На современном этапе развития медико-стоматологической науки воспалительная патология тканей пародонта занимает значительное место по своей распространённости в мире и является серьезной медико-социальный проблемой [1]. Второе национальное эпидемиологическое стоматологическое обследование населения из 47 субъектов РФ свидетельствует о распространённости этой патологии в 82% случаев, включая детей (49,2%), по данным МЗ РФ в 2000 году [2, с. 34]. Воспалительные болезни пародонта – пародонтиты, это заболевания зубочелюстной системы. Они могут протекать в острой и хронической формах, сопровождаться прогрессирующим нарушением структуры связочного аппарата с последующей атрофией костной ткани альвеолярной кости [3]. В патогенезе актуальную роль играет воздействие продуктов жизнедеятельности пародонтопатогенных грамотрицательных бактерий, которые располагаются в глубине десневой борозды. Эта патогенная флора формирует образование пародонтального кармана. Воспалительная реакция и изменения иммунитета у больного человека играют как защитную, так и патогенетическую роль [4; 5]. Провоспалительные цитокины, простагландины и гидролазы, расщепляющие белковую молекулу энзимов, стимулируют нарушение плотности соединительной ткани, резорбцию альвеолярной кости и дегенерацию пародонтальной связки. Последствиями этих влияний являются углубление пародонтальных карманов, потеря костной массы и подвижность зубов [6]. Не все воспалительные заболевания доходят до пародонтита, но, как правило, присутствует гингивит. Пародонтит, как многофакторное хроническое воспалительное заболевание, основано на тревожных взаимодействиях между дисбиотической биопленкой и воспалительной реакцией организма хозяина. Иммунная система пациента сама по себе приводит к разрушению тканей из-за обострения иммуновоспалительной реакции хозяина [7]. Сочетание пародонтита и сахарного диабета (СД) является распространенным хроническим патологическим процессом в мире, и в России в том числе. Пародонтит является многофакторным воспалительным заболеванием, связанным с дисбиотическими процессами и образованием биопленок, бляшек, и характеризуется прогрессирующим разрушением опорного аппарата зубов. Вместе с тем сахарный диабет представляет совокупность метаболических процессов, характеризующихся гипергликемией, повышением уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), нарушением секреции инсулина и, как следствие, инсулинорезистентностью [8; 9]. Большинство доступных исследований двунаправленных взаимодействий между сахарным диабетом и пародонтитом основаны на СД-2 типа, поскольку его глобальная распространенность выше, а возраст начала СД-2 типа старше. В совокупности эти факторы повышают риск пересечения диабета и пародонтита. Большинство исследований, изучающих взаимосвязь между СД-2 типа с пародонтитом, ясно показали, что увеличение индекса повреждения пародонта и увеличение риска развития пародонтита связаны с повышением уровня гликозилированного гемоглобина [10; 11]. Рассматривая влияние СД на возникновение и прогрессирование пародонтита, следует принимать во внимание неадекватный гликемический контроль [11]. Пародонтит был идентифицирован как шестое осложнение сахарного диабета, и его распространенность у пациентов с СД-2 типа более чем в два раза выше, чем у пациентов без диабета. У пациентов с сахарным диабетом наблюдается повышенная тяжесть заболевания. Американская диабетическая ассоциация официально признала эту ассоциацию и рекомендует проводить скрининг на заболевания пародонта в рамках скрининга СД [12]. Было высказано предположение, что окислительный стресс является основным патогенетическим механизмом, способствующим развитию пародонтита у пациентов с СД-2 типа [12-14].
Цель обзора – систематизация современных данных об этиопатогенезе воспалительной патологии пародонта и взаимосвязи с СД-2 типа.
Материалы и методы исследования
Данный обзор литературы выполнен в соответствии с общепринятыми принципами для анализа стандартных систематических обзоров (PRISMA). Сбор данных литературы осуществлялся в электронных базах: Pubmed, Elibrary, РИНЦ, Cyberleninka, что позволило найти и обработать 37 источников литературного материала за последние 8 лет.
