Ревматоидный артрит – давно известное хроническое заболевание суставов, которое сопровождается системными проявлениями, включая вовлечение сердечно-сосудистой, респираторной и прочих систем организма, а COVID-19 – новая коронавирусная инфекция, вызванная вирусом SARS-CoV-2, которая была впервые зарегистрирована в Ухане, Китай, в декабре 2019 года. Переболев коронавирусной инфекцией в тяжелой форме в 2021 году, один из авторов статьи с удивлением обнаружил некоторое сходство её отдельных симптомов (фибротуман), патогенетических механизмов (цитокиновый шторм) и препаратов для лечения этой болезни (моноклональные антитела) с ревматическими заболеваниями, такими как фибромиалгия, системная красная волчанка (СКВ) или РА.
Цель данной работы: на основании анализа литературы, опубликованной в базах данных Embase (Elsevier) и eLibrary (РИНЦ) показать сходство системного воспаления при ревматоидном артрите и коронавирусной инфекции (COVID-19), в особенности нарушения регуляции цитокиновой системы, и обсудить эффективность применения фармакологических препаратов для терапии COVID-19, ранее применявшихся для лечения воспалительного процесса при РА.
Коронавирусная инфекция. Коронавирусы представляют собой семейство крупных РНК-вирусов, которые могут вызывать респираторные заболевания у человека. Название коронавируса (CoVs) связана со сферической формой его ядра-оболочки и большими выпуклыми выступами на поверхности, что означает на латыни “вирус с короной” [1]. Коронавирус относится к подгруппе β-коронавирусов и связан с развитием тяжелого острого респираторного синдрома при пандемии атипичной пневмонии (SARS-CoV-1), о котором сообщалось в 2002 году [2]. SARS-CoV-2 – это новый рекомбинантный вирус, происходящий от летучих мышей. Впервые заражение COVID-19, вызванное вирусом SARS-CoV-2, было зарегистрировано в декабре 2019 года на рынке Хуанань в Ухане, Китай [3]. Несколько месяцев спустя, Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила глобальную пандемию. Способ передачи SARS-CoV-2 - через капли, образующиеся при кашле или чихании, которые могут распространяться в воздухе на большие расстояния и оставаться жизнеспособными на поверхности предметов [4].
Наиболее распространенными симптомами коронавирусной инфекции являются лихорадка, сухой кашель, слабость, когнитивные нарушения и различная степень одышки, которая развивается в среднем через 8 дней от начала заболевания, при этом до 31% пациентов нуждаются в переводе в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [2]. Наиболее тяжелым осложнением COVID-19 является пневмония, которая впоследствии может привести к острому респираторному дистресс-синдрому (ОРДС), который сопровождается нейтрофилией, лимфопенией и тромбоцитопенией, и способствовать развитию дыхательной и полиорганной недостаточности, вплоть до летального исхода [5, 6]. Как при любой вирусной инфекции, которая обычно связана с иммунным ответом и воспалением, повышаются такие маркеры, как С-реактивный белок (CRP), скорость оседания эритроцитов (ESR) и провоспалительные цитокины [5]. Экстремально высокие концентрации цитокинов могут приводить к так называемому “цитокиновому шторму”, который наблюдается в тяжелых случаях у пациентов с COVID-19 и коррелирует с тяжестью заболевания, репликацией вируса и повреждением легких [7]. Было обнаружено, что профиль цитокинов, наблюдаемый при COVID-19, включает воспалительные цитокины (IL) IL-1b, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, хемокины (CC) CCL2, CCL3 и CXCL10; фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов (G-CSF), фактор некроза опухоли альфа (TNFα) [7].
Ревматоидный артрит. РА является хроническим системным аутоиммунным заболеванием, которое поражает несколько суставов, сопровождается системными проявлениями, остеокластогенезом, ангиогенезом и системными проявлениями [8], которые могут привести к прогрессирующей инвалидности, значительным социально-экономическим издержкам, и высокой смертности. РА характеризуется воспалением суставов, связанным с гиперплазией синовиальной оболочки, выработкой цитокинов и хемокинов, появлением аутоантител, таких как ревматоидный фактор (RF) и антитела к циклическому цитруллинсодержащему пептиду (ACPA). Кроме того, стойкое воспаление в синовиальной оболочке может привести к образованию паннуса и разрушению сустава [9]. Несколько цитокинов и хемокинов играют роль в патогенезе РА посредством регуляции аутоиммунного воспаления, в том числе IL-1, IL-6, IL-12, IL-17, IL-18, IL-23 и TNFα, а также хемокины CCL2, CCL3, CCL4, CXCL8 и CXCL10 [10].
