Цели исследования: провести обзор исследований действий ксеноновой анестезии и терапевтических ингаляций ксенона на организм человека (обезболивающего, спазмолитического, кардиотонического, нейропротекторного, антистрессового, антигипоксического, иммуностимулирующего, противовоспалительного, анаболического и нейрогуморального), разобрать механизм действия ксеноновой ингаляции, рассмотреть методы коррекции невротических расстройств, связанных со стрессом, с помощью ксенона, и способы оценки их эффективности при помощи лабораторных маркеров и аппаратных методик.
Ксенон связан с именами таких известных английских ученых, лауреатов Нобелевской премии, как У. Рэмси и Трэверс [1]. В нашей стране наркотическое действие ксенона было экспериментально подтверждено Н.В. Лазаревым в 1946 г.
В 1951 г. С. Каллен осуществил первый в мире наркоз ксеноном: он показал на примере двух испытуемых, что ингаляция смесью 80% ксенона и 20% кислорода вызывала полную анестезию через 3–5 минут. В нашей стране первый ксеноновый наркоз был выполнен профессором В.П. Смольниковым в 1962 г. [2].
В 1990 г. А. Эйткенхед предложил теорию «идеального анестетика». Он должен отвечать следующим требованиям: иметь приятный запах, обеспечивать быструю индукцию, легко выводиться из организма, вызывать обезболивание и миорелаксацию, не метаболизироваться в организме, не вызывать аллергических реакций, не оказывать кардиодепрессивного действия [1]. Ксенон, как никакой другой анестезирующий газ, соответствует описанным выше характеристикам.
Первые диссертации по технике ксеноновой анестезии появились в России в 1993 г. [3]. Потребовалось почти 10 лет, чтобы приказом Минздрава России № 363 от 08.10.1999 г. было разрешено использование ксенона в анестезиологической практике на основе научных, доклинических и клинических испытаний в ведущих клиниках страны. Россия стала первой страной в мире, где применение ксенона разрешено государством и рекомендовано к массовому использованию [4]. А также ксенон разрешен к применению в качестве компонента анестезии при плановых операциях у детей от 1 года [5].
В 2007 г. в Мюнхене было получено разрешение на использование этого газа в 12 странах Европейского союза [6]. Изучив этапы развития ксеноновой анестезии, можно сказать, что ксенон – это препарат будущего, обладающий многими преимуществами по сравнению с другими средствами для наркоза и отличный от них.
Характеристики ксенона
Это одноатомный инертный газ без запаха, вкуса и цвета. Он не горит, не поддерживает горение и не детонирует. Коэффициент растворимости: кровь/газ – 0,14. Этот показатель определяет быструю индукцию и такое же быстрое выведение газа из организма. Наиболее распространенным изотопом является Хе132. Как бы интенсивно ксенон ни извлекался из воздуха, он снова возвращается туда после использования. Ксенон, связываясь с белками плазмы, миоглобином, влияет на метаболические и клеточные процессы через биофизические механизмы, не вступая в какие-либо химические взаимодействия [6, 7]. Этот газ полностью оправдывает устоявшееся мнение о его «благородстве» и химической индифферентности в организме.
