Ревматоидный артрит (РА) – распространённое заболевание, поражающее примерно 1% населения земного шара. Вследствие того, что у лиц с данной болезнью по причине ограничения подвижности опорно-двигательного аппарата значимо уменьшен объем физической нагрузки, кардиоваскулярные нарушения часто бывают замаскированы длительное время. Вместе с тем, данные изменения играют большую роль в плане продолжительности и качества жизни пациента. Системные изменения при ревматоидном артрите, и в первую очередь сердечная дисфункция, формируют исход заболевания, вот почему такую значимость имеет их раннее выявление и специализированная терапия.
Патология сердца и сосудов развивается у лиц с РА значительно раньше, чем в популяции, оно связано как непосредственно с ревматоидным воспалением, так и с побочным действием медикаментов для лечения этой болезни [1]. Первые 10-15 лет с начала РА сердечно-сосудистые изменения возникают более чем у 35% пациентов и у немалого количества являются причиной смерти человека [2].
Нельзя дать однозначную интерпретацию анализу сердечного выброса в систолу [3]. В одних исследованиях [2, 3] отмечено развитие систолической дисфункции, а другие наблюдения [4, 5] показывают, что значимых изменений в функции левого желудочка (ЛЖ) не происходит. Несколько работ [6, 7, 8] свидетельствуют о нарушении диастолической функции левого желудочка у пациентов с РА, вместе с тем и сейчас отсутствуют четкие критерии, описывающие механизм нарушения диастолической функции левого желудочка. Несомненно лишь то, что данный показатель является одним из важных критериев и прогностических признаков в оценке сердечно-сосудистых рисков.
Ряд исследований говорит о нежелательном влиянии на сердечную мышцу лекарств, применяемых в терапии РА. Глюкокортикостероиды (ГКС) способствуют развитию артериальной гипертензии у 5-10% пациентов [9, 10]. С применением инфликсимаба связаны изменения сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, гипотензия, учащение либо снижение частоты ритма сердца, нарушения сердечного ритма.
Дополнительно нужно иметь в виду, что инфликсимаб, вероятно, ухудшает течение ранее имевшейся хронической сердечной недостаточности (ХСН) или сам приводит к появлению данной патологии [7, 9, 11].
Цель исследования: выяснить морфофункциональные параметры левых камер сердца у пациентов с РА и их динамику после применения патогенетического лечения метотрексатом, ГКС и инфликсимабом.
Материалы и методы исследования
Для решения поставленных в работе задач обследовано 74 пациента с РА, наблюдавшихся в отделении ревматологии Республиканской клинической больницы им. Вишневского, а затем в поликлиниках по месту жительства. Диагноз РА обосновывался в соответствии с критериями Американской ревматологической ассоциации.
Критерии включения больных в основную группу: заверенное больным информированное согласие на участие в исследовании и приверженность к терапии; возрастная группа 25-65 лет; совпадение с критериями АКР 1987 г. для РА; активность заболевания (DAS28 более 3,2 балла); не имеющие выраженных кардиоваскулярных осложнений.
Критерии исключения больных из исследования: нежелание принимать участие в исследовании и нарушение рекомендаций врача; возраст более 65 лет; стойкая, рефрактерная к терапии артериальная гипертензия (АГ); обострение ИБС, ишемические атаки головного мозга; аритмии; терминальная хроническая сердечная недостаточность III-IV ФК по NYHA; инфекционные, аутоиммунные и онкологические болезни; острые и хронические заболевания печени; хроническая почечная недостаточность (когда креатинин сыворотки превышает 130 мкмоль/л); идиосинкразия к медикаментам.
1-ю группу (n=34) составили пациенты с РА, которым проводилось лечение только метотрексатом (15 мг/нед внутрь или внутримышечно).
Во 2-ю группу (n=30) включили больных, принимавших сочетанное лечение (метотрексат+глюкокортикостероиды (ГКС)). Метотрексат применялся в дозе по 15 мг/нед внутрь (или внутримышечно), а ГКС – конкретно метипред 8 мг/сут.