Терапия РА направлена на уменьшение воспаления, боли и прогрессирования заболевания, а также на улучшение функции суставов и качества жизни пациентов [11]. Существует несколько фармакологических средств, известных как модифицирующие заболевание противоревматические препараты (DMARDs), включая метотрексат, сульфасалазин и гидроксихлорохин, которые замедляют прогрессирование РА.
Биологические агенты представляют собой специально разработанные препараты, нацеленные на специфические воспалительные клетки, цитокины и рецепторы, которые опосредуют воспаление и повреждение тканей при РА, то есть они действуют главным образом путем ослабления воспалительной реакции, уменьшая симптомы, связанные с РА, и прогрессирование заболевания [12]. Эти агенты включают антагонист рецептора IL-1 (анакинра), антагонисты TNFα (инфликсимаб, этанерцепт, голимумаб, адалимумаб), блокаторы рецепторов IL-6 (тоцилизумаб), ритуксимаб (препарат, специфичный к CD20 антигену В лимфоцитов) и ингибиторы янус киназы (JAK) (упадацитиниб, барицитиниб и тофацитиниб). Эти биологические препараты показали свою высокую эффективность в уменьшении симптомов РА, что приводит к улучшению физических функций и качества жизни пациентов [13].
Общие факторы между COVID-19 и ревматоидным артритом. Несмотря на многочисленные различия между COVID-19 и РА с точки зрения эпидемиологии, этиологии, клинических особенностей и прогноза, всё же, они имеют некоторое сходство в патогенезе и факторах риска развития заболевания.
Отмечается нарастание заболеваемости РА с возрастом пациента, что может быть связано с резкими изменениями в популяциях и фенотипах лимфоцитов, которые, возможно, могут вызвать повышение реактивности к собственным тканевым антигенам [9]. Аналогичным образом, пожилой возраст (старше 65 лет) и наличие сопутствующих заболеваний позитивно коррелируют с увеличением заболеваемости, тяжестью течения и летальностью от COVID-19 [14]. Еще одним общим признаком РА и COVID-19 является васкулит. Системный васкулит является одним из наиболее серьезных осложнений РА, и он характеризуется воспалением артерий и капилляров, что может привести к глубоким кожным язвам и гангрене, что связано с неблагоприятными исходами и смертностью [15]. В некоторых исследованиях было указано на наличие васкулита у пациентов с COVID-19 [16]. Кроме того, развитие РА сопровождается повышением свертываемости крови и фибринолизом, что, вероятно, связано с чрезмерной стимуляцией воспалительных путей [17]. Аналогичным образом, при заражении COVID-19 наблюдались коагулопатии, о чем свидетельствует заметное повышение уровня продуктов распада фибрина/фибриногена. Было высказано предположение, что это результат гипоксии и воспалительной реакции на SARS-CoV-2, которые вызывают тромбоз [18].
Существует много различий между РА и COVID-19 с точки зрения демографических факторов. Например, в отношении гендерного аспекта заболеваемость РА и COVID-19 совершенно противоположна. Женщины более склонны к развитию РА, возможно, как предполагают некоторые исследователи, из-за содержания женских гормонов, так как эстроген и пролактин, которые стимулируют выработку аутоантител [9]. Напротив, мужчины более подвержены риску худших исходов и высокой смертности при COVID-19, что может быть связано с более высокими уровнями экспрессии ангиотензин-превращающего фермента 2 (ACE2) [19].