Результаты исследования и их обсуждение
В развитии воспалительной патологии полости рта играет роль генетическая предрасположенность, факторы образа жизни больного, наличие соматических заболеваний и иммунологический статус [1]. Решающую роль играет накопление микробной биопленки в области шейки зубов, по краю десны и, конечно, в поддесневой области, то есть дисбактериоз. Исследователи отмечают влияние гигиенического ухода полости рта и снижение воспаления на 27,3%, при нерегулярном уходе в 33%, а в отсутствие гигиены – в 60,4% [15]. Оценивая биоценоз, следует отметить присутствие микробактериальных представителей более 700 различных видов [16]. Микроорганизмы могут образовывать колонии на поверхности зубов (эмали, дентина), на эпителии слизистой оболочки – образование биоплёнки (зубной налёт) [17]. В здоровой полости рта микробное сообщество находится в гомеостазе с нормальной флорой человека [18; 19]. В процессе колонизации происходит ингибирование нормальной микросреды и поселения патогенов, высвобождение бактериальных веществ и стимуляция иммунитета человека [20]. Образование колоний и воспалительный процесс в области поддесневого кармана и десневой щели не всегда сопровождается пародонтитом. Как правило, ему предшествует дисбиоз, включающий грамотрицательные и протеолитические бактерии и нарушения иммунологической реакции [21]. Выявлены микробные комплексы пародонтопатогенной микрофлоры. В составе высокопатогенной флоры в основном выделяют следующие: Campylobacterrectus, Eubacteriumnodatum, Prevotellaintermedia, Peptostreptococcusmicros и т.д. Prevotellaintermedia продуцируют фосфолипазу А2, которая влияет на молекулярную структуру фосфолипидов мембраны эпителиальных клеток. Более того, микроорганизмы продуцируют гидролитические энзимы, обеспечивающие формирование пародонтальных абсцессов [22]. АФК играют решающую роль в механизмах противомикробной защиты, передаче клеточных сигналов и регуляции генов.Избыточная продукция АФК приводит к увеличению оксидантной нагрузки и снижению антиоксидантной способности, что приводит к окислительному стрессу в тканях. Кроме того, генерация АФК усиливается при постоянном бактериальном заражении тканей пародонта. Полиморфноядерные нейтрофилы являются критическими компонентами врожденной иммунной системы, поскольку первыми воспалительными клетками накапливаются в десневой борозде и тканях пародонта. В дополнение к защите пародонта от микробной инвазии, эти клетки выделяют мощные лизосомальные ферменты и АФК, которые потенциально вызывают цитотоксические эффекты и способствуют разрушению твердых тканей в результате остеокластогенеза, который отвечает за прогрессирование заболеваний пародонта. Вспомогательная роль принадлежит факторам риска: курение, никотин, изменяющие экспрессию РНК циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в фибробластах десневой ткани [23]. Повышенный окислительный стресс у пациентов с пародонтитом, по-видимому, не ограничивается только тканями пародонта. Системные проявления повышенной окислительной и воспалительной нагрузки также были обнаружены у пациентов с пародонтитом, обеспечивая потенциальный механизм, посредством которого воспаление пародонта может влиять на системный воспалительный статус. Сахарному диабету характерно развитие чрезмерно повышенной, воспалительной реакции на патогенную флору. Во многом это обусловлено образованием конечных продуктов гликирования (AGE). AGE связываются с клеточными рецепторами конечных продуктов гликирования (RAGE) на клетках эндотелия и моноцитах для процесса поглощения, что является важным механизмом защиты при пародонтите. У больных диабетом имеет место усиленный апоптоз, что обеспечивает прогрессирование пародонтита как осложнения основного заболевания. В связи с этим следует отметить, что развитие процессов воспаления в тканях пародонта является важной проблемой в современной стоматологии не только из-за их распространённости, но и неблагоприятного влияния на организм в целом. Патологии полости рта могут провоцировать целый ряд негативных системных изменений, повышающих риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, инсультов, неблагоприятного течения диабета, особенно у беременных [24; 25]. Эндогенная интоксикация патологической микрофлорой индуцирует развитие дисбаланса в продуцировании метаболитов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной системы (АОС), играющих роль в развитии местного и системного воспаления и нарушении иммунитета. Вместе с тем следует отметить наличие фактора риска