В 3-ю группу (n=10) объединили пациентов с РА, принимавших сочетанное лечение: метотрексат вместе с инфликсимабом. Надо отметить, что МТ применялся в дозе 15 мг/нед внутрь или внутримышечно в сочетании с инфликсимабом 5 мг/кг массы тела. Инфликсимаб вводили внутривенно капельно, после 1-го введения, затем снова, спустя 2, 4, 6 недель и каждую 8-ю неделю. В общем на весь курс 8 введений лекарства. Курс терапии в трех группах длился 9 месяцев.
Степень разрушения суставных поверхностей у пациентов определяли в ходе проведения рентгенографии кистей и стоп. При этом оцифровывали значимость эрозий в соответствии с методом Sharp G.C. [8]. Стадию РА по рентгенологическим данным определяли по методу Steinbrocker (1983).
Определение морфофункциональных изменений миокарда выполнялось при помощи эхокардиографии (ультразвуковой сканер Vivid E9) [9, 10]. Исследование трансмитрального тока крови выполнялось допплер-методикой. Исключить разночтения помогает пересчет с учетом площади поверхности тела, вычисляемой по номограмме Дюбуа. Ультразвуковые показатели распределялись таким образом: морфо-функциональные параметры, параметры систолической и диастолической функций. Статистический подсчет данных выполнялся с применением программы Statistica 6.0.
Результаты исследования и их обсуждения
У пациентов с РА, относящихся к 1 группе, выявлены определённые тенденции (таблица). Так, замечена склонность к возрастанию массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ), что дополнительно верифицируются ростом индекса ММЛЖ (ИММЛЖ). Кроме того, выявлена склонность к росту толщины межжелудочковой перегородки (ТМЖП), толщины задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ) как в систолу, так и в диастолу и размеров левого предсердия (ЛП).
Морфофункциональные показатели левых камер сердца после базисной терапии в разных группах больных РА
|
Показатели |
1-я группа (n=34) монотерапия метотрексатом
|
2-я группа (n=30) метотрексат с метипредом
|
3-я группа (n=10) метотрексат с инфликсимабом
|
|||
|
До терапии |
После терапии |
До терапии |
После терапии |
До терапии |
После терапии |
|
|
ММЛЖ (гр.) |
178,1(151,6:217) |
188,2(160,5:212,3) |
149,1(142:172) |
168(151:205) |
152(143:168) |
145,2(120:170) |
|
ИММЛЖ(г/м2) |
104(86,3:138,2) |
111,4(101,7:119,4) |
92,8(86,9:107,5) |
101(87:119) |
87,58(78,2:94,4) |
79,5(71,3: 96,4) |
|
ТМЖП с. (см) |
1,4(1,3:1,5) |
1,5(1,4:1,7) |
1,44(1,3:1,5) |
1,4(1,2:1,6) |
1,43(1,28:1,6) |
1,33(1,28:1,4) * |
|
ТМЖП д. (см) |
0,9(0,8:1) |
0,9(1,87:1,02) |
0,85(0,8:0,9) |
0,9(0,8:1) |
0,82(0,8:0,85) |
0,8(0,7:0,85) |
|
ТЗСЛЖ с. (см) |
1,6(1,5:1,66) |
1,7(1,6:1,8) |
1,7(1,6:1,7) |
1,7(1,6:1,8) |
1,58(1,5:1,75) |
1,7(1,6:1,8) |
|
ТЗСЛЖ д. (см) |
0,92(0,8:1) |
0,95(0,9:1) |
0,85(0,8:0,94) |
0,95(0,8:1) |
0,87(0,85:0,9) |
0,85(0,75:0,9) |
|
ОТМЖП(см) |
0,37(0,33:0,4) |
0,39(0,36:0,41) |
