В связи с ускорением старения населения и ухудшением городской среды миллионы людей страдают от дефектов костей, вызванных естественными заболеваниями и случайными травмами, что делает лечение дефектов кости важной клинической задачей [1]. Ежегодно во всем мире выполняется около 2,8 млн операций по восстановлению кости [2]. В 2018 г. мировой рынок костных имплантатов достиг примерно 53 млрд долларов, и ожидается, что к 2023 г. он достигнет примерно 75 млрд долларов. В последнее время искусственные костные имплантаты из биоматериалов стали привлекательным подходом к лечению костных дефектов, поскольку не только обладают широким спектром материальных ресурсов, но также имеют преимущества отсутствия иммунного отторжения или передачи болезней. Искусственные костные имплантаты в основном используются для замены и фиксации поврежденных костей с целью восстановления их нормальных физиологических функций [3]. С точки зрения биологических свойств такие импланты должны обладать хорошей биосовместимостью, включая гистосовместимость и совместимость с кровью [4], иметь достаточную механическую прочность, чтобы обеспечить устойчивую и стабильную опору тканеинженерной конструкции, а внешний контур костного имплантата должен максимально соответствовать анатомическому строению дефекта, чтобы избежать чрезмерной резекции кости при имплантации [5]. Поверхность с микронаноструктурой также необходима для обеспечения хорошего интерфейса для клеточной адгезии, пролиферации и роста костной ткани [6]. На вышеупомянутые биомеханические свойства влияет ряд факторов, в том числе состав материала, процесс формования, структурные характеристики и эти свойства взаимодействуют и конкурируют друг с другом в рамках одной и той же системы [7]. К настоящему времени разработан ряд биоматериалов для восстановления костей, включающих биокерамику, биополимеры и биометаллы. Среди них магний и его сплавы считаются революционным биометаллом из-за его высокой удельной прочности, способности к естественной биодеградации, хорошей биосовместимости и остеопромоторных свойств [8, 9].
Вводные замечания о роли магния в организме и возможностях его применения в качестве биоматериала
В организме здорового взрослого человека содержится 21–28 г магния для поддержания нормальных функций. Являясь четвертым наиболее распространенным минералом в организме человека, Mg участвует в сотнях биохимических реакций и играет важную роль в построении костей и мягких тканей [10]. Показано, что большее количество магния, накапливающегося в костной ткани, концентрируется на гидратированных поверхностных слоях кристаллов апатита. Более 60% магния в организме накапливается в костях и зубах [11]. Как существенный элемент в организме человека магний является кофактором для различных ферментативных реакций, вовлеченных в энергетический обмен, участвует в синтезе белков и нуклеиновых кислот, а также в функциональном поддержании околощитовидных желез и метаболизма витамина D, которые строго связаны со здоровьем костей [12]. Магний играет жизненно важную роль в нескольких биологических функциях, таких как поддержание целостности мембран и регуляция клеточной пролиферации, дифференцировка и апоптоз [13]. Магний необходим для физиологического функционирования многих тканей, особенно головного мозга, сердца и опорно-двигательного аппарата, из-за его важных биологических эффектов. Кроме того, он действует непосредственно на активность остеокластов и остеобластов, регулируя костный обмен и минеральный гомеостаз. Дефицит Mg2+ вызывает высвобождение провоспалительных факторов, что приводит к ряду клинических расстройств, таких как мигрень, метаболический синдром, гипертония и атеросклероз [14]. Кроме того, дефицит Mg2+ вызывает остеопороз за счет снижения активности остеобластов и остеокластов и ингибирования отложения апатита.
Магний стимулирует образование новой кости и обладает антибактериальными свойствами. Сообщалось, что высвобождаемые ионы Mg во время деградации биоматериала регулируют экспрессию генов и белков, связанную с ростом и дифференцировкой стволовых клеток, и их эффекты сильно зависят от дозы [15]. Недавно опубликованная компьютерная модель, откалиброванная с использованием экспериментальных данных, показала, что ионы Mg в диапазоне 3–6 мМ усиливают раннюю дифференцировку и пролиферацию остеобластов, тогда как высокие уровни вызывают негативные эффекты [16].
Сплавы магния имеют механические свойства, аналогичные свойствам кости. Они имеют небольшой вес с плотностью (1,7–1,9 г/см 3), очень похожей на плотность кортикальной кости человека (1,75 г/см 3). Mg и его сплавы демонстрируют такой же модуль Юнга (около 45 ГПа), что и человеческая кость (15–30 ГПа), что может уменьшить защиту от напряжения во время передачи нагрузки на границе «кость–имплантат» [17, 18]. Основной проблемой применения в медицине чистого магния является его быстрая биокоррозия в присутствии жидкостей организма, из-за которой механическая целостность имплантата ухудшается до завершения заживления ткани. Избыток ионов Mg как продукта коррозии имплантатов из магниевого сплава не вызывает каких-либо побочных эффектов, так как они быстро выводятся с мочой, не производя каких-либо побочных эффектов [19]. Чтобы снизить скорость коррозии/деградации, магний был сплавлен с металлами, армирован керамикой, а также были нанесены поверхностные покрытия. Это позволило привести в соответствие скорость деградации имплантата со скоростью заживления костной ткани.
