ХВГС – с уровнем АЛТ и АСТ более 10 значений ВГН. Данные о степени активности ХВГС в группах сравнения представлены в таблице 1.
Аналогично о повреждении печеночных клеток свидетельствует уровень общего билирубина [11]. По результатам биохимического анализа крови он повышен среди 5 (84,21%) пациентов I группы и 6 (75,44%) больных II группы, показатели при этом варьировали от 22,8 до 48 мкмоль/л и от 22,3 до 40 мкмоль/л соответственно.
Среди обследованных проводился контроль альфа-фетопротеина (АФП) в крови для исключения гепатоцеллюлярной карциномы [13]. АФП исследован у 8 (42,11%) пациентов I группы и 34 (59,65%) больных II группы. Во всех группах повышение уровня АФП не зарегистрировано, что говорит об отсутствии злокачественной опухоли печени у пациентов.
Необходимо обратить внимание, что между двумя группами пациентов существует значимое различие в уровне вирусной нагрузки (p=0,005): уровень для II группы (3,2х105 (2,8х104 – 1,35х106) МЕ/мл) выше уровня для I группы (9,75х104 (5,63х104 – 2,5х105) МЕ/мл). Это предположительно связано с тем, что значения данного параметра зависят от генотипа ВГС: среди больных с 3 генотипом наблюдается самая высокая вирусная нагрузка [14, 15]. В нашем случае в I группе 3а генотип установлен у 15,8% пациентов, в то время как во II группе – у 50%.
Среди инструментальных обследований в рамках данного исследования до начала ПВТ было проведено УЗИ у 10 (52,63 %) пациентов I группы и 39 (68,42%) обследуемых II группы. Наиболее часто обнаруживались такие признаки, как: диффузные изменения паренхимы печени и поджелудочной железы, изгиб желчного пузыря, признаки гепатоспленомегалии и хронического холецистита.
У пациентов с диагностированным циррозом печени степень тяжести цирроза
оценивалась по системе баллов шкалы Child-Pugh. Цирроз печени класса «А» в исходе ХВГС выявлен у 1 пациента I группы (5 баллов) и 3 больных II группы (6 баллов). С циррозом печени класса «В» обнаружен 1 пациент из I группы (7 баллов) и 1 обследованный из II группы (8 баллов). Всем больным с циррозом печени в обеих группах (n=6) проводилась эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС), по результатам которой среди 2 пациентов I группы выявлено варикозное расширение вен пищевода (ВРВП) 2-й степени. Во II группе 3 заболевших имеют ВРВП 2-й степени, и у 1 обследованного выявлен смешанный гастрит.
В I группе ПВТ составила 12 недель среди 16 человек с ХВГС, 2 пациента с циррозом печени получали ПВТ в течение 24 недель. Стоит добавить, что один больной ХВГС с 3а генотипом ранее имел опыт неэффективной ПВТ препаратами пэгинтерферона альфа-2b + рибавирина (РБВ) в 2019 г. в течение 24 недель с достижением непосредственного вирусологического ответа. При повторном обследовании через 24 недели выявлен рецидив заболевания. У данного больного курс ПВТ составил 12 недель.
Терапию в течение 12 недель во II группе получали 53 человека, с циррозом печени ПВТ проводилась 24 недели 3 больным. Нужно отметить, что 1 пациент ранее получал ПВТ препаратами ДАК/СОФ в течение 12 недель. При повторном обследовании через 12 недель установлен рецидив заболевания. Курс лечения для данного больного составил 24 недели с добавлением РБВ.
После окончания противовирусной терапии пациентам были проведены повторные исследования биохимического и общего анализа крови. Результаты представлены в таблице 2.