Механизм действия
Рецептор NMDA (N-метил-D-аспартат) представляет собой гетеротетрамерный рецептор, который состоит из двух NR1 и двух NR2 субъединиц. Субъединица NR1 имеет сайт связывания для глицина, а NR2 имеет сайт связывания для глутамата и Zn2+. Как глутамат, так и глицин необходимы для активации NMDA-рецептора. Ксенон связывается с сайтом связывания глицина на рецепторе NMDA и изменяет конформацию рецептора так, что он имеет более узкий канал, а также пониженное сродство к глутамату [8]. Ингибирование рецептора NMDA препятствует притоку Ca2+ и Na+, вызывая различные анестезирующие эффекты. Ксенон также активирует каналы TREK-1 (калиевый двух пористый доменный канал подсемейства K), TASK-3 (калиевый двух пористый доменный канал, член подсемейства K 9) и КАТФ (АТФ-чувствительные калиевые каналы) [9]. Усиление регуляции этих путей повышает эффективность действия HIF-1α (индуцируемый гипоксией фактор-1α), а также продукцию его нижестоящих эффекторов, VEGF (фактор роста эндотелия сосудов) и эритропоэтина, которые, как полагают, играют роль в нейропротекции при ишемическом повреждении головного мозга. Эритропоэтин – основной белок, стимулирующий регенерацию тканей организма [3]. Рецепторы NMDA выполняют ноцицептивную функцию, участвуют в формировании памяти и процессах обучения, могут быть вовлечены в острые и хронические неврологические расстройства, психические заболевания, патологический болевой синдром. Ксенон имеет выраженный плейотропный механизм защиты головного мозга. Это и частичная блокада NMDA-рецепторов, и фосфорилирование фермента гликогенсинтазы-3β, и ограничение воспалительной активации нейтрофилов [10].
Кристаллогидраты (соединения ксенона и молекул воды) относятся к клатратным соединениям, которые отличаются от обычных тем, что атомы ксенона удерживаются в кристаллической решетке молекулы воды силами Ван-дер-Ваальса. Это не сопровождается перераспределением электронов, а после их распада в результате повышения температуры или понижения давления они сохраняют все свойства, которые были присущи им до образования клатрата. Ксенон начинает образовывать клатраты уже при нормальной температуре, тем самым отключая нейроны и разрывая их взаимосвязи, что приводит к анестезии.
Мишенью для ксенона являются органы, имеющие хорошее кровоснабжение и содержащие большое количество липидов (головной мозг, надпочечники и другие органы) [11].
Области применения ксенона
Официальное признание ксенона анестезирующим средством и последующее клиническое применение выявили ряд физиологических эффектов, что открыло перспективы терапевтического использования этого газа как эффективного средства для купирования абстинентного синдрома, особенно при лечении абстиненции, адаптивных и психосоматических расстройств [4]. Отсутствие токсических и мутагенных эффектов делает ксенон методом выбора в акушерстве и репродуктивной медицине [2].
Ксенон не вызывает существенных изменений морфологического состава и системы свертывания крови, умеренно увеличивает мозговой кровоток, улучшает кровоток в печени, в почках [12]. Он оказывает обезболивающее, спазмолитическое, кардиотоническое, нейропротекторное, антистрессовое, антигипоксическое, иммуностимулирующее, противовоспалительное, анаболическое и нейрогуморальное действие на организм [13, 14].
Экспериментальные исследования под руководством профессора Бурова показали, что с помощью ксеноновой терапии можно с высокой эффективностью воздействовать на иммунную систему человека без каких-либо побочных осложнений, заставляя использовать ее внутренние резервы для самоизлечения, например при лечении СПИДа [4].
Ксенон в анестезиологии
При сравнении ксенона с севофлураном и изофлураном отмечена высокая управляемость ксеноновой анестезии: быстрое дозозависимое углубление наркоза, раннее восстановление сознания. У пациентов отмечались более низкий BIS-индекс (р=0,02) и более низкая ЧСС (р<0,00001) [15].
В 2011 г. сообщалось о случае успешного применения ксенона у больного с поливалентной аллергией [16]. Существует отчет о пациенте с диагнозом «злокачественная гипертермия», перенесшем обширную абдоминальную операцию с успешной анестезией ксеноном [17].
При ксеноновой анестезии наблюдалось повышение сократительной способности миокарда. Индекс сократимости миокарда увеличился на 26%, а индекс инотропного состояния – на 43%. Пульсовой индекс периферического сосудистого сопротивления снижается, увеличиваются ударный индекс работы левого желудочка, сердечный индекс и индекс доставки кислорода [18, 19].
У пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями и в возрасте старше 70 лет при анестезии ксеноном отсутствовало вазоплегическое действие анестетика по сравнению с анестезией севофлураном. Среднее артериальное давление снизилось на 35% (р<0,01) [20, 21]. После амбулаторных операций пациенты в группе ксенона чувствовали себя лучше, не отмечали каких-либо когнитивных нарушений и могли самостоятельно передвигаться сразу после пробуждения. Болевой синдром был малоинтенсивным по визуально-аналоговой шкале боли [22].