наследственной предрасположенности в развитии микробиоценоза и ее роли в формировании патологических процессов [26]. Однако данные литературы не всегда однозначны, а порой противоречивы, что определяет необходимость дальнейших исследований. В соответствии с этим важным и актуальным является изучение оксидативных процессов и активирования ферментативных антиоксидантов при хронических пародонтитах [27-29]. Основной причиной разрушения тканей пародонта является неадекватная реакция хозяина на микроорганизмы и продукты их жизнедеятельности. Полиморфноядерные лейкоциты, первая линия защиты, убивают микроорганизмы посредством окислительного и неокислительного процессов. Окислительное уничтожение сопровождается образованием активных форм кислорода (АФК): супероксид аниона, гидроксильных радикалов, хлорноватистой кислоты, перекиси водорода и хлорамина, играющих защитную роль. Неокислительное уничтожение опосредуется несколькими лизосомальными ферментами, пептидами и белками. Нейтрофилы становятся гиперактивными, вырабатывают АФК, происходит окислительный стресс для защиты ткани. Образующийся таким образом дисбаланс между протеолитическими ферментами и их ингибиторами, АФК с системами антиоксидантной защиты способствует как разрушению тканей пародонта, так и играет местную защитную функцию [30]. Baltacioglu Е. и соавт. провели исследование, в котором предположили, что окислительный стресс, возникающий в результате гиперактивности нейтрофилов, играет патогенетическую роль в тяжелом разрушении пародонта. Различные АФК, такие как гидроксильный радикал (OH·-), хлорноватистая кислота (HOCl–), преобладают во внеклеточной среде и обеспечивают развитие заболевания. Эти факторы определяются соответствующими методами количественно с использованием маркеров антиоксидантной защиты: каталазы и супероксиддисмутазы (СОД). Недостаточная активность антиоксидантов (АО) приводит к процессу ПОЛ, повреждению ДНК и белковых структур [31].
Таким образом, окислительный стресс является результатом избыточного образования активных форм кислорода (АФК) и заключается в дисбалансе окислительных и восстановительных процессов. Дисбаланс в окислительно-восстановительной сигнализации приводит к изменениям и модуляции функций ключевых биомолекул [32].
Данные исследований, оценивающие конечные продукты окисления белков, ДНК или липидов, антиоксидантные маркеры или ферментативные механизмы антиоксидантной защиты, и использующие различные методы анализа, подтверждают устойчивую связь между СД-2 типа и заболеваниями пародонта с точки зрения перепроизводства АФК и их последующих эффектов [33-35]. Медиаторы воспаления, связанные с СД-2 типа и одновременно с пародонтитом, такие как провоспалительные цитокины интерлейкин-1-бета, интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α), способствуют образованию АФК. Более того, гипергликемия и гликирование гемоглобина и белков индуцируют нарушение кислородтранспортной функции и дальнейшее образование АФК. При наличии неадекватной системы антиоксидантной защиты баланс окислительно-восстановительного потенциала смещается в пользу свободных радикалов и развития окислительного стресса [36]. Этот механизм считается одним из основных патогенетических факторов многих патологических процессов в тканях ротовой полости: ксеростомия, пародонтит, синдром жжения во рту и рак полости рта. Избыток АФК нарушает естественный окислительно-восстановительный баланс полости рта, приводя к повреждению ДНК, белков и липидов [37]. Более того, тяжесть разрушения тканей становится выше, когда заболевание пародонта связано с СД-2 типа, что подтверждает роль окислительного стресса в патогенезе воспалительной патологии полости рта [12]. Окислительный стресс тесно связан с развитием хронического периодонтита у лиц с сахарным диабетом. В частности, пациенты с СД-2 типа и лица с сахарным диабетом и пародонтитом демонстрируют значительно более низкую низкомолекулярную антиоксидантную способность плазмы и значительно более высокие уровни карбонилов белка, маркера окислительного стресса, по сравнению с пациентами с пародонтитом, не страдающими сахарным диабетом. Кроме того, уровни высокочувствительного С-реактивного белка значительно выше, что позволяет предположить, что пародонтит связан с повышенным окислительным стрессом и худшим контролем гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Более того, сообщалось, что концентрации AGE в сыворотке крови были значительно выше в группе больных сахарным диабетом по сравнению со здоровыми субъектами с системным статусом.