0,36(0,32:0,38) |
0,37(0,33:0,39) |
0,34(0,32:0,36) |
0,33(0,31:0,36) |
|
ОТЗСЛЖ(см) |
0,38(0,35:0,4) |
0,39(0,36:0,41) |
0,36(0,34:0,4) |
0,38(0,35:0,42) |
0,36(0,34:0,38) |
0,35(0,32:0,39) |
|
ОТС(см) |
0,37(0,34:0,40) |
0,39(0,36:0,41) |
0,36(0,33:0,39) |
0,37(0,34:0,4) |
0,35(0,33:0,37) |
0,34(0,31:0,38) |
|
МЖПД/ЗСЛЖ(у. е.) |
0,94(0,94:1) |
1,0(0,94:1,03) |
0,94(0,93:1) |
0,94(0,91:1) |
0,94(0,94:0,94) |
0,94(0,93:0,94) |
|
КДР (см) |
4,9(4,6:5,2) |
4,85(4,7:5,15) |
4,7(4,6:4,9) |
4,8(4,7:5,0) |
4,75(4,5:5) |
4,65(4,6:5) |
|
КСР (см) |
2,6(2,4:2,9) |
2,65(2,45:3,1) |
2,5(2,4:3,0) |
2,5(2,4:2,9) |
2,45(2,3:2,6) |
2,35(2,3:2,5) |
|
КДИ/ИММЛЖ (мл/м2/ г/м2) |
0,6(0,53:0,69) |
0,6(0,53:0,64) |
0,66(0,57:0,72) |
0,61(0,57:0,75) |
0,67(0,64:0,69) |
0,69(0,64:0.84) |
|
АО (см) |
3,1(2,9:3,2) |
3,15(2,9:3,4) |
3,1(2,8:3,3) |
3,1(2,9:3,3) |
3,05(2,8:3,1) |
3,1(2,8:3,4) |
|
ЛП (см) |
3,3(3.1:3,5) |
3,4(3,2:3,65) |
3,3(3,1:3,5) |
3,5(3,3:3,6)* |
3,3(2,9:3,6) |
3,3(3,2:3,5) |
Примечание: *- р<0,05, ** - р<0,01 -различия достоверны по сравнению с группой больных РА до начала терапии
Увеличивались и другие параметры: соотношение МЖП/ЗСЛЖ, относительная толщина стенки левого желудочка (ОТС), конечно-систолический размер левого желудочка (КСР). Напротив, склонность к снижению замечена для конечно-диастолического размера левого желудочка (КДР). Изменений не обнаружено для КДИ/ИММЛЖ и ТМЖПд. Из этого следует, что показатели морфофункциональных параметров левого желудочка и левого предсердия у пациентов с РА 1-й группы после терапии метотрексатом достоверной динамики не показали.
Структурные и функциональные параметры миокарда у 2-й группы пациентов с РА показали склонность к росту ММЛЖ, ИММЛЖ и размера ЛП (р=0,036). На фоне общей тенденции к росту эхокардиографических параметров наиболее близки к достоверным значениям стали ТЗСЛЖ в систолу (р=0,09) и КДР (р=0,06).
Надо обратить внимание, что отмеченный рост относительной толщины стенок ЛЖ сочетался с увеличением КДР и большими цифрами ИММЛЖ, то есть у пациентов складывается концентрический вариант гипертрофии миокарда ЛЖ. Таким образом, у пациентов с РА 2-й группы отмечена склонность к ухудшению всех морфофункциональных параметров левых камер сердца.
У пациентов с РА 3-й группы зафиксирована склонность к снижению ММЛЖ и ИММЛЖ, т.е. у пациентов при лечении инфликсимабом обнаружено возвращение к норме ультразвуковых параметров ЛЖ, что говорит о положительном действии лекарства. ТМЖПс снизилась (р=0,029), также в период диастолы замечена склонность к снижению ТМЖП. Динамика других ультразвуковых параметров была недостоверной.
Таким образом, у пациентов с РА, получавших комплексное лечение МТ и инфликсимабом выявлена склонность к улучшению морфофункциональных показателей миокарда, снижается масса миокарда левого желудочка, объём сердца и толщина стенок миокарда.
