Ожирение – это хроническое заболевание обмена веществ, вызванное чрезмерным накоплением жировых отложений [1]. Глобальное распространение ожирения ежегодно стремительно растет [2]. При ожирении происходят нарушения деятельности большинства органов и систем организма человека [1]. Все чаще ожирением страдают подростки и лица трудоспособного репродуктивного возраста [1, 3]. Метаболический синдром представляет собой состояние, характеризующееся ожирением, резистентностью к инсулину, артериальной гипертензией и гиперлипидемией, что приводит к развитию ряда заболеваний, включая сахарный диабет 2-го типа, сердечно-сосудистые заболевания, неалкогольный стеатогепатит и рак [3, 4]. Эти метаболические заболевания являются ведущими причинами смерти в настоящее время [5]. Таким образом, ожирение представляется проблемой общественного здравоохранения и клинической медицины во всем мире [6].
В клинической практике ожирение диагностируется, если индекс массы тела (ИМТ) превышает 30 кг/м2 [2]. ИМТ является самым распространенным показателем для оценки ожирения, в то же время он недостаточно точный, так как ожирение оценивается лишь на основе веса человека, без учета мышечной массы. Люди, имеющие одинаковый ИМТ, могут иметь совершенно разное состояние здоровья и факторы риска [2]. У людей атлетического телосложения определение ИМТ является низкоинформативным показателем в связи с тем, что у большинства людей с таким телосложением деятельность связана с физическим трудом или активными физическими тренировками, результатом которых является увеличение мышечной массы [3]. Основной функцией жировой ткани является запасание избытка энергии, однако, помимо этого, жировая ткань – это эндокринный орган, который секретирует большой диапазон провоспалительных цитокинов и адипокинов, при этом индуцируя состояние хронического субвоспаления [5]. Жировая ткань является ключевым связующим звеном в метаболических коммуникациях, осуществляет регулирование процесс репродукции, координирует функции иммунной системы, контролирует чувствительность тканей к инсулину, сосудистый тонус, костный метаболизм и гемопоэз; обеспечивает терморегуляцию [1, 2]. Изучение патофизиологических механизмов, лежащих в основе ожирения, имеет решающее значение для разработки эффективных терапевтических стратегий борьбы с этим заболеванием, вызывающим множество патологий, включая развитие «провоспалительного состояния».
Целью настоящего обзора является анализ данных исследований мировой литературы, посвященных изучению роли цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-18, ИЛ-22, ФНО-α) в генезе ожирения.
Взаимосвязь провоспалительных цитокинов и ожирения
Интерлейкин-1 (ИЛ-1), интерлейкин-6 (ИЛ-6) и фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α) являются провоспалительными цитокинами, которые оказывают влияние на развитие ожирения, а также сопутствующие заболевания, к которым относятся артериальная гипертензия, сахарный диабет 2-го типа (СД 2) и метаболические нарушения. Противоспалительные цитокины участвуют в регуляции энергетического баланса, липидного и углеводного обменов [7].
Среди провоспалительных цитокинов ИЛ-6 является ключевым в процессе активации иммунного ответа. ИЛ-6 служит фактором дифференцировки лимфоцитов и синтеза белков острой фазы в печени, оказывает влияние на гормональные изменения при эндокринологических нарушениях [8]. Предполагается, что ИЛ-6 может влиять на повышение уровня свободных жирных кислот. Концентрация ИЛ-6 повышена у пациентов с нарушениями липидного обмена и резистентностью к инсулину [9].
Ряд исследователей утверждают, что во время начала физических упражнений происходит выраженное повышение концентрации ИЛ-6 в мышечной ткани. Возможно, скелетные мышцы являются важной мишенью действия этого цитокина [10]. Исследования M.A. Febbraio et al. показали, что ИЛ-6 может способствовать захвату и утилизации глюкозы работающими мышцами [11].