У больных сахарным диабетом в 100% случаев имеет место пародонтит, хотя морфологические показатели отличаются от болезней тканей пародонта у представителей без сахарного диабета. Для СД характерна выраженная ксеростомия, которой сопутствует изменение бактериального фона полости рта, снижение резистентности организма и слизистой полости рта, в частности. Ведущее место занимает сосудистый компонент в развитии патологии полости рта. Выраженная гиперемия и повышение HbA1c приводит к нарушению кислородтранспортной функции эритроцитов, способствуя образованию АФК и развитию окислительного стресса. Активация процесса перекисного окисления липидов приобретает системный характер, включая не только ткани полости рта, но и другие соматические структуры. Продукты липопероксидации – МДА изменяют молекулярную структуру эндотелиальных клеток слизистой полости рта, приводя к повышению проницаемости, нарушению липид-липидных и липид-белковых взаимодействий и нарушению гемодинамики тканей полости рта. Принимая во внимание изобилие мелких и средних сосудов, снабжающих кровью периодонтальную щель, альвеолы зуба и ткани пародонта, следует учесть, что изменения микроциркуляции играют патогенетическую роль. Это характеризуется как ангиопатии, причём следует обозначить, что их развитию предшествует сниженный уровень оксида азота, играющий роль основного вазодилататора. Активные радикалы кислорода препятствуют взаимосвязи между оксигеназным и редуктазным доменами эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), что способствует снижению продукции NOdenovo. В этих условиях eNOS начинает продуцировать АФК, поддерживая окислительный стресс. Воспалительный процесс усиливается повышением уровня провоспалительных цитокинов, активирующих аутоиммунные процессы. Запуск аутоиммунных процессов снижает устойчивость организма в целом, и тканей пародонта в том числе. Таким образом, процесс ПОЛ и нарушение активности АОС приводят к развитию дисфункции эндотелия сосудов, что способствует прогрессированию пародонтита.
Заключение. Окислительный стресс может быть важным фактором прогрессирования СД и заболеваний пародонта. Из обзора литературы следует, что сопутствующая патология обоих заболеваний может усугублять патологические эффекты окислительного стресса в тканях пародонта. Кроме того, антиоксиданты и препараты против инсулинорезистентности могут ингибировать выработку АФК и подавлять воспаление, что может улучшить заживление ран, усугубляемых гипергликемией. Окислительный статус пациентов с сахарным диабетом, как системный, так и локальный в тканях пародонта, необходимо учитывать как часть режимов лечения. Были предприняты усилия по разработке терапевтических стратегий, направленных на ограничение продукции АФК или увеличение скорости выведения за счет антиоксидантных механизмов у пациентов с сахарным диабетом. Пациенты с сахарным диабетом должны быть проинформированы о повышенном риске развития у них пародонтита. Пародонтальная терапия должна быть ключевым фактором при ведении пациентов с сахарным диабетом и сопутствующим пародонтитом из-за потенциального негативного влияния пародонтита на местный и системный окислительный статус и контроль гликемии. Этим пациентам также следует подчеркнуть важность поддержания оптимального гликемического контроля в попытке свести к минимуму метаболически генерируемые АФК с их последующим негативным воздействием на ткани пародонта.