1-я группа пациентов с РА, которые принимали метотрексат, показала отсутствие изменений структурно-функциональных параметров ЛЖ у 59% участников, в то время как у 41% пациентов определены различные варианты ремоделирования сердца. Из них концентрическая гипертрофия ЛЖ отмечена у 9%, а эксцентрическая гипертрофия ЛЖ - у 32% пациентов с РА.
По завершении терапии метотрексатом зарегистрирован рост количества нормальной геометрии ЛЖ (до 65%) и снижение концентрической гипертрофии ЛЖ (до 3%). Это означает, что в момент изучения морфофункциональных параметров миокарда не замечено достоверной разницы, дающей возможность судить об изменениях параметров ЛЖ у больных с РА, получавших лечение.
В ходе исследования выполнен подсчет изменений встречаемости разных вариантов ремоделирования сердца и у пациентов с РА 2-й группы. В данном случае нормальная геометрическая модель сердца определялась у 77,0% лиц, в 23% случаев зарегистрированы различные типы ремоделирования ЛЖ. Гипертрофия ЛЖ зафиксирована в 16 % случаев, также надо отметить, что чаще встречается эксцентрическая гипертрофия ЛЖ (13,0 %), концентрическая – только у 7,0%.
Еще у меньшего процента наблюдаемых отмечены другие типы ремоделирования ЛЖ. Можно заключить, что у пациентов 2-й группы после лечения метипредом выявлено снижение случаев нормальной геометрии ЛЖ с 84% до 77%.
У пациентов с РА, принимавших метотрексат с инфликсимабом (3-я группа), нормальная геометрия ЛЖ отмечалась у 90% лиц, а у 10% пациентов с РА - эксцентрическая гипертрофия ЛЖ, вместе с тем изменений типов гипертрофии после лечения инфликсимабом не выявлено. Это позволяет заключить, что у пациентов с РА, получавших инфликсимаб, отсутствует склонность к развитию какого-либо типа ремоделирования миокарда ЛЖ.
Определение систолической функции ЛЖ у пациентов с РА в процессе получения патогенетического лечения
В 1-й группе исследования на фоне терапии метотрексатом выявлено уменьшение конечно-диастолического размера ЛЖ (КДР), иКДР, фракции выброса (ФВ), степени систолического укорочения переднезаднего размера ЛЖ (DS) и рост конечно-систолического размера ЛЖ (КСР), иКСР, ударного объема (УО), иУО, минутного объема (МО), иМО.
В свою очередь во 2-й группе показатели КДР достоверно увеличились после курса лечения, в который входили кортикостероиды (р <0,05). Однако показатели иКДР достоверной динамики не показали. Схожим образом изменялись и ФВ, иУО, МО и сердечный индекс (СИ). После сочетанного курса лечения с использованием метипреда у пациентов с РА определен статистически значимый рост КДР (р=0,047), это говорит о нарастании объёма ЛЖ. Имели склонность к росту и иКДР, УО, иУО, МО, СИ, которым сопутствовало статистически незначимое снижение ФВ.
Таким образом, можно сказать, что у пациентов с РА, принимавших в составе терапии ГКС, постепенно формируется систолическая дисфункция ЛЖ по гиперкинетическому типу. Это подтверждается тем, что у больных с РА, принимавших ГКС, замечено расширение ЛЖ вместе с ростом фракции сократимости, ФВ и УО. По всей видимости, значимую роль в этом играет механизм Франка-Старлинга с включением симпатоадреналовой системы небольшими дозами кортикостероидов.
Также определена взаимозависимость длительности терапии кортикостероидами с показателем конечно-систолического миокардиального стресса, что говорит о том, что при долгом введении в организм пациента с РА кортикостероидов возможно нарушение тонкого баланса эффективной гемодинамической функции и перегрузке ЛЖ объёмом. В нашем исследовании также выявлена обратная зависимость между сроком терапии данными медикаментами и соотношением интеграл Е/общий интеграл (г=-0,48, р <0,05), что говорит о том, что долгое введение кортикостероидов сильнее всего оказывает действие на фазу активной релаксации, чем на жесткость миокарда ЛЖ.