Ксенон может применяться для профилактики аритмических осложнений у больных с органическими заболеваниями сердца [23]. Препарат относится к группе общих анестетиков, рекомендованных для анестезии у больных с тахиаритмиями.
Ксенон как основной компонент общей анестезии не угнетает иммунную систему, а оказывает умеренное стимулирующее действие. Наблюдается достоверное повышение уровня интегрального фагоцитарного индекса, что может свидетельствовать о стимулирующем влиянии на фагоцитарную активность лейкоцитов крови. СРБ и ИЛ-6 были ниже во время операции и после экстубации пациента (p<0,05) [24].
Ксенон оказывает меньшее влияние на гемостаз во время операции, при сохранении баланса между свертывающей и противосвертывающей системами в послеоперационном периоде, что не увеличивает риск интра- и послеоперационных геморрагических и тромбоэмболических осложнений [25].
Ксенон в терапии
Xe-HYPOTHECA оценивали влияние вдыхаемого ксенона на ишемическое повреждение миокарда у пациентов в коматозном состоянии, перенесших внебольничную остановку сердца по сердечно-сосудистым причинам. Уровень тропонина-Т значительно снизился (на 44,8%, р<0,0001) в группе ксенона [26].
Ингаляции ксенона значительно сокращают количество экстрасистол, в динамике значительно уменьшился процент пациентов с наличием A-V блокад. Пароксизмы фибрилляции предсердий не регистрировались уже после 2-го сеанса ингаляций ксенона. У пациентов с клиническими признаками интерстициального отека легких в динамике отмечено полное купирование последнего без последующих признаков воспалительных изменений в легких. После ксенона фракция выброса и фракция сократимости статистически достоверно повысились на 12,5% и 16,6% соответственно от исходного показателя [27].
Выявлен благоприятный эффект терапевтического воздействия ксенона на клиническое состояние больных острым коронарным синдромом (ОКС). По данным тромбоэластографии, после ксенона у больных ОКС отмечались сдвиги в сторону снижения коагуляционного потенциала [28].
Положительный эффект у пациентов с COVID-19 оказывали масочные ингаляции ксеноном. Отмечались достоверное снижение NT-proBNP (N-концевой фрагмент предшественника мозгового натрийуретического пептида) на 47,1% (p<0,05), а также стабилизация клинического состояния. NT-proBNP, коррелирующий с тяжестью повреждения миокарда – уровнем сердечного тропонина, сопряжен с тяжестью и прогнозом COVID-19 [29, 30].
Был доложен клинический случай успешного применения ксенона в терапии суперрефрактерного эпилептического статуса у ребенка 5 лет [31]. Результаты недавнего исследования дофаминергических нейронов позволили авторам сделать вывод о потенциальной эффективности и перспективе использования ксенона в качестве средства лечения нейродегенеративных заболеваний, в частности болезни Паркинсона [32].
Терапевтическое применение ксенона снижает уровень послеоперационной боли и увеличивает болевой порог у пациентов разного хирургического профиля. Выявлено клинически значимое снижение уровня боли по визуальной аналоговой шкале боли (ВАШ) сразу после ингаляции Хе и через 30 минут у 93 и 83% пациентов соответственно; p<0,01, p<0,05 [32, 33, 34].
Ингаляции ксенона как анальгетического и седативного средства на этапе предоперационной подготовки при различных методах лазерной коррекции зрения у эмоционально лабильных пациентов в офтальмохирургии применяются с 2012 г. [35].
Ингаляции ксенона в концентрации 20–30% в остром периоде тяжелой травмы способствуют купированию болевого синдрома, включая фантомные боли у детей с минно-взрывной травмой. При фантомных болях потребовалось не менее 12 сеансов в сочетании с комплексной терапией (фармакотерапией и психологической адаптацией) [36].