Однако, самое главное, что дисбаланс цитокинов при COVID-19 очень похож на тот, который наблюдается при воспалительных ревматических заболеваниях. Он включает повышенное содержание провоспалительных и пирогенных цитокинов IL-1, IL-6 и TNFα, которые ранее были обнаружены при других коронавирусных инфекциях SARS и MERS (ближневосточный респираторный синдром), а также воспалительных хемокинов CCL2 и CXCL10 [7, 10]. Было замечено, что у пациентов с тяжелой формой COVID-19 наблюдалось снижение количества CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов, наряду с более высокими уровнями TNF-α, IL-1 и IL-6 [6] в сыворотке крови. Стоит отметить, что IL-6 является одним из важнейших медиаторов воспаления при COVID-19, поскольку его уровни коррелируют с вирусной нагрузкой SARS-CoV-2 [20].
Противоревматические и антиковидные лекарства. В разгар пандемии многие исследователи по всему миру изучали потенциальные терапевтические средства, которые могли быть использованы для лечения COVID-19. Учитывая отсутствие эффективной противовирусной терапии против COVID-19, стандартное лечение включало оксигенотерапию, искусственную вентиляцию легких и антибиотики. В РФ были попытки использования плазмы, содержащей антитела от выздоровевших пациентов с COVID-19, для лечения пациентов в тяжелом состоянии [21]. Противовирусные средства, которые ранее действовали против других РНК-вирусов, такие как ремдесивир, продемонстрировали потенциальную терапевтическую эффективность против SARS-CoV-2 вирус in vitro [22], однако другие исследования показали, что применение ритонавира не приводило к какому-либо снижению смертности, продолжительности госпитализации или риска перехода на искусственную вентиляцию легких [23]. Поэтому ВОЗ приняла решение прекратить его применение у госпитализированных пациентов с COVID-19 [24].
Как упоминалось, существует сходство в цитокиновом дисбалансе при COVID-19 и воспалительных ревматических заболеваниях, поэтому некоторые противоревматические препараты были перенацелены на лечение этой пандемии. Многие противоревматические препараты, особенно биологические агенты, в настоящее время стали использоваться в протоколах лечения COVID-19 [25].
На протяжении многих лет хорошо известно, что такие стероиды, как преднизолон, можно использовать при РА, поскольку они уменьшает боль и обострение синовита, а также замедляют прогрессирование заболевания [26]. Кортикостероиды были введены для терапии COVID-19, поскольку было высказано предположение, что дексаметазон обладает противовоспалительной и иммуносупрессивной ролью, ограничивая активность воспалительных цитокинов, Т- и В-клеток. Кроме того, дексаметазон может снизить смертность у тяжелых пациентов с COVID-19, находящихся на искусственной вентиляции легких [27]. Использование дексаметазона привело к снижению смертности среди больных COVID-19, находившихся на искусственной вентиляции легких, или получавших оксигенотерапию [28].
Хлорохин и гидроксихлорохин являются противомалярийными средствами с иммуномодулирующей активностью, широко используемыми в ревматологии. Во время начальной фазы пандемии COVID-19 было высказано предположение, что гидроксихлорохин и хлорохин могут ингибировать репликацию и активность SARS-CoV-2, особенно в случаях вирусной пневмонии при COVID-19 [22, 29]. Это объясняется ранее описанным противовирусным механизмом действия хлорохина против различных вирусов, включая вирус птичьего гриппа H5N1, вирус Зика, Эбола и SARS-CoV. Хлорохин действует, повышая рН эндосомы, необходимый для слияния вируса и клетки-хозяина, а также препятствуя гликозилированию клеточного рецептора ACE2, тем самым отрицательно влияя на связывание вируса с рецептором [29]. Гидроксихлорохин является более мощным производным, чем хлорохин, и был предложен для лечения инфекции SARS-CoV-2 [30]. Это может быть связано с его многочисленными механизмами действия: противовирусным, иммуномодулирующим, противовоспалительным и антитромботическим, которые необходимы для устранения клинических симптомов при коронавирусной инфекции [30]. Однако ВОЗ объявила, что гидроксихлорохин не будет включен в международное клиническое испытание терапии COVID-19 для госпитализированных пациентов, что было связано с многочисленными исследованиями, в которых не было обнаружено различий в клиническом статусе или летальности у госпитализированных пациентов с COVID-19 легкой и средней степени тяжести, получавших гидроксихлорохин с терапией макролидами или без них, по сравнению со стандартным лечением [31, 32].