Ортопедические имплантаты на основе магния
Магний представляет собой биоразлагаемый металл с хорошей биосовместимостью и характеристиками, близкими к естественной кортикальной кости, поэтому широко признан как потенциально революционный ортопедический биоматериал [20]. Магний стал одним из биоматериалов третьего поколения для регенерации и поддержки функциональной костной ткани. Сплавы на основе магния привлекают все больше внимания в связи с их высоким потенциалом использования в качестве ортопедических имплантатов. Mg является лучшим выбором по сравнению с постоянными имплантатами, такими как титан, нержавеющая сталь, кобальт-хром, поскольку он является биоразлагаемым и не требует повторной операции по его удалению после восстановления костной ткани [21]. Он также снижает риск экранирования напряжения, поскольку его модуль упругости ближе к человеческой кости по сравнению с постоянными имплантатами и другими биоразлагаемыми металлическими имплантатами на основе железа и цинка. Были проведены различные доклинические и клинические исследования по разработке ортопедических имплантатов на основе магния [22, 23]. Еще более важно, что ионы Mg, высвобождаемые из имплантатов, при использовании in vivo могут способствовать регенерации костной ткани и ускорять заживление при заболеваниях костей [24]. Показано, что ортопедические имплантаты на основе магния оказывают благотворное влияние на формирование новых кровеносных сосудов и костной ткани [25, 26]. Ионы Mg усиливают минерализацию внеклеточного матрикса за счет увеличения выработки коллагена-X и фактора роста эндотелия сосудов (ФРЭС) [27]. ФРЭС играет центральную роль в ангиогенезе, включая капилляры типа H, которые необходимы для формирования костной ткани [28]. Эти свойства позволяют преодолеть недостатки традиционных металлических и синтетических полимерных ортопедических устройств, что может обеспечить явное преимущество имплантатов на основе магния для лечения заболеваний костей [29]. Прогресс, достигнутый в разработке имплантатов на основе магния в фундаментальных, трансляционных и клинических исследованиях, заложил основу для развития новой эры в лечении сложных и распространенных заболеваний костей.
Действительно, костный цемент или полимерный каркас на основе магния улучшали как остеогенез, так и ангиогенез [30], даже в сложной модели остеонекротического дефекта кости [31].
Исследователи с начала XX в. приложили большие усилия для разработки магниевых сплавов для восстановления костей благодаря вышеупомянутым преимуществам [32]. В целом, костные имплантаты на основе магния можно разделить на две категории: устройства фиксации кости и каркасы для инженерии костной ткани.
Устройства фиксации кости
Устройства фиксации кости в основном включает в себя костный винт, костный штифт, пластину и иное, которые выполняют консолидацию во время восстановления кости. Механическая прочность костного фиксатора на основе магния обеспечивает надлежащую поддержку на ранней стадии лечения, а затем он подвергается деградации с постепенным снижением его несущей способности. Нагрузка на костную ткань в месте перелома постепенно увеличивается, что способствует заживлению и формированию новой костной ткани [33].
Клиническое применение костных фиксаторов из магния можно проследить до начала XX в. В 1900 г. сплав магния впервые использовали в качестве материала для костных штифтов и пластин для фиксации травмированных костей [34]. Несмотря на эти достижения, быстрая скорость деградации таких сплавов вызывала определенные трудности, что привело к длительному перерыву в изучении его клинических применений. В последнее время в связи с быстрым развитием науки и техники был достигнут большой прогресс в регулировании скорости деградации сплавов на основе Mg, в результате в последнее десятилетие среди исследователей возник энтузиазм в отношении разработки новых типов биомедицинских сплавов. Согласно ряду исследований, винты из сплава Mg–Ca–Zn применили для фиксации в 53 случаях переломов лучевой кости [35], а имплантаты из сплава Mg полностью замещались новой костью в течение 1 года после имплантации. В недавней работе [36] винты с высоким содержанием магния использовались для лечения аваскулярного некроза головки бедренной кости у 17-летнего пациента. Эффективность использования винтов из магния доказана при 2-летнем наблюдении. В настоящее время несколько типов устройств для фиксации костей, изготовленных из магниевого сплава, таких как костные гвозди и пластины, находятся на этапе клинической оценки.
