Развитие новой пандемии COVID-19 происходит на фоне относительно старой, но не прекращающейся более 40 лет пандемии инфекции, вызываемой вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекция, ВИЧ/СПИД). Одновременное развитие пандемий неизбежно вызывает и их негативное взаимодействие. При этом пораженность населения планеты ВИЧ составляет около 30 млн человек, в некоторых странах Центральной и Южной Африки инфицировано до ¼ части жителей. Стремительное распространение SARS-CoV-2 по контингентам свидетельствует о том, что в скором времени количество больных с сочетанной инфекцией увеличится. Отсутствие эффективного этиотропного лечения COVID-19, склонность вируса к мутации с формированием все новых и новых штаммов, обусловливающих возникновение новых волн коронавирусной инфекции, осложняет ситуацию, приводя к тысячам новых случаев инфицирования коронавирусом ежедневно и подвергая миллионы ВИЧ-положительных пациентов опасности заражения. В России также наблюдается увеличение количества инфицированных новым коронавирусом на фоне увеличения новых случаев ВИЧ-инфекции [1].
Новый коронавирус и ВИЧ – представители разных семейств, имеющие свои уникальные пути передачи, особенности патогенеза и клинической картины заболевания. Тем не менее, несколько недавних исследований, посвященных воздействию ВИЧ и SARS-CoV-2 на организм, показывают, что они действительно имеют некоторое сходство [2].
Шанхайские исследователи представили доказательства того, что SARS-CoV-2 способен к инфицированию Т-лимфоцитов – клеток-мишеней для ВИЧ. Предположительно в Т-лимфоцитах может находиться специфический рецептор, способствующий проникновению SARS-CoV-2 в клетку. У пациентов с COVID-19 с тяжелым воспалением легких индуцированная SARS-CoV-2 экспрессия NKG2A может коррелировать с функциональным истощением цитотоксических лимфоцитов на ранней стадии, что способно привести к прогрессированию заболевания [3].
Наличие выраженной иммуносупрессии, сопутствующих заболеваний при ВИЧ-инфекции может отягощать течение COVID-19 [4, 5].
С начала пандемии перед врачами вставал вопрос: есть ли особенности течения ковида у больных с ВИЧ-инфекцией? Какой должна быть тактика лечения таких больных, есть ли отличия от общепринятых схем лечения [6]?
European AIDS Clinical Society (EACS) и British HIV Association (BHIVA) выпустили заявление по поводу рисков коронавирусной инфекции для людей с ВИЧ-инфекцией. В этом заявлении говорится, что на сегодняшний день нет убедительных свидетельств того, что у пациентов с тяжелой иммуносупрессией, связанной с ВИЧ, имеются риски тяжелого течения COVID-19. Вместе с тем предполагается, что низкое количество CD4-лимфоцитов или отсутствие АРВТ связаны с повышенным риском инфицирования SARS-CoV-2, как и любой другой инфекцией (на примере гриппа), а пациенты с низким содержанием CD4-лимфоцитов потенциально подвержены более высокому риску тяжелого заболевания [7, 8].
Однако одним из патогномоничных признаков, характеризующих тяжелое течение и плохой клинический прогноз при COVID-19, является лимфопения, которая часто встречается у пациентов. Исследования показали, что она может быть связана с повышенным уровнем смертности, особенно у людей с низким уровнем CD3+, CD4+ и CD8 -Т-лимфоцитов [7, 8].
В основе наиболее тяжелых последствий COVID-19 у больных с ВИЧ-инфекцией (ОРДС, поражения сердца, печени, почек) лежит быстро прогрессирующий дисбаланс выработки ряда цитокинов, называемый цитокиновым штормом. Ряд наблюдений показал, что своевременное и раннее начало АРВТ для этой группы пациентов может улучшить иммунный ответ на COVID-19 и помочь предотвратить возникновение синдрома высвобождения цитокинов или прогрессирование тяжелой дыхательной недостаточности [7, 8].
Приведем клиническое наблюдение больной Л., лечившейся в госпитале особо опасных инфекций № 1 г. Нальчика с 21.04.2011 г. по 10.05.2022 г. с диагнозом:
основной диагноз: микст-инфекция:
1. Коронавирусная инфекция COVID-19 (вирус идентифицирован U07.1), крайне тяжелая форма;
2. ВИЧ-инфекция, стадия 4В, фаза прогрессирования на фоне АРВТ (начата 21.04.22 г.);
сопутствующие заболевания: хронический сальпингоофорит, обострение. Хронический назофарингит стрептококковой этиологии
осложнения: двусторонняя полисегментарная пневмония смешанной этиологии (пневмоцистная + ковидная), тяжелая форма. 35% поражения паренхимы легких (от 19.04.22г). Пневмоторакс. Острая дыхательная недостаточность IⅠⅠ ст. Орофарингеальный кандидоз: глоссит, фарингит. Саркома Капоши кожи.