Таблица 2
Общая характеристика пациентов, получивших терапию препаратами софосбувир 400 мг/сут и даклатасвир 60 мг/сут (I группа), и обследуемых, получивших терапию препаратами софосбувир 400 мг/сут и велпатасвир 100 мг/сут (II группа)
Показатели |
Значения показателей у больных после проведения ПВТ |
||
I группа (n=19) |
II группа (n=57) |
Р 1-2 |
|
Эритроциты, 1012/л |
4,96 (4,9–5,49) |
4,83 (4,44–5,31) |
0,459 |
Гемоглобин, г/л |
143 (136–152) |
147 (127,75–156) |
0,320 |
Тромбоциты, 109/л |
218 (177–243) |
201 (167–255) |
0,293 |
АЛТ, Ед/л |
20,5 (15,85–30,45) |
19,9 (13–32,6) |
0,266 |
АСТ, Ед/л |
24,9 (20,95–28,55) |
23,2 (18,2–31,7) |
0,191 |
Общий билирубин, мкмоль/л |
10,2 (7,55–12,95) |
11,2 (7,8–14,1) |
0,328 |
Эффективность ПВТ оценивалась по достижении УВО (неопределяемого уровня РНК HCV качественным методом ПЦР) через 12 недель после окончания ПВТ. Необходимо подчеркнуть, что устойчивый вирусологический ответ был зарегистрирован среди 19 обследуемых I группы (в 100% случаев) и 57 пациентов II группы (в 100% случаев).
В период проведения терапии у пациентов I группы отмечались нежелательные явления в виде головной боли у 2 человек и утомляемости в 3 случаях. Во II группе выявлены 2 заболевших, имеющих жалобы на кратковременную тошноту, 3 обследованных с незначительным кожным зудом и 2 больных с головной болью.
Устойчивый вирусологический ответ был достигнут у 89% пациентов без цирроза печени, у 8% больных с ЦП и 3% обследованных с рецидивом HCV-инфекции, развившимся после предыдущей ПВТ, независимо от генотипа HCV и выбора ведущей комбинации препаратов прямого противовирусного действия. Кроме того, терапия показала свою высокую безопасность и переносимость.
В нашем исследовании после проведенной ПВТ и эрадикации HCV в обеих группах пациентов отмечено снижение уровня АЛТ и АСТ: в группе заболевших, принимавших комбинацию препаратов ДАК/СОФ, эти показатели снизились на 80% (p=0,003) и 65% (р=0,01) соответственно, а в группе больных, принимающих ВЕЛ/СОФ, – на 73% и 59% соответственно (р<0,0001). При этом статистически значимых различий в данных показателях как до, так и после лечения между исследуемыми группами обнаружено не было (p1-2>0,05). Билирубин у больных I группы снизился на 15% (p=0,03), в то время как при изучении изменения этого параметра у больных II группы статистически значимых различий между показателями до лечения и после обнаружено не было. Регресс биохимических показателей свидетельствует о значительном снижении активности патологических процессов в печени.
Следует отметить также небольшое повышение количества тромбоцитов в пределах нормы у пациентов II группы на 7,5% после лечения (p=0,04), в то время как в I группе статистически значимой разницы между показателями этого параметра до и после лечения обнаружено не было. Остальные показатели ОАК (уровни эритроцитов и гемоглобина) не отличались ни между исследуемыми группами (p1-2>0,05), ни внутри групп при анализе данных до и после лечения (p>0,05).
Выводы
1. Среди пациентов, получавших ДАК/СОФ, чаще определялись 1b и 2 генотипы РНК HCV (по 42,1%).
2. В группе больных, принимавших ВЕЛ/СОФ, преобладал 3а генотип (52,63%), что предположительно повлияло на более высокий уровень виремии.
3. В обеих группах выявлена хорошая переносимость лекарственных препаратов с развитием легких нежелательных явлений в 26,31% и 12,28% случаев соответственно.
4. В группе больных, получавших ДАК/СОФ, показатели АЛТ и АСТ снизились на 80% (p=0,003) и 65% (р=0,01) соответственно.
5. В группе пациентов, принимавших ВЕЛ/СОФ, отмечено снижение уровня АЛТ и АСТ на 73% и 59% соответственно (р <0,0001).
Заключение
Достижение УВО среди пациентов обеих групп после терапии ДАК/СОФ и ВЕЛ/СОФ установлено в 100% случаев.