Иксодовый клещевой боррелиоз (ИКБ) – актуальная природно-очаговая инфекция для Российской Федерации, особенно для Урала, Дальнего Востока, Сибири [1, 2]. Неблагоприятное течение ИКБ, часто приводящее к инвалидизации, обусловливает медицинскую и социальную значимость инфекции и приводит к важности продолжения изучения ее патогенеза и клиники [3, 4]. Серотонинергическая система головного мозга как активно функционирующая нейротрансмиттерная, а также стресс-лимитирующая система, отвечает за ряд физиологических эффектов [5, 6], принимающих участие в патогенезе неврологических, инфекционных и соматических и болезней [7, 8]. Это позволяет предполагать ее участие и в патогенезе клещевого боррелиоза. Несмотря на большое количество исследований для изучения этиопатогенеза и клиники инфекции, роль серотонинергической системы при боррелиозе мало исследована, нет данных о ее состоянии в динамике течения заболевания, взаимосвязи с показателями иммунного воспаления и психоэмоционального состояния у пациентов [9].
Целью исследования явилось изучение состояния гуморального звена серотонинергической системы и ее взаимосвязей с показателями иммунного воспаления и психоэмоционального состояния у пациентов в раннем периоде клещевого боррелиоза.
Материалы и методы исследования. Мы провели клиническое и лабораторное обследование у 60 пациентов с эритемной и безэритемной формами в острый период боррелиоза. Исследование проводилось на базе Пермской инфекционной больницы. Критериями включения явились: пациенты обоего пола с подтвержденным диагнозом боррелиоза методом иммуноферментного анализа (ИФА), в возрасте от 18 до 75 лет с информированным согласием. Всем пациентам проведена клиническая оценка соматического, неврологического статусов. Исследования астении и эмоционального статуса проводили по субъективной шкале астении - 20 (Multidimensional Fatigue Inventory-20 или МFI-20), по визуально-аналоговой шкале астении (ВАШ-А), шкале тревоги Спилбергера-Ханина, госпитальной шкале тревоги и депрессии (HADS), опроснику депрессии Бека, анкете субъективной оценки нарушений сна [9].
Концентрацию серотонина в тромбоцитах (ТС) и сыворотке крови (СС) в нг/мл, определяли с помощью ультрачувствительного ИФА с применением комплекта Serotonin Research ELISA (Германия). Для оценки воспалительной реакции исследовали количественные показатели цитокинов (интерлейкин-6 - ИЛ-6 и интерлейкин-10 - ИЛ-10), нейронспецифической енолазы (НСЕ) и высокочувствительного hsС-реактивного белка (hsСРБ) в сыворотке крови методом ИФА с особыми комплектами реагентов ВЕКТОР-БЕСТ (Россия). Клинико-лабораторное обследование пациентов проводилось при поступлении в стационар (первые 6 суток) и после лечения (через 10-14 дней). Все пациенты получали комплексную терапию согласно клиническим рекомендациям. В качестве группы контроля выступили 30 здоровых человек.
Статистический анализ материала проведен при помощи стандартного пакета Statistica 10. Для сопоставления независимых групп применялся критерий Манна-Уитни, зависимых - тест Уилкоксона. Для выявления зависимостей - критерий Спирмена. При р<0,05 значения считались достоверными.
Результаты исследования и их обсуждение. В период разгара инфекции у больных с боррелиозом (все формы) отмечается выраженный астенический синдром. Это подтверждается высоким уровнем астении по ВАШ-А (таблица), который значительно превышает показатели у здоровых.