Курсовое применение ингаляций ксенон-кислородной газовой смеси снижает чрезмерную активность симпатической нервной системы, способствуя сохранению оптимальной регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы в условиях экстремальных нагрузок. Ксенон инициирует перестройку адаптационной системы со стратегии резистентности на стратегию толерантности.
Ксенон эффективен для широкого применения в поликлинической практике. Важнейшую роль в патогенезе бессонницы играет расстройство адаптационных механизмов – гиперпродукции АКТГ, кортизола, поэтому в реабилитационном комплексе больных с бессонницей часто используют средства, оказывающие влияние на адаптационные механизмы. У всех пациентов после проведенного курса (10 сеансов ксеноновой терапии) отмечалось улучшение качества сна. При стрессзависимых заболеваниях у пациентов с язвенной болезнью после курса в течение 6 месяцев у 70% больных отсутствовали симптомы обострения, а при гипертонической болезни I–II степени в 48% случаев наблюдалась нормализация артериального давления, которое стабильно находилось в границах возрастной нормы более полугода. У пациентов с симптомами хронического стресса отмечались улучшение состояния и регрессия стрессовой симптоматики в течение 6 и более месяцев [11].
Запрещенный список WADA (всемирное антидопинговое агентство) 2016 г. относит ксенон к стабилизаторам гипоксии: активаторы HIF1А (фактор индуцируемый гипоксией 1-альфа) [37].
Использование ксенона в комплексной терапии плацентарной недостаточности способствует более быстрому восстановлению маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока [38]. Субнаркотические дозы ксенона купируют ТРВХ (тошнота и рвота, вызванная химиотерапией) у больных раком молочной железы при проведении химиотерапии. По сравнению со стандартной антиэметической схемой добавление ксенона способствовало подавлению острой тошноты и рвоты (p<0,001) [13].
Широкое применение терапевтические дозы ксенона нашли в наркологии в терапии абстинентных состояний. Отмечается достоверное восстановление памяти и интеллекта в виде абстрагирования, увеличения объема восприятия информации, исчезновения быстрой истощаемости (р<0,01). Применение ксенона у пациентов с синдромом отмены опиатов позволило полностью отказаться от использования в схемах терапии наркотических анальгетиков [39].
Ксенон и кортизол
Концентрация кортизола в крови коррелирует со степенью хирургической травмы и является общепринятым маркером стресса. Уровни СТГ, ТТГ и кортизола снижаются уже через 60 минут после ксеноновой ингаляции более чем на 30%. В группе ксенона в сравнении с севофлураном уровень кортизола был достоверно ниже. Это свидетельствует о хорошем антистрессовом эффекте во время и после операции [40]. Ксенон в большей степени ограничивает катаболические процессы в организме и предотвращает чрезмерную активацию гипофизарно-адреналовой системы.
В исследовании спортсменов после тяжелых тренировок уровень кортизола существенно снизился в крови после проведения процедуры ингаляции ксенона (р≤0,01). Уровень кортизола в группе ксенона статистически значимо увеличился примерно в 2 раза по сравнению с исходной концентрацией (в среднем до 538,2 нмоль/л). В последующем кортизол снизился до 365 нмоль/л к концу операций при холецистэктомии [41]. Степень этой активации можно расценивать как очень умеренную, так как уровень гормона не только не превышал, но во всех случаях был ниже верхней границы нормы.
На примере врачей анестезиологов-реаниматологов после суточных дежурств [42] уровни АКТГ, СТГ и кортизола после ксенона снизились, но без статической значимости; возможно, это связано с тем, что многие сотрудники не получают полноценного отдыха после рабочей смены и приступают к своим обязанностям с высокой вероятностью срыва адаптационных механизмов.
Ксенон и ВСР
Анализ вариабельности сердечного ритма (ВСР) – это метод изучения процессов регуляции физиологических функций, где система кровообращения рассматривается как показатель адаптивных реакций всего организма.