ИЛ-6 способствует снижению веса, так как обладает липолитическим действием, помимо этого, он играет важную роль в развитии воспалительной реакции и способен индуцировать развитие периферической инсулинорезистентности в печени и жировой ткани [12]. Ведущим механизмом повреждения клеток является повышенное содержание активных форм кислорода (АФК). ИЛ-6 индуцирует выработку АФК, вызывая окислительный стресс (ОС) [13]. ОС – процесс повреждения клетки в результате окисления. Поскольку жировая ткань является органом, секретирующим адипокины, которые, в свою очередь, генерируют АФК, жировая ткань считается независимым фактором формирования системного ОС [14]. Существует несколько механизмов, с помощью которых ожирение вызывает ОС [14, 15, 16]. Первым из них является митохондриальное и пероксисомальное окисление жирных кислот, которое может продуцировать АФК в реакциях окисления, тогда как другим механизмом является избыточное потребление кислорода, которое генерирует свободные радикалы в митохондриальной дыхательной цепи, что обнаруживается в сочетании с окислительным фосфорилированием в митохондриях [16]. Продукты, богатые липидами, также способны генерировать АФК, поскольку они могут изменять кислородный обмен. Было обнаружено, что при увеличении жировой ткани активность антиоксидантных ферментов, таких как супероксиддисмутаза (СОД), каталаза (КАТ) и глутатионпероксидаза (ГП), значительно снижается [13].
В связи с этим системное повышение уровня ИЛ-6 приведет к неблагоприятным последствиям. Хроническое повышение уровня ИЛ-6 в плазме крови ассоциировано с ожирением и инсулинорезистентностью, однако снижение секреции и нарушение действия ИЛ-6 являются доказанными факторами риска развития ожирения [17].
ФНО-α, подобно ИЛ-6, является провоспалительным цитокином, характеризующимся широким спектром функций, которые также включают цитотоксическое и цитостатическое действие против раковых клеток [18]. ФНО-α секретируется главным образом макрофагами и лимфоцитами в ответ на повреждение клеток, вызванное инфекцией или злокачественной трансформацией [19]. Однако он также может секретироваться многими другими типами клеток и тканей, например адипоцитами [20]. ФНО-α оказывает значительное влияние на метаболизм и функцию жировой ткани. Он способен ингибировать липопротеиновую липазу как на уровне мРНК, так и на уровне белка. Он также ингибирует экспрессию двух основных регуляторов дифференцировки жировой ткани: фактора транскрипции CCAAТ, который увеличивает в связывание альфа-белков (C/EBP-α), и ядерного рецептора PPAR. Как следствие, наблюдаются изменения в экспрессии белков жировой ткани, таких как LPL, AP2, синтеза жирных кислот, ацетил-КоА-карбоксилаза, глицерол-3-фосфатдегидрогеназа, рецептора глюкозы GLUT4и др. [21, 22, 23]. Более того, ФНО-α и ИЛ-6 способны влиять на уровень секреции друг друга [24].
Провоспалительный цитокин ИЛ-1 состоит из двух субъединиц: ИЛ-1α и ИЛ-1β. Они оказывают свои эффекты через рецепторы ИЛ-1 (I и II типов), а также через рецептор антагониста (ИЛ-РА). ИЛ-1α и ИЛ-1β являются одними из ключевых медиаторов воспаления.
Исследования J.-Y. Um et al. показали положительную корреляцию между повышенным индексом массы тела (ИМТ) и повышенным уровнем ИЛ-1α в плазме у женщин с ожирением. Также были обнаружены сильные ассоциации между повышенным ИМТ и полиморфизмами ИЛ-1α (C - 889 T (rs1800587), G + 4845 T (rs17561) у женщин с ожирением [25]. Результаты исследований in vivo показали, что дефицит ИЛ-1α может предотвратить развитие непереносимости глюкозы после диеты с высоким содержанием жиров [26]. Sun et al. продемонстрировали, что ИЛ-1α может активировать провоспалительные цитокины (ИЛ-8, ИЛ-6 и ИЛ-1β), которые впоследствии ингибируют дифференцировку мезенхимальных стволовых клеток жировой ткани человека в адипоциты [27]. Кроме того, сообщалось, что дефицит ИЛ-1α может ингибировать расширение эпидидимальной белой жировой ткани и уменьшать рост адипоцитов [26]. Следовательно, хотя ИЛ-1α может предотвращать дифференцировку мезенхимальных стволовых клеток жировой ткани человека в адипоциты, он также может приводить к экспансии белой жировой ткани. Все это приводит к гипертрофии адипоцитов, что способно привести к накоплению адипоцитов, воспалению и ожирению [28].