Больная провела в стационаре 19 койко-дней и, несмотря на проводимую терапию, умерла 10.05.2022 г.
Из истории болезни: больная поступила с жалобами на выраженную слабость, нарастающую одышку при небольшой физической нагрузке, периодически кашель с отхождением скудной слизистой мокроты, общее недомогание, мажущие выделения из влагалища.
Из анамнеза: на диспансерном учете по ВИЧ-инфекции не состоит и АРВТ, соответственно, не получает. Последний год начала отмечать подъемы температуры тела до субфебрильных цифр, общую слабость и появление белого налета на языке. За последний год сильно похудела – на 25 кг. Лечилась в гинекологическом отделении (апрель 2022 г.) с обострением сальпингоофорита, где был выявлен ВИЧ-статус, а также COVID-19 (ПЦР + от 20.04.22 г). КТ от 19.04.2022 г. – Двусторонняя полисегментарная пневмония, до 35% поражения.
21.04.2022 г. была госпитализирована в инфекционный госпиталь особо опасных инфекций (ИГООИ), созданный на основе ГБУЗ ЦПБ СПИД ИЗ МЗ КБР.
Сведения о профилактических прививках: не вакцинирована от коронавирусной инфекции COVID-19.
Эпидемиологический анамнез: контакт с инфекционными больными отрицает, долго сожительствовала с мужчиной, не знает, был ли он инфицирован. Наркологический анамнез не отягощен (со слов больной). Отмечает частое посещение салонов красоты (маникюры, татуажи).
Экспертный анамнез: не работает.
Объективный статус: при поступлении общее состояние тяжелое. Сознание ясное. Температура тела 38,7⁰С. Менингознаков и очаговой симптоматики нет. Склеры: обычной окраски. Кожные покровы бледной окраски. На коже левого предплечья, правой молочной железы, шеи, поясницы справа опухолевидные образования синевато-коричневого цвета (по одному в каждой из указанных областей) от 5х5 мм до 1,5х1 см, напоминающие саркому Капоши. Слизистая ротоглотки: розовая, покрыта грибковыми налетами. Перкуторный звук: легочный. Аускультативно: жестковатое дыхание, единичные хрипы в обоих легких. ЧД 24 в минуту, SpO2 88–89% без кислородотерапии, 98–97% на фоне кислородотерапии (3 л/мин). Органы кровообращения: тоны сердца приглушены, ритмичные. Пульс 117 в минуту. АД 115/75 мм рт. ст. Органы пищеварения и мочевыделения без особенностей.
План обследования и лечения был назначен в соответствии с Временными методическими рекомендациями «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)», актуальными на то время [9].
При поступлении в общем анализе крови: снижение гемоглобина, биохимические анализы (трансаминазы, общий билирубин и фракции, сахар крови, креатинин, мочевина, протромбиновый индекс, другие показатели свертывания крови, электролиты крови) без особенностей. Регистрировались лимфопения, анемия, гипоальбуминемия, которые только прогрессировали. Повышение СРБ (54,2 мг/мл). На R-грамме ОГК от 21.04.2022 г. R-данные в пользу двусторонней пневмонии. Вирусная нагрузка ВИЧ (ПЦР) 1,6х10⁶ МЕ /мл. СD4-16 кл/мкл, СD8-732 кл/мкл, СD4/ СD8-0,02.
Бакпосевы мазков из зева на микрофлору от 28.04.2022 г. – выделен Streptococcus salivarius 10⁷ КОЕ/т (чувствителен к амоксициллину, рокситромицину, офлоксацину, ванкомицину, ципрофлоксацину, не чув. цефазолину, цефуроксиму).
Бакпосев соскоба с языка – выделен Candida albicans 104 КОЕ/т (чувствителен к нистатину, не чув. к амфотеррицину, кетоконазолу, флюконазолу, интраконазолу, клотримазолу).
Бакпосев мазков из носа на м/флору – аэробные микроорганизмы не обнаружены.
Бакпосев мочи на стерильность – аэробные микроорганизмы не обнаружены.
В мокроте были выделены пневмоцисты (ПЦР).
