Scientific journal

Modern problems of science and education

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

В результате перенесенного заболевания, вызванного SARS-CoV-2, у многих пациентов развиваются поражения нервной системы, частота встречаемости которых может быть различна в зависимости от длительности течения и формы тяжести болезни, возраста больного, наличия сопутствующих заболеваний, а также ряда других факторов [1]. Как в острый период болезни COVID-19, так и в структуре постковидного синдрома врачи нередко сталкиваются с менингитами, энцефалитами, острой некротизирующей энцефалопатией, острыми нарушениями мозгового кровообращения, аносмией, синдромом Гийена - Барре, депрессивными расстройствами, а также психастеническими явлениями [2]. Разнообразные клинические признаки поражения центральной и периферической нервной системы указывают на неоднородный характер формирования патогенетических механизмов, что утверждается многими авторами, описывающими системные и локальные иммуновоспалительные процессы при COVID-19, дисбаланс цитокиновой системы, эндотелиальной дисфункции, микроциркуляторные сдвиги, нарушения в различных звеньях гемоциркуляции [3; 4]. Необходимо отметить возможность непосредственного цитотоксического влияния возбудителя на нейроны и вспомогательные клетки [3; 5].

Вопрос реабилитации больных с поражением нервной системы после перенесенной COVID-19, особенно среди стационарных пациентов, является приоритетным на современном этапе для всех стран мира, что обусловлено эпидемическим распространением заболевания, высокой численностью переболевших, частым формированием длительно протекающего постковидного синдрома [6; 7].

В настоящее время практикующие отечественные неврологи предлагают в качестве одного из наиболее действенных препаратов, обладающих нейропротективным и метаболическим эффектом, применять цитофлавин, который, в свою очередь, усиливает аэробный гликолиз, активирует окисление жирных кислот, потребление глюкозы и образование гамма-аминомасляной кислоты в нейронах. При наличии ишемии и гипоксии в головном мозге данный препарат способен стабилизировать нейронально-глиальные мембраны, улучшить мозговой кровоток, инициировать метаболические процессы в ЦНС, облегчая разрешение неврологической симптоматики и повышая устойчивость нейрокогнитивного статуса.

Цитофлавин назначают при токсической и гипоксической энцефалопатиях в итоге острых и хронических отравлений, инфаркта мозга, эндотоксикозов, последствий цереброваскулярных болезней и неврастении [8]. Препараты, содержащие сукцинат (ремаксол, реамберин, цитофлавин), свободно используются в клинической медицинской практике при лечении пациентов с инфекционной патологией (вирусные гепатиты, бруцеллез, острые кишечные инфекции и др.) [9; 10], неврологическими и психиатрическими расстройствами [11].

Целью настоящей работы явилась оценка эффективности и безопасности применения препарата цитофлавин в комплексной терапии пациентов, перенесших среднетяжелую форму COVID-19, с развитием легких когнитивных расстройств в исходе патологии.

Материал и методы исследования

В исследовании участвовали 54 пациента (30 мужчин – 56% и 24 женщины – 44%) в возрасте от 40 до 60 лет (средний возраст 52,8 ± 2,2 года), перенесших среднетяжелую форму COVID-19 и выписанных из инфекционного стационара. Длительность болезни COVID-19 составляла от 10 до 25 дней (в среднем 13,5 ± 1,6 дня). После подписания добровольного согласия на медицинское вмешательство все больные были комплексно обследованы, включая осмотр психиатра с установлением соответствующего диагноза легкого когнитивного расстройства (F07.76 по МКБ-10) [12]. Дизайн исследования: открытое, проспективное, рандомизированное. Методом случайной выборки все пациенты были разделены на 2 группы: больные 1-й (основной) группы (27 человек) получали цитофлавин в дозе 10 мл на 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида внутривенно, капельно с целью нейропротекции курсом 10 дней; пациентам 2-й группы (сравнения, 27 человек) вводили «активное плацебо» (100 мл 0,9% раствора натрия хлорида) в течение 10 дней. По показаниям пациенты принимали гипотензивные средства и антикоагулянты. Группы больных были сопоставимы по предшествующей терапии, возрасту, полу и наличию сопутствующих заболеваний.