Подобно ИЛ-1α, уровень ИЛ-1β в плазме повышен у людей с ожирением. ИЛ-1β участвует в активации лимфоцитов и макрофагов, является одним из медиаторов реакций острой фазы воспаления. Поскольку ИЛ-1α и ИЛ-1β могут связываться с рецептором ИЛ-1 I типа, они могут стимулировать сходные пути. В соответствии с этим ИЛ-1α и ИЛ-1β могут способствовать резистентности к инсулину у лиц с ожирением [28].
Уровень интерлейкина-18 и ожирение
Интерлейкин-18 (ИЛ-18) является членом семейства ИЛ-1. Он широко экспрессируется во многих клетках и/или тканях млекопитающих, включая печень, жировую ткань, скелетные мышцы, поджелудочную железу, головной мозг и эндотелий. ИЛ-18 наиболее известен своей ролью в воспалительных процессах.
В ряде исследований была показана связь ИЛ-18 с ожирением [29, 30, 31]. В крупном поперечном популяционном исследовании, в котором приняли участие 955 человек в возрасте от 27 до 77 лет, было показано, что повышение значения уровня ИЛ-18 было ассоциировано с резистентностью к инсулину, ожирением и сопровождалось повышенными значениями ИЛ-6 и С-реактивного белка [29]. Другие исследователи предполагают, что жировая ткань не может быть основным источником ИЛ-18 у пациентов с ожирением и метаболическим синдромом [30]. Исследователи утверждали, что уровень ИЛ-18 в плазме пациентов снижался при потере веса, при этом не было замечено никакого влияния на экспрессию ИЛ-18 жировой ткани [30]. В других исследованиях обнаружили, что уровень ИЛ-18 резко повышается в плазме при гипергликемии, его концентрация значительно снижается при физических нагрузках [32].
Экспрессия ИЛ-18 была продемонстрирована в скелетных мышцах здоровых людей [33, 34]. Недавно было экспериментально показано, что инфузия ФНО-α вызывала снижение поглощения глюкозы и увеличение экспрессии ИЛ-18 в ткани скелетных мышц человека, но не в жировой ткани, и авторы предполагают, что жировая ткань вряд ли может быть основным источником ИЛ-18 [35]. Тем не менее, до сих пор не ясно, может ли мышечная ткань быть основным источником циркулирующего ИЛ-18 у пациентов с ожирением.
У генетически модифицированных мышей с дефицитом ИЛ-18 развиваются гиперфагия, ожирение и резистентность к инсулину, которые могут быть устранены с помощью введения рекомбинантного ИЛ-18 [36]. Кроме того, было показано, что у пациентов с ожирением и сахарным диабетом 2-го типа в мононуклеарных клетках периферической крови в ответ на стимуляцию ИЛ-18 вырабатывается значительно меньше интерферона гамма по сравнению с контролем, скорее всего, из-за сниженной экспрессии β-цепи рецептора ИЛ-18. Авторы ввели понятие резистентности к ИЛ-18 как потенциальное объяснение повышенных уровней ИЛ-18 у пациентов с ожирением и СД 2-го типа [37]. Это наблюдение подтверждается несколькими исследованиями, в которых сообщается о нарушении функции лейкоцитов и повышенной восприимчивости к инфекциям у пациентов с диабетом 2-го типа [38, 39].