Из-за присутствия воспалительных цитокинов в плазме и жидкости бронхоальвеолярного лаважа пациентов с COVID-19, было предложено использовать такие агенты биологической терапии, как блокатор рецепторов IL-6 тоцилизумаб [33]. Тоцилизумаб представляет собой рекомбинантное человеческое моноклональное антитело к IL-6, которое блокирует его сигнальный путь и воспалительный ответ [34]. Тоцилизумаб был одним из наиболее эффективных терапевтических средств для лечения больных РА [35]. Являясь блокатором рецепторов IL-6, тоцилизумаб подавляет цитокиновый шторм, который наблюдается и при COVID-19 и приводит к дисфункции альвеолярно-капиллярного газообмена, фиброзу легких и органной недостаточности [36]. Исходя из этого, тоцилизумаб может быть эффективным лекарственным средством для пациентов с COVID-19, устраняя лихорадку и восстанавливая насыщение крови кислородом, нормализуя уровень СРБ и количество лимфоцитов [37].
Другим ингибитором пути IL-6 является сарилумаб, ингибитор мембранного рецептора IL-6Rα, который может быть использован для снижения тяжести респираторных осложнений COVID-19. В недавних сообщениях утверждается, что сарилумаб эффективен у тяжелых пациентов с COVID-19 [38]. Кроме того, в качестве возможной терапии при COVID-19 было предложено использование блокаторов IL-1 [39].
Ранее сообщалось, что вирусный спайковый белок SARS индуцирует зависимое от TNFα выделение ACE2, влияя таким образом на проникновение вируса [40]. Это наводит на мысль о том, что аналогичный эффект можно было бы предположить при SARS-CoV-2, следовательно, связывая его механизм проникновения с выработкой TNFα. Следовательно, применение ингибиторов TNFα, таких как адалимумаб, может быть эффективным в лечении COVID-19 [41].
Кроме того, другие биологические препараты, такие как ингибитор JAK барицитиниб, который используется для лечения пациентов с РА, были предложены для контроля репликации вируса SARS-CoV-2 и показали положительную терапевтическую эффективность [42]. Это может быть опосредовано ингибированием ключевых регуляторов эндоцитоза, адаптер-ассоциированной протеин киназы 1 (AAK1) и циклин G-ассоциированной киназы (GAK), которое таким образом блокирует проникновение вируса в легкие [43]. Кроме того, ингибиторы JAK могут ослаблять сигнальные пути, связанные с цитокиновым штормом – основным фактором, вызывающим тяжелые симптомы COVID-19 [42]. Барицитиниб в комбинации с ремдесивиром превосходил эффективность применения одного ремдесивира в улучшении клинического состояния у пациентов, получавших оксигенотерапию или искусственную вентиляцию легких, с минимальными побочными эффектами [44].
Колхицин, который используется для лечения некоторых ревматических заболеваний, также был предложен для терапии COVID-19. Возможным механизмом его действия может быть неселективное ингибирование инфламмасомы NLRP3, основного маркера воспаления при коронавирусной инфекции [45].
Ввиду отсутствия специфической противовирусной терапии COVID-19 рассматривалась даже вероятность серьезной проблемы, связанной с возможностью нехватки антиревматических препаратов, способных вызывать ремиссию при COVID-19, которые необходимы для лечения пациентов с ревматическими заболеваниями [46].
Заключение
Складывается впечатление, что коронавирусная инфекция запускает те же самые воспалительные пути, что обнаруживались и при РА. Кроме того, патогенез COVID-19 и РА имеет некоторые общие особенности, что привело к новым перспективам использования уже известных синтетических и биологических противоревматических препаратов для терапии коронавирусной инфекции. Опыт и знания ревматологов пригодились в борьбе с пандемией COVID-19, поскольку они лучше других были знакомы с такими терапевтическими средствами, как хлорохин, гидроксихлорохин, биологические препараты против IL-1 и IL-6, а также ингибиторы JAK, которые обычно назначаются при ревматических заболеваниях [47]. Продолжаются исследования, направленные на изучение эффективности этих и других лекарственных средств у больных COVID-19.