Показатели психоэмоционального статуса и нейрогуморальной регуляции у больных боррелиозом (все формы)
|
Показатель |
Группа здоровых |
Больные |
р1 |
р2 |
р3 |
|
|
Разгар |
реконвалесценция |
|||||
|
Уровень ВАШ-А, баллы |
1 (1; 1) |
4 (3; 5) |
2 (1; 3) |
0,00* |
0,00* |
0,00* |
|
Субъективный показатель нарушений сна, баллы |
27 (21; 29) |
19 (18;22) |
20 (18; 24) |
0,01* |
0,00* |
0,00* |
|
Показатель вегетативных расстройств, баллы |
7 (0; 14,5) |
23 (13; 35) |
17 (6; 34) |
0,00* |
0,00* |
0,00* |
|
Реактивная тревожность по Спилбергеру, баллы |
45 (44; 47) |
46 (44; 47) |
45 (43,75; 47) |
0,00* |
0,80 |
0,00* |
|
Когнитивно-аффективная шкала Бека, баллы |
1 (0; 2) |
4 (1; 9,25) |
3 (0; 6) |
0,01* |
0,00* |
0,33 |
|
Шкала соматизации Бека, баллы |
0 (0; 1,25) |
5 (1; 7) |
3 (0; 5) |
0,00* |
0,00* |
0,11 |
|
Общий показатель шкалы Бека, баллы |
1 (0; 3) |
8 (3; 16) |
7 (1; 11) |
0,00* |
0,00* |
0,02* |
|
НСЕ, нг/мл
|
6,1 (5,7; 6,9) |
6,8 (5,3; 7,4) |
4,6 (4,1; 6,1) |
0,81 |
0,17 |
0,02* |
|
hsСРБ, мг/л
|
0,2 (0,1; 0,4) |
24,1 (10,9; 25,8) |
6,4 (4,9; 10,7) |
0,00* |
0,00* |
0,02* |
* - р≤0,05
р1 – достоверность различий между больными в период разгара и группой здоровых
р2 - достоверность различий между больными в раннюю реконвалесценцию и группой здоровых
р3 - достоверность различий между больными в разгар и больными в раннюю реконвалесценцию
А также подтверждается изменениями показателей всех шкал опросника MFI-20 (р=0,00) (рис. 1) относительно показателей здоровых. Суммарный балл опросника MFI-20 составил 60 (42; 69), что значительно выше уровня у здоровых - 21.5 (20; 28.8) балла (р=0.00).
Рис. 1. Значения шкал опросника MFI-20 у больных боррелиозом в динамике
Показатели госпитальной шкалы тревоги и депрессии у больных боррелиозом в разгар инфекционного процесса были значительно выше уровня здоровых лиц (р=0.00) (рис. 2)
Рис. 2. Значения показателей госпитальной шкалы тревоги и депрессии у больных боррелиозом в динамике
Анализ результатов шкалы депрессии Бека (табл. 1) показал, что общий показатель, а также показатели шкал когнитивно-аффективной и соматизации были выше показателей контрольной группы. Величина реактивной тревожности опросника Спилбергера превысила величину у здоровых (табл. 1). Анализ анкет балльной субъективной оценки нарушений сна показала, что суммарный балл был значительно ниже значений здоровых (таблица).
У больных с обеими формами боррелиоза в острый период отсутствовали различия по эмоциональным нарушениям по тревоге (р=0.33) и депрессии (р=0.63) шкалы HADS (рис. 2), показателю депрессии шкалы Бека (р=0.47), реактивной тревожности по Спилбергеру (р=0.73), проявлениях астении по ВАШ-А (р=0.20) и MFI-20 (р=0.77), характеристикам сна (р=0.362).
Изучение концентраций разнонаправленных интерлейкинов - ИЛ-6 и ИЛ-10 - показало, что их значения у пациентов с боррелиозом в разгар инфекции были выше значений контрольной группы (рис. 3). Причем показатели интерлейкинов при эритемной и безэритемной формах не отличались друг от друга.
Рис. 3. Концентрация ИЛ-6 и ИЛ-10 в сыворотке крови у больных боррелиозом в динамике
Значение НСЕ в крови у всех пациентов в острый период инфекции не отличалось от значений контрольной группы здоровых (таблица). Причем в этот период не отличались и показатели НСЕ между эритемной 6.8 (4.8; 8.2) нг/мл и безэритемной 6.7 (6.0; 7.2) нг/мл формами 6 (р=0.89).
Концентрация hsСРБ у больных острым боррелиозом была значительно выше концентрации здоровых лиц (таблица). При этом не было отличий показателей при разных формах - 23.7 (10.8; 25.5) нг/мл при эритемной и 24.1 (22.7; 25.6) нг/мл при безэритемной (р=0.66).