Несколько исследований подтверждают ключевую роль ИЛ-18 в патогенезе ожирения. Тем не менее, точная роль ИЛ-18 при данном заболевании нуждается в уточнении. Показано, что изменения образа жизни, такие как диета и физические упражнения, снижают уровни ИЛ-18 в популяциях с метаболическими нарушениями и ожирением. Однако вклад жировой ткани и мышечной ткани в регуляцию циркулирующего уровня ИЛ-18, а также потенциальная роль резистентности к ИЛ-18 требуют дальнейшего изучения.
Взаимосвязь уровня интерлейкина-22 с развитием ожирения
В 2000 г. группой исследователей была открыта новая молекула – интерлейкин-22 (ИЛ-22) – представитель семейства ИЛ-10, который вырабатывается преимущественно СD4+ Т-хелперами (Th1, Th17, Th22) [40]. Ряд исследователей предполагают, что ИЛ-22, полученный из Т-клеток, усиливает воспаление в жировой ткани посредством ИЛ-1β и снижает чувствительность к инсулину в гепатоцитах, способствуя развитию ожирения и сахарного диабета [41, 42]. ИЛ-22 выполняет различные функции, включая регуляцию воспалительных реакций, координацию между врожденным и адаптивным иммунитетом, модуляцию метаболических изменений, целостность эпителиальных клеток и выживание клеток. Однако конкретные клеточные мишени и механизмы ИЛ-22-опосредованного ожирения в значительной степени неизвестны. ИЛ-22 играет важную роль в обеспечении антимикробного иммунитета и поддержании целостности слизистого барьера в кишечнике [43]. Учитывая связь между измененным составом микробиома кишечника, хроническим воспалением и метаболическими нарушениями, можно сделать вывод, что ИЛ-22 способствует регуляции метаболических функций посредством модуляции иммунитета слизистой оболочки [44, 45].
Поскольку клетки, секретирующие ИЛ-22, широко распространены в желудочно-кишечном тракте, где поглощаются питательные вещества, вполне вероятно, что взаимодействие между этими клетками и миелоидными клетками участвует в балансе образования жировой ткани. Накопленные на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что ИЛ-22 играет роль в иммунной воспалительной системе в контексте ожирения и его метаболических последствий, но роль ИЛ-22 в регуляции метаболизма чрезвычайно сложна и, таким образом, все еще остается спорной [46]. Сообщалось, что ИЛ-22 не играет никакой роли в развитии ожирения и метаболических изменений у мышей [43, 47]. Однако было интересно отметить, что ИЛ-22 заметно снижает массу тела, снижает уровень глюкозы в крови и облегчает метаболические осложнения, вызванные диетой с высоким содержанием жиров [46, 48]. Напротив, более высокие уровни ИЛ-22-продуцирующих Th-клеток наблюдались у людей с СД 2-го типа [46, 49], а уровни ИЛ-22 в крови у лиц с ожирением и СД 2-го типа были повышены по сравнению с контрольными [50]. Кроме того, было показано, что количество ИЛ-22+ CD4 + клеток выше в жировой ткани у людей с ожирением [40].
Мнения по поводу участия ИЛ-22 в развитии ожирения противоречивы и требуют дальнейшего изучения.
Заключение
Проведенный анализ литературы показал, что интерлейкины участвуют в процессе развития ожирения. Провоспалительные цитокины экспрессируются при ожирении. Так как воспаление является адаптивным и, что немаловажно, энергозатратным процессом, быстрая мобилизация накопленных запасов энергии цитокинами, такими как интерлейкины, имеет решающее значение при воспалительной реакции. Резюмируя вышеизложенное, можно полагать, что роль интерлейкинов в метаболизме и энергетическом гомеостазе сложнее, чем казалось на первый взгляд, и в последнее время накапливаются данные о том, что для некоторых интерлейкинов недостаточность так же нежелательна, как и избыточное производство. Очень интересным представляется поиск ассоциаций ИЛ-18 и ИЛ-22 в иммунном воспалительном процессе с точки зрения ожирения.
Исследование выполнено при финансовой поддержке Совета по грантам Президента РФ (№ НШ-33382.2022.1.4).