Kpиmepии включения в исследование: возраст пациентов от 40 до 60 лет; перенесенная коронавирусная инфекция COVID-19 в среднетяжелой форме; проведение лечения в стационаре инфекционного профиля и выписка из него; отсутствие тяжелых соматических заболеваний. Коронавирусную инфекцию COVID-19 диагностировали в соответствии с актуальной версией временных методических рекомендаций Минздрава России [13], во всех случаях вирус был идентифицирован в полимеразной цепной реакции (ПЦР). Сроки выписки больных из инфекционного стационара варьировали в пределах 28-56 дней на момент проведения исследования, в каждом случае результаты анализов ПЦР на SARS-CoV-2, выполненные двукратно, были отрицательные.

Kpumepии исключения: невозможность выполнения или нарушение пациентом протокола исследования; отказ больного участвовать в исследовании; выявленная в процессе терапии (неизвестная ранее) тяжелая соматическая патология; низкая приверженность к лечению; сопутствующие заболевания в стадии декомпенсации.

Уровень когнитивного функционирования (КФ) оценивали по нейропсихологической шкале - «Монреальской шкале когнитивной оценки» (The Monreal Cognitive Assessment test, MoCA) (MoCA cognition. URL: www.mocatest.org, дата обращения 02.03.2023); характеристики качества жизни пациентов (КЖ), уровень депрессии, астении, тревоги в начале исследования и по истечении курса применяемой терапии определяли на основании опросника SF-36 (Version 2 of the SF-36 Health Survey) (Ware J.E., Snow K.K., Kosinski M., Gandek B., 1993).

С помощью шкалы MoCA мы можем определить аспекты когнитивных доменов, которые представляют собой теоретические конструкты, включающие не один когнитивный процесс, и КФ измеряется вне зависимости от медицинского диагноза тестируемого, имея высокую специфичность (90%) и чувствительность (87%) к додементным когнитивным нарушениям (KH), при этом оцениваются различные КФ (исполнительные функции, внимание, память, речь, концептуальное мышление, оптико-пространственная деятельность, счет и ориентированность), что принципиально значимо при исследовании эффективности и безопасности проводимой терапии. Кроме этого, обследование пациента по шкале MoCA составляет не более 10 мин., при этом 30 - максимальное количество баллов, 26 и более - расценивается как норма.

Используя опросник SF-36, изучали физический компонент здоровья по следующим параметрам: общему состоянию, физическому состоянию, физическому функционированию и интенсивности болевого синдрома. Показатели жизненной активности, эмоционального состояния, социального функционирования и психического здоровья являлись составляющими психологического компонента здоровья. Снижение указанных параметров свидетельствовало о наличии у пациента депрессивных и тревожных расстройств, а также об ограничении повседневной деятельности из-за физического состояния.

Использование в исследовании препарата цитофлавин как нейропротектора обусловлено тем, что данное лекарственное средство (ЛС) входит в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, утверждено распоряжением правительства России, рекомендуется рядом протоколов терапии пациентов с поражением ЦНС. Цитофлавин - это метаболическое ЛС, состоящее из таких компонентов, как янтарная кислота, никотинамид, рибоксин, инозин, которые стимулируют дыхание тканей и создают условия для его антигипоксической и антиоксидантной активности. Показаниями к назначению цитофлавина являются неврастения и цереброваскулярные заболевания [8].