Состояние больной при поступлении расценено было как тяжелое за счет ДН 2-й степени, SpO2 на воздухе 89%, в связи с чем ей сразу же была налажена респираторная поддержка увлажненным кислородом от аппарата Боброва с потоком 3 л/минуту.
Больная в стационаре получала антибактериальную терапию (кларуктам – 2 г х 2 р/сут, бисептол, затем кларуктам отменен, назначен меропенем – 1 г х 3 р/сут, позже добавлен линезолид по 600 мг 2 раза в сутки в/в капельно); противогрибковую терапию флукостатом 150 мг/с, затем получала вориконазол +нистатин; инфузионную терапию с коррекцией электролитов; антикоагулянтную терапию и антиагрегантную терапию: гепарин 6 дней, затем эниксум 0,4 п/к 2 р/день; специфическую противовирусную терапию (ремдесивир); гормональную – преднол 60 мг 1 р/сут.; симптоматическую терапию; гастропротектор (омепразол 20 мг х 2 р/сут), энтеральное питание; трансфузии свежезамороженной плазмы.
Помимо базисной терапии, решением врачебной комиссии больной была назначена антиретровирусная терапия:
– вирфотен (тенофовир) 300 мг 1 табл. 1 раз в день;
– гептавир (ламивудин) 150 мг по 2 табл. 1 раз в день;
– исентресс (ралтегравир) 400 мг 2 раза в день.
После начала терапии состояние больной заметно улучшилось, появился аппетит, нормализовалась температура, уменьшились слабость и одышка.
Однако на 10-й день пребывания в стационаре была отмечена отрицательная динамика в состоянии больной за счет нарастания степени ДН и присоединения фебрильной лихорадки (до 38,7⁰С). Сатурация без кислорода 87%, для восстановления сатурации требуется объем кислорода 7 л/минуту. Больная жаловалась на усиление одышки, ухудшение общего состояния, резкую слабость, потливость, кашель.
Ухудшились и лабораторные показатели. Проведенное в динамике исследование биохимических показателей крови выявило признаки системной воспалительной реакции умеренной степени выраженности (лейкоцитоз (12,2ⅹ109/л с палочкоядерным сдвигом влево, лимфопения), снижение общего белка (56 г/л) и альбуминов (32 г/л), СРБ 20 мг/л, ЛДГ 682 Е/л). На контрольной R-грамме ОКГ отрицательная динамика в сравнении с предыдущей. При резком ухудшении состояния отсутствие у больной яркой лабораторной картины цитокинового шторма было объяснено иммунодефицитом, вызванным наличием ВИЧ-инфекции.
Учитывая фоновый иммунодефицит, решено было воздержаться от таргетной терапии. С целью купирования системной воспалительной реакции, согласно «Временным методическим рекомендациям по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции COVID19» (версия 15 от 22.02.2022 г.), решено назначить пульс-терапию преднизолоном 500 мг/сутки.
Вместе с тем медперсонал отмечал негативный настрой пациентки, больная периодически самостоятельно снимала маску, при этом сатурация снижалась до 79%.
Нарастала одышка, снижение сатурации до 80–82 на 7–8 л/мин на спине, на боку 89–90%. Больная была ажитирована. Сатурация восстановилась до нормы при увеличении потока кислорода до 12 л/минуту.
В связи с ухудшающимся состоянием за счет нарастания признаков ДН 02.05.2022 г. было принято решение о переводе больной в отделение интенсивной терапии.
Несмотря на проводимую терапию, состояние больной оставалось крайне тяжелым с отрицательной динамикой. Дыхательная недостаточность продолжала нарастать. ЧД=32–38 в минуту. SpO2 77–85% с подачей увлажненного кислорода через лицевую маску (30 л/мин).
На контрольной рентгенограмме «R-данные в пользу двусторонней пневмонии. РГ-4 согласно критериям COVID-19. Левосторонний пневмоторакс». Во 2-м межреберье по среднеключичной линии выполнена пункция левой плевральной полости, получен свободный газ. Выполнено дренирование левой плевральной полости во 2-м межреберье. Трубка подключена к системе Бюлау.
04.05.2022 г. было решено перевести больную на ИВЛ. Интубация без особенностей с первой попытки. ЭТТ=7,5. Дыхание ИВЛ от аппарата «Hamilton C2» через ЭТТ. Режим «SIMV» с параметрами: P под- 18 см, Vi=450 мл, PEEP 7 см, ЧД – 22 в минуту, FiO2=90%. SpO2 87–90%
Состояние больной продолжало прогрессивно ухудшаться. Тяжесть течения заболевания объяснялась развитием синдрома полиорганной недостаточности (СПОН), ДН 3-й степени на фоне 2-сторонней внегоспитальной пневмонии. Появилась макрогематурия.