Исследование концентрации серотонина в тромбоцитах у пациентов со всеми формами боррелиоза в разгар инфекции установило его выраженное снижение относительно концентрации у здоровых (р=0,01) (рис. 4). При этом разницы показателей ТС при разных формах не обнаружено (р=0,29).
Рис. 4. Концентрация серотонина в тромбоцитах и сыворотке крови у больных боррелиозом в динамике
Количество серотонина в сыворотке у больных со всеми формами в разгар инфекции не показало отличий от количества у здоровых (р=0,10) (рис. 4). Концентрация СС у пациентов не отличалась между эритемной и безэритемной формами (р=0,81). Также не выявлено отличий СС при эритемной и безэритемной формах со значениями у здоровых (соответственно р=0,24 и р=0,06).
При динамическом наблюдении, после курса этиотропной терапии согласно клиническим рекомендациям, у всех больных с боррелиозом установлено изменение показателей астении, эмоционального статуса, субъективных характеристик сна в сторону их улучшения (таблица). В динамике выявлено изменение астенических проявлений: уменьшение астении по ВАШ-А (р=0.00) и по шкале MFI-20 (р=0.00). Исследование эмоциональной сферы показало, что показатель депрессии шкалы HADS в период реконвалесценции не изменился (р=0.84), а параметр тревоги уменьшился (р=0.03). Медиана субъективной оценки нарушений сна увеличилась (р=0.00), но не достигла нормальных значений (р=0.00). Общий показатель шкалы Бека уменьшился до (р=0.02), но отличался от значений здоровых (р=0.00). Величина реактивной тревожности по опроснику Спилбергера снизилась (р=0.00) и не отличалась от показателя здоровых (р=0.80).
Обращает внимание, что в этот период у пациентов с эритемной и безэритемной формами не было установлено отличий по показателям астении по ВАШ-А (р=0.68) и шкалам опросника MFI-20 (р=0.97), уровням тревоги (р=0.31) и депрессии (р=0.68) по госпитальной шкале, депрессии по шкале Бека (р=0.73), реактивной тревожности по Спилбергеру (р=0.32) и субъективным показателям сна (р=0.54).
В период реконвалесценции концентрация ИЛ-6 у больных боррелиозом (все формы) не изменялась (р=0,26), но была выше концентрации у здоровых (р=0,00) (рис. 3). Уровень ИЛ-10 в группе больных со всеми формами также был выше группы контроля (р=0.01). Различий в медианах ИЛ-6 и ИЛ-10 при эритемной и безэритемной формах не установлено - р=0,13 и р=0,42.
Концентрация НСЕ в этот период инфекции уменьшалась до 4.6 (4.1; 6.1) нг/мл (р=0.02) и не различалась с величиной здоровых лиц (р=0.17). Медианы НСЕ при различных формах инфекции тоже не различались (р=0.14).
Показатель hsСРБ в сыворотке крови в период реконвалесценции снижался до 6.4 (4.9; 10.7) нг/мл (р=0.02), но все-равно был выше значений здоровых лиц (таблица). Уровни hsСРБ в крови при эритемной и безэритемной формах имели тенденцию к понижению –6.4 (5.3; 9.5) нг/мл (р=0.14) и 8.2 (5.1; 10.9) нг/мл (р=0.07). Причем концентрация hsСРБ не отличалась у больных с разными формами (р=0.89) и была выше значений у здоровых (р=0.00).
Показатель серотонина в тромбоцитах крови у пациентов боррелиозом (все формы) не изменялся в динамике (р=1,00) (рис. 4). Но концентрация серотонина в тромбоцитах по-прежнему была меньше концентрации у здоровых (р=0,03) и не отличалась у больных с эритемной и безэритемной формами (р=0,08).
К периоду реконвалесценции уровень серотонина в сыворотке крови не менялся (р=0,10) (рис. 4). Причем при эритемной форме медиана СС не отличалась от медианы СС у здоровых (р=0.61), а при безэритемной – находилась ниже медианы СС группы здоровых лиц (р=0.04). Низкий уровень СС у больных с безэритемной формой показывает незавершенность к данному периоду инфекционного процесса при более тяжелой по течению безэритемной форме.