Статистическая обработка полученных результатов исследования осуществлялась с помощью следующих пакетов программ: Microsoft Excel 2010 (Microsoft Corp.), MedStat 8.05, Statistica 8.0 [14]. Анализ был проведен посредством попарного сравнения встречаемости бинарного признака в двух сопряженных группах (до лечения и после, критерий Макнемара χ²) и в двух несвязанных группах (после терапии в основной группе и группе сравнения, точный критерий Фишера двусторонний). При большом количестве сравнений использовался дисперсионный анализ с дальнейшими попарными тестами по критерию Манна – Уитни – Вилкоксона с поправкой Бонферрони.

Результаты исследования и их обсуждение

Определение степени выраженности нарушения познавательных функций в настоящем исследовании включало в себя сравнивание сведений, полученных в процессе беседы с близкими родственниками пациента, жалоб самого пациента и итогов нейропсихологического тестирования. В соответствии с диагностическими критериями «Легкого когнитивного расстройства», в проводимом исследовании когнитивные нарушения носят характер додементных, т.е. они идентичны уровню легких когнитивных нарушений по российской классификации (МКБ-10) или mild cognitive impairment (MCI) по иностранным классификациям (DSM). Подобные расстройства подразумевают незначительные по степени выраженности клинические проявления, которые обычно не приводят к каким-либо ограничениям функций и зачастую остаются незаметными для окружающих, по этой причине в представленной работе информация от лиц ближайшего окружения решающего значения не имела.

В таблице 1 представлены данные опроса больных. Детальный сбор анамнеза показал, что среди пациентов основной группы исследования в процессе активного опроса в 29,6% случаев выявляли снижение интереса к окружающему, у 37% больных наблюдалось головокружение, в 48% случаев пациенты отмечали головные боли диффузного характера и нарушения памяти, у 55,5% больных фиксировали снижение умственной работоспособности. Среди пациентов группы сравнения в начале исследования регистрировались жалобы, которые были сопоставимы в процентном соотношении с больными 1-й группы. Так, головокружение и снижение интереса к окружающему наблюдалось в 33% случаев, головные боли диффузного характера у 44,4% больных, нарушение памяти фиксировали 55,5% пациентов, снижение умственной работоспособности встречалось в 62,9%. Необходимо отметить, что до начала терапии статистически значимых отличий по жалобам среди пациентов 1-й и 2-й групп выявлено не было.

Таблица 1

Частота жалоб пациентов до начала лечения и спустя 10 дней инфузионной терапии

Примечание: Р - вероятность справедливости нулевой гипотезы при вычислении точного критерия Фишера двустороннего при сравнении двух групп после проведенного лечения; Р1 - вероятность справедливости нулевой гипотезы при вычислении критерия Макнемара χ² с поправкой Йейтса при оценке эффективности терапии в зависимых группах.

После 10 дней внутривенного капельного введения цитофлавина у пациентов основной группы исследования регистрировалось статистически значимое уменьшение частоты жалоб на головные боли, головокружение и снижение умственной работоспособности. У пациентов группы сравнения через 10 дней лечения жалобы, предъявляемые до лечения, отмечались несколько реже, однако выявленные различия не соответствовали уровню статистической значимости.

Изучение КФ с применением MoCA показало снижение когнитивных функций в обеих группах больных на старте терапии (табл. 2) без статистически значимых различий по параметрам выполнения МоСА-теста.

Таблица 2

Показатели когнитивных функций пациентов основной группы и группы сравнения по Монреальской шкале оценки когнитивных функций до лечения и спустя 10 дней инфузионной терапии (М±т)