Проведенный анализ ВСР при ингаляции ксенона у спортсменов после тренировки подтверждает активизацию вегетативной нервной системы [41]. Было выявлено увеличение одной из статистических характеристик кардиоинтервалограммы – среднеквадратичного отклонения интервала (R-R SDNN), характеризующего активность парасимпатического звена нервной регуляции, а также общей мощности спектра (ТР), которая отражает все волновые составляющие вариабельности сердечного ритма, общую активность вегетативных влияний на ритм сердца. Значительное увеличение ТР у спортсменов опытной группы сопровождается некоторым снижением вагосимпатического индекса (LF/HF), что означает превалирующий рост высокочастотного компонента спектра вариабельности сердечного ритма над низкочастотным. Подобная картина рассматривается как признак увеличения активности парасимпатического звена нервной регуляции и относительного снижения активности симпатической нервной системы. Это доказывает антистрессорное действие ксенона в отношении систем жизнеобеспечения человека с преобладанием в структуре клеточных эффектов инертного газа толерантной стратегии адаптации.
Ксенон усиливает активность парасимпатического звена нервной регуляции: SDNN возрастал в среднем на 32,5% (р<0,05), среднее значение квадратов разностей интервалов R-R (RMSSD) увеличивалось в среднем на 28,46% (р<0,05), разница NN-интервалов более чем на 50 мс (pNN50) увеличивалась в среднем на 26,2% (р<0,05) одновременно с некоторым усилением ее симпатического компонента. Как следствие, увеличивается суммарная мощность спектра ВСР на 43,85% (р<0,05), что рассматривается как признак оптимального функционирования сердечно-сосудистой системы и адекватного состояния ее функциональных резервов [42].
По данным вариационной пульсометрии вычисляется ряд производных показателей, среди которых наиболее употребителен индекс напряжения регуляторных систем (ИН), который отражает степень централизации управления ритмом сердца и характеризует в основном активность симпатического отдела вегетативной нервной системы. После ксенона индекс напряжения изменялся от 178 у. е. в фоновом измерении до 90–92 у. е. на последующих этапах исследования (p<0,05) [43].
Обсуждение
Данные литературы демонстрируют, что, несмотря на стремительное развитие и внедрение ксенона как в анестезиологию, так и в терапию, вопросы цитопротективного механизма действия недостаточно изучены. Много работ проведено в отношении нейропротекции (через блокирование NMDA рецепторов), но антигипоксическое, иммуностимулирующее, противовоспалительное, анаболическое и нейрогуморальное действие ксенона требует дальнейшего изучения. Консенсус в вопросах преимуществ и недостатков терапии на сегодняшний момент также не найден. Остается большим препятствием для обширного изучения и внедрения ксенона в медицине его стоимость, хотя нельзя отметить способ рециклинга, который в десятки раз снижает стоимость ксеноновой анестезии. Ксенон обладает всеми характеристиками «идеального анестетика», а в дополнение его цитопротективное действие делает его перспективным и интересным в плане изучения как для анестезии, так и для терапии заболеваний, вызванных стрессом.
Заключение
Интерес в дальнейшем изучении представляет применение ксенона в субнаркотических дозах в малоинвазивной хирургии (например, в лазерной коррекции зрения в офтальмологии). Умеренная седация, обезболивание, стресслимитируещее действие и возможность сохранения сознания пациента и контакта с ним делают ксенон альтернативой общему наркозу. По данным литературы, изменение уровня кортизола при ксеноновой анестезии и терапии можно расценивать как лабораторный маркер редукции стресса. Но использование ксенона требует дальнейшего изучения, так как в одних исследованиях уровень кортизола достоверно снижался после ксенона, в других оставался неизменным или же повышался до верхних границ нормы. Оценка вариабельности сердечного ритма показывает, что ксенон усиливает активность парасимпатического звена нервной регуляции и относительно снижает активность симпатической нервной системы. Парасимпатическая система создает условия для восстановления запасов энергии и работоспособности. Метод оценки ВСР при применении ксенона в субнаркотических дозах является перспективным и требует дальнейшего изучения из-за малого количества исследований.