В анализах: анемия нарастает, СОЭ 48 мм/ч, тромбоцитопения (146х109/л), креатинин 89,5 мкмоль/л, мочевина 4,3 ммоль/л, общий белок 54 г/л, альбумин 30 г/л, СРБ 35 мг/л, сахар крови 11,1 ммоль/л, коагулограмма: АЧТВ – 29 сек, фибриноген – 485 мг%, ПТИ – 83%, МНО – 1,2, Д-димер <0,2, ИЛ-6 – 12,0 пг/мл. В бактериологическом посеве мазков из зева, соскоба с языка, отделяемого из интубационной трубки выделены плесневые грибы 10х7 КОЕ/т, чувствительные к нистатину.
10.05.2022 г. больная умерла при явлениях острой дыхательной недостаточности.
Итак, несмотря на проводимую терапию, больная погибла. Тяжелое течение коронавирусной инфекции с осложнениями и неблагоприятным исходом было обусловлено тяжелым преморбидным фоном в виде ВИЧ-инфекции. ВИЧ-инфекция была впервые выявлена на стадии 4В, в связи с чем до поступления в госпиталь антиретровирусная терапия (АРВТ) не проводилась. АРВТ была назначена больной сразу при поступлении в госпиталь особо опасных инфекций, но, видимо, поздно начатое лечение уже не дало результата.
Н.Н. Долгова с соавторами (2022) отмечают, что у больных ВИЧ-инфекцией, не принимавших АРВТ либо получавших АРВТ менее 1 месяца, частота регистрации тяжелой и крайне тяжелой форм течения COVID-19 была на достоверно более высоком уровне по сравнению с группой пациентов, находившихся на АРВТ более 2 месяцев [6].
Кроме того, видимо, сыграло роль и то, что больная не получала таргетную терапию из-за наличия выраженного иммунодефицита (СD4 – 16 кл/мкл, СD8 – 732 кл/мкл, СD4/СD8 – 0,02), обусловленного ВИЧ-инфекцией.
Одним из патогномоничным признаков, характеризующих тяжелое течение и плохой клинический прогноз при COVID-19, является лимфопения, которая часто встречается у пациентов. Исследования показали, что она может быть связана с повышенным уровнем смертности, особенно у людей с низким уровнем CD4+-лимфоцитов [10].
Вирус SARS-COV-2 может непосредственно поражать лимфоциты и приводить к их гибели. ACE2 является важным рецептором клетки-хозяина 2019-nCoV и играет главную роль в проникновении вируса в клетку, вызывая инфекцию. Установлено, что лимфоциты экспрессируют ангиотензинпревращающий фермент – 2 (АПФ-2), и клетки могут стать прямой мишенью для вирусов [11]. Также этот вирус способен поражать лимфатические органы. Острое снижение лимфоцитов может быть связано с лимфоцитарной дисфункцией. Не может быть исключено и прямое повреждение новым коронавирусом таких органов, как тимус и селезенка. Нарушение экспрессии воспалительных цитокинов, возможно, приводит к апоптозу лимфоцитов. Фундаментальные исследования подтвердили, что фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), интерлейкин-6 (ИЛ-6) и другие провоспалительные цитокины могут индуцировать дефицит лимфоцитов. Ингибирование лимфоцитов молекулами, которые продуцируются во время метаболических нарушений, таких как гиперлактическая ацидемия. У пациентов с тяжелыми вариантами клинического течения COVID-19 был отмечен повышенный уровень молочной кислоты в крови, что могло подавлять пролиферацию лимфоцитов [11].
Таким образом, имеющаяся иммуносупрессия, характерная для ВИЧ-инфекции, усиливается действием вируса SARS-COV-2, что также может являться одной из причин неблагоприятного исхода заболевания при сочетании ВИЧ-инфекции и новой коронавирусной инфекции, вызванной SARS-COV-2.
Взаимодействие ВИЧ и SARS-CoV-2 продолжает оставаться актуальной темой дальнейших исследований. Многие вопросы, касающиеся особенностей патогенеза, клиники и терапии этой сочетанной инфекции, остаются недостаточно изученными.
Необходимо учесть, что вирусы ВИЧ и SARS-CoV-2 оказывают существенное воздействие на иммунную систему человека. При этом, если механизмы взаимодействия вируса с иммунокомпетентными клетками при ВИЧ-инфекции достаточно изучены и хорошо описаны, то для SARS-CoV-2 такие исследования продолжаются.