Показатели	Основная группа, n=27		Группа сравнения, n=27
	0 день	11 день	0 день	11 день
MoCA, общий балл	27,26±0,11	29,25±0,09*	26,91±0,15	27,18±0,17**
Внимание	5,47±0,04	6,34±0,02*	5,08±0,13	5,57±0,02**
Счёт (прямой и обратный)	1,68±0,02	2,04±0,02*	2,19±0,02	2,28±0,02**
Хлопок на букву А	0,72±0,01	1,02± 0,01*	0,71±0,05	0,82±0,02**
Вычитание из 100 по 7	2,88±0,04	2,99±0,01	2,91±0,02	2,96±0,01
Память	7,84±0,08	8,02±0,06	7,91±0,06	7,96±0,02
Отсроченное воспроизведение 5 слов	4,76±0,06	5,04±0,06	4,68±0,04	4,78±0,03
Узнавание животных	3,4±0,00	3,4±0,00	3,4±0,00	3,4±0,00
Зрительно-пространственные навыки	3,36±0,05	4,28±0,09*	3,62±0,08	3,85±0,06**
Копирование куба	0,96±0,02	0,99±0,01	0,93±0,02	0,96±0,01
Рисование часов	2,31±0,03	3,19±0,04*	2,28±0,06	2,52±0,01**
Регуляторные навыки	3,74±0,04	4,39±0,02*	3,82±0,12	3,92±0,03**
Беглость речи	0,44±0,04	1,05±0,02*	0,48±0,03	0,67±0,02**
Абстракция	2,3±0,00	2,3±0,00	2,3±0,00	2,3±0,00
Создание альтернирующего пути	0,86±0,06	0,93±0,02	0,84±0,05	0,89±0,02
Ориентация	6,62±0,01	6,52±0,02	6,58±0,02	6,56±0,02
Повторение фразы	1,65±0,01	2,12±0,01*	1,78±0,01	1,88±0,02**
Литеральные ассоциации	12,35±0,13	14,36±0,09*	12,48±0,11	12,73±0,09**
Категориальные ассоциации	21,32±0,41	21,44±0,49	21,46±0,27	21,54±0,21

Примечание: МоСА-тест – Монреальская шкала оценки когнитивных функций; * различия статистически значимы (р<0,05) при сравнении показателей внутри группы перед началом лечения цитофлавином (0 день терапии) и по окончании курса инфузионной терапии (11 день лечения); ** различия статистически значимы (р<0,05) при сравнении основной группы и группы сравнения.

На фоне проведенной в течение 10 дней терапии пациенты основной группы исследования (цитофлавин) (табл. 2) ряд когнитивных заданий выполняли достоверно лучше, а именно: тесты, отражающие состояние внимания (на 29,5% улучшился субтест хлопка на букву А (р=0,002) и на 17,6% субтест повторения ряда чисел в прямом и обратном счете (р =0,003)); повторение фразы на 22,2% (р=0,001); зрительно-конструктивные навыки (рисование часов на 27,6% (р=0,001)); регуляторные навыки (беглость речи на 58,1% (р=0,002)); литеральные ассоциации на 14% (р=0,05). Необходимо отметить, что у больных, получавших в исследовании терапию цитофлавином, общий балл МоСА-теста отличался на 6,8% (р< 0,05) до и после лечения. Различия по средним показателям ориентации в месте и времени, памяти и категориальных ассоциаций среди пациентов основной группы исследования на фоне лечения были статистически незначимыми.

Анализ результатов исследования КФ в сравниваемых группах спустя 10 дней проводимой инфузионной терапии показал, что статистически значимая разница показателей наблюдалась в сфере регуляторных навыков (на 36,2% субтеста беглости речи, р=0,003); зрительно-пространственных навыков (на 21% субтеста рисования часов, р=0,002); внимания (на 19,6% субтест хлопка на букву А, р=0,001); литеральных ассоциаций (на 11,4 %, р<0,05) и на 11,3% повторения фразы (р=0,001). Среди больных, в терапии которых применялся цитофлавин, на 7,1% (р<0,05) был больше общий балл МоСА-теста, чем у пациентов группы сравнения (табл. 2).

Изучение параметров качества жизни больных, принявших участие в данном исследовании, обнаружило снижение параметров психического и физического компонентов здоровья в обеих группах по всем шкалам опросника SF-36 до назначения соответствующей терапии без значимых различий между ними (табл. 3).