В 3-й группе пациентов, где в сочетанное лечение был включен инфликсимаб, зафиксировано статистически незначимое снижение объема ЛЖ по следующим параметрам: КДР, КСР, иКДР и иКСР. ФВ недостоверно выросла. В отношении УО, УОи, МО и СИ замечена склонность к их уменьшению на фоне инфликсимаба, которая не достигла статистической значимости.
Обобщая, можно сказать о склонности к нормализации систолических параметров сердца в 3-й группе пациентов с РА.
Определение диастолической функции ЛЖ у пациентов с РА в процессе получения патогенетического лечения
В 1-й группе пациентов с РА достоверно выросли пиковые скорости Е и А (р=0,027). Время изоволюмического расслабления в данной группе пациентов тоже возрастало после курса терапии метотрексатом, что доказывает замедление активной релаксации миокарда. Изменение параметров: соотношение Е/А, время замедления Е, ВИР было статистически незначимым. Это означает, что статистически значимая разница по завершении курса терапии, определяемая по данным абсолютных значений пиковой скорости ранне-диастолического наполнения ЛЖ, говорит об оптимизации механизма активного расслабления миокарда ЛЖ.
Полученные в исследовании данные соответствуют данным литературы, где указано, что применение метотрексата у больных РА сопровождается ростом выработки аденозина, ингибирующего образование коллагеназы, а, кроме того, отмечается рост коллагенообразования в печени с последующим ее фиброзом. Вышесказанное позволяет вынести гипотезу, что увеличение жесткости миокарда ЛЖ сопряжено с повышенным образованием коллагена.
У пациентов 2-й группы выявлена склонность к возрастанию пиковых скоростей Е, А. Кроме того, хотя и статистически незначимо, но снижался показатель соотношения пиковых скоростей Е/А, а это служит отрицательным прогностическим критерием. Достоверно снизилось время замедления Е (р=0,005), а время изоволюмического расслабления (ВИР) после курса терапии статистически значимо (р=0,025) выросло, что говорит о развитии нарушения диастолической функции ЛЖ.
В целом у пациентов с РА выявлено усугубление диастолической дисфункции ЛЖ, что выражается нарушением активного расслабления миокарда с достоверным ростом времени замедления Е и ВИР.
3-я группа пациентов с РА, где применялся инфликсимаб, не показала статистически значимой динамики показателей диастолической функции ЛЖ. Статистически незначимо уменьшились вольтаж пиковых скоростей Е и А в динамике до и после курса лечения. Соотношение пиковой скорости Е/А статистически незначимо выросло, хотя это приближено к норме.
Таким образом, диастолическая функция ЛЖ после применения метотрексата и инфликсимаба фактически не претерпела изменений. Полученные показатели сопоставимы с данными других исследователей, определявших действие инфликсимаба на структурно-геометрические показатели миокарда.
Вероятно, анти-ФНО терапия, значимо снижающая воспалительную активность РА, судя по всему, приносит пользу в предотвращении формирования сердечной недостаточности, особенно у пациента отсутствует прием ингибиторов циклооксигеназы-2 и ГКС.
Выводы
1. Проведение курса терапии метотрексатом пациентам с РА сопровождается склонностью к оптимизации у них диастолической функции ЛЖ.
2. Сочетанная терапия метипредом с метотрексатом у пациентов с РА сопровождалась тенденцией к усугублению диастолической дисфункции ЛЖ, что было взаимосвязано с большими показателями активности ревматоидного артрита.
3. У пациентов с РА сочетанная терапия метотрексатом с инфликсимабом не показала какой-либо значимой динамики, что свидетельствует об отсутствии негативного влияния инфликсимаба на ССС.