Далее нами был сделан корреляционный анализ всех изучаемых клинико-лабораторных показателей с концентрациями тромбоцитарного и сывороточного серотонина для установления возможных зависимостей (р<0,05) и лучшего понимания патогенетических нарушений при боррелиозе [9].
В период разгара боррелиоза величина серотонина в тромбоцитах у больных имела отрицательные корреляционные связи с шкалой снижение мотивации опросника MFI-20 (R=-0.68), показателем тревоги шкалы HADS (R=-0.49), общим (R=-0.42) и когнитивно-аффективным показателями (R=-0.39) шкалы Бека. Что можно трактовать так - чем ниже концентрация ТС, тем более выражены астенические и эмоциональные проявления.
Величина серотонина в сыворотке крови у больных ИКБ в остром периоде показала отрицательные корреляционные зависимости с показателем реактивной тревожности по Спилбергеру (R=-0.76) и концентрацией интерлейкина-6 (R=-0.44), а также положительную - с субъективными показателями сна (R=0.70). То есть, чем ниже концентрация серотонина сыворотки крови, тем активнее воспалительный процесс, реактивная тревожность и хуже субъективные величины сна.
У больных с безэритемной формой была установлена отрицательная корреляционная зависимость серотонина в тромбоцитах с эмоциональными показателями - с показателем тревоги по HADS (R=-0.70) и уровнем реактивной тревожности (R=-0.54), кроме этого положительная - с субъективными показателями сна (R=0.77). То есть, чем ниже уровень тромбоцитарного серотонина, отражающего его количество в головном мозге, тем выше эмоциональные проявления и хуже субъективные показатели сна.
В период разгара инфекции у больных установлены проявления астении от умеренных до выраженных, увеличение показателей тревоги и депрессии, нарушение сна от незначительного до выраженного. При динамическом наблюдении пациентов в период ранней реконвалесценции мы наблюдали у них положительную динамику, но астенические проявления у больных сохранялись от очень слабых до умеренных, зафиксированы нарушения сна, были повышенными показатели тревоги и депрессии. Изучение эмоционального состояния, уровня астенических проявлений с применением специфических методик необходимо для их выявления, объективной оценки для формирования полной клинической картины во все периоды инфекции и своевременного купирования обнаруженных нарушений.
При динамическом обследовании у больных в остром периоде выявлены увеличенные концентрации интерлейкинов (ИЛ-6, ИЛ-10), которые были одинаковыми при обеих формах и сохраняли повышенные значения в реконвалесценцию. В динамике установлены значительные уровни hsСРБ независимо от формы инфекции и уменьшение их в период реконвалесцеции, что отражает динамику воспалительного процесса.
У реконвалесцентов ИКБ остается дефицитарное положение серотонинергической системы, которое было установлено еще в разгар инфекции, что подтверждается низкими показателями ТС. Снижение уровня СС наблюдается лишь при безэритемной форме, что вероятно обусловлено более значительным вовлечением у них нервной системы в патологический процесс.
Выявленные отрицательные корреляции сывороточного и тромбоцитарного серотонина с ИЛ-6, показателями тревоги и депрессии, реактивной тревожности в острый период боррелиоза, удостоверяют вовлеченность нейромедиатора серотонина в формирование воспалительного процесса и психоэмоциональных проявлений в ранний период боррелиоза [9].
Заключение. Таким образом, наше исследование было выполнено по двум медицинским специальностям – нервные болезни и инфектология. В результате исследования была установлена причастность серотонинергической системы к процессам воспаления и развития астенического синдрома у пациентов с клещевым боррелиозом. Это показывает необходимость, с учетом полученных данных о причастности серотонинерической системы, разработки новейших патогенетических методов диагностики, персонализированного патогенетического лечения и предупреждения развития осложнений боррелиоза в течение всего инфекционного процесса, а также формирования резидуального боррелиоза в последующем.