Таблица 3

Показатели качества жизни (опросник SF-36) пациентов в зависимости от метода терапии (баллы, М±m)

Показатели	Основная группа, n=27		Группа сравнения, n=27
	0 день	11 день	0 день	11 день
Физическое функционирование	76,4±2,6	99,5±1,9*, **	83,3±2,4	87,4±2,3
Физическое состояние	77,1± 2,8	97,2±2,4*, **	75,3±1,9	83,3±1,2*
Интенсивность боли	66,2±1,9	90,6±2,0*, **	63,5±2,2	71,8±1,1*
Общее состояние	80,4±2,3	99,9±1,3*, **	83,4±2,9	87,2±1,1
Жизненная активность	48,7±2,1	76,8±2,9*, **	47,5±1,7	54,7±2,1*
Социальное функционирование	40,5±1,6	43,6±1,9	38,9±1,1	42,7±1,3
Эмоциональное функционирование	82,8±2,1	86,3±2,5	79,5±3,4	83,4±2,1
Психическое здоровье	65,4±2,3	82,6±1,1*, **	62,4±2,1	69,9±1,0*

Примечание: * различия статистически значимы (р<0,05) при сравнении показателей внутри группы перед началом лечения цитофлавином (0 день терапии) и по окончании курса инфузионной терапии (11 день лечения); ** различия статистически значимы (р<0,05) при сравнении основной группы и группы сравнения.

В ходе анализа полученных данных опросника SF-36 до начала и через 10 дней лечения среди пациентов 1-й и 2-й групп нами установлено статистически значимое улучшение показателей физического функционирования и общего состояния (в 1,3 и 1,2 раза соответственно) в группе больных, где применяли цитофлавин. В свою очередь в группе пациентов, получавших плацебо, значимых изменений соответствующих параметров не произошло. На фоне применения цитофлавина на 12,1% и 12,7% соответственно увеличились показатели физического функционирования больных и общего состояния, чем после активного плацебо. В обеих исследуемых группах улучшились значения параметров «психического здоровья», «физического состояния», «жизненной активности» и «интенсивности боли», при этом в 1-й группе пациентов указанные показатели были гораздо выше (на 15,4%, 14,3%, 20,7% и 28,7% соответственно) по окончании курса лечения и достигали статистически значимых различий в исследуемых группах. Кроме этого, в областях социального и эмоционального функционирования не отмечалось достоверного повышения суммы баллов теста у пациентов обеих исследуемых групп (табл. 3).

В результате изучения жалоб больных, которые указывали на поражения ЦНС, возникшие после перенесенного заболевания COVID-19 и повлекшие за собой развитие легких (додементных) расстройств когнитивной сферы, анализа показателей шкалы МоСА нами констатировано, что в группе больных, получавших инфузионную терапию цитофлавином, по окончании курса лечения наблюдалось существенное клиническое улучшение подавляющего большинства когнитивных функций, что подтверждается положительной динамикой значений параметров качества жизни больных в соответствии с опросником SF-36 (табл. 1-3). Среди пациентов основной группы наблюдалась хорошая переносимость препарата цитофлавин без развития нежелательных и побочных явлений.

Заключение

Использование цитофлавина в дозе 10 мл внутривенно капельно (на 100 мл раствора натрия хлорида 0,9%) в течение 10 дней у больных, перенесших среднетяжелую форму COVID-19, способствует существенному уменьшению частоты встречаемости жалоб на головную боль, головокружение, понижение умственной работоспособности на 32%, р=0,05; позволяет значительно повысить общий балл с оптимизацией многих функций когнитивной сферы на 20,3%, р<0,05, по результатам оценки показателей шкалы МоСА; улучшить качество жизни в области психического здоровья, жизненной активности, общего состояния, физического состояния, физического функционирования и интенсивности боли на 19,5 %, р=0,05, по параметрам опросника SF-36, в сопоставлении с группой сравнения.

Лекарственное средство цитофлавин обладает хорошим профилем эффективности и безопасности, нежелательные явления у пациентов не регистрировались.