Каркасы для инженерии костной ткани
Помимо устройств фиксации кости, магний и его сплавы также рассматриваются как один из перспективных материалов, применяемых в инженерии костной ткани для создания каркасов тканеинженерных конструкций [37]. Каркас, имплантируемый в место дефекта, обеспечивает трехмерное пространство для адгезии и роста клеток и постепенно разрушается, в то время как новая ткань направленно в него врастает, обеспечивая репарацию дефекта костной ткани. В ракурсе существующей информации о влиянии ионов магния на процессы репаративного остеогенеза представляется очень перспективным их использование в тканеинженерных каркасах. В целом, идеальный каркас для инженерии костной ткани должен иметь размер пор, аналогичный размеру пор природной кости, обычно в диапазоне от десятков до сотен микрон [38]. Механическая прочность может достигать диапазона губчатой кости человека за счет изменения пористости. При пористости 35% при среднем диаметре пор 250 мкм модуль Юнга и механическая прочность составили 1,8 ГПа и 18 МПа соответственно. Также было обнаружено, что каркасы с большим размером пор более благоприятны для ранней васкуляризации и усиления экспрессии коллагена 1-го типа и остеопротегерина, что способствует формированию зрелой кости. Технология лазерного аддитивного производства особенно полезна при изготовлении сложных пористых структур и индивидуальных имплантатов, которые могут удовлетворить конкретные потребности пациентов. За последние годы появилось несколько сообщений о лазерном аддитивном производстве магниевых каркасов [39, 40]. Эти каркасы с порами малого размера продемонстрировали низкое выделение водорода и небольшое снижение механических свойств с течением времени. Очевидно, что по сравнению с другими методами подготовки пористого каркаса лазерное аддитивное производство может обеспечить точный контроль данной структуры. Сочетая технологии систем автоматизированного проектирования и компьютерной томографии, можно реализовать создание персонифицированных костных имплантатов для разных пациентов или дефектов. К магниевым каркасам с пористой структурой предъявляются повышенные требования по скорости деградации и механической прочности. Поэтому по-прежнему существует необходимость в разработке новых типов каркасов на основе медицинского магниевого сплава для инженерии костной ткани [41].
Стратегии повышения коррозионной стойкости
Чтобы обеспечить клиническое применение сплавов магния для восстановления костей, многочисленные исследователи постоянно стремились контролировать скорость их деградации и добились впечатляющих успехов [42, 43]. В целом были изучены четыре типичных подхода, включая очистку, легирование, покрытие поверхности и композиты с металлической матрицей на основе Mg. С точки зрения биосовместимости, наиболее многообещающие легирующие элементы включают Zn, Ca, Sn, Si и Sr, в то время как другие легирующие элементы требуют дальнейших клинических исследований для проверки их биосовместимости. Технология поверхностного покрытия заключается в подготовке защитного слоя на матрице магния для отделения ее от жидкости организма, чтобы замедлить деградацию. С медицинской точки зрения, материал покрытия должен обладать хорошей биосовместимостью, а также благоприятной биоразлагаемостью. Между тем скорость его деградации должна быть ниже, чем у основной магниевой матрицы. Таким образом, в качестве материалов покрытия обычно выбирают биоразлагаемую биокерамику и биополимеры с хорошей биосовместимостью и подходящей скоростью деградации [44]. Биокерамическое покрытие может не только улучшить коррозионную стойкость костных имплантатов на основе Mg, но и повысить биологическую активность поверхности. Это связано с тем, что биокерамика, содержащая кальций и фосфор, способствует росту костной ткани. Синтетические и природные полимеры также использовались в качестве поверхностных покрытий на матрице магния. Скорость деградации синтетического полимерного покрытия относительно легче контролировать, в то время как натуральное полимерное покрытие больше способствует адгезии и размножению клеток. Покрытия из поликапролактона и полимолочной кислоты толщиной 15–20 мкм эффективно снизили скорость коррозии Mg-матрицы [45].
Введение армирующих частиц для получения композитов с металлической матрицей (MMC) на основе магния является еще одной альтернативной контрмерой для регулирования скорости деградации [46]. Скорость коррозии ММС на основе Mg можно контролировать, используя биокерамику в качестве армирующего материала. Для этих целей используется гидроксиапатит [47] в качестве упрочняющих частиц в MMC. Показано, что оксид графена также может повысить коррозионную стойкость сплава магния [48]. При оптимизированном содержании оксид графена создает сотовую наноструктуру с инкапсулированными зернами Mg, которая может действовать как барьер, сдерживающий распространение коррозии благодаря выдающимся антипроницаемым свойствам оксида графена.
Перспективы и тенденции улучшения костных имплантатов из содержащих магний биоматериалов
В настоящее время каркасы для инженерии костной ткани и устройства фиксации, связанные с костью, являются основным направлением применения магния. Выявлено преимущество данного вещества и его сплавов в качестве костных имплантатов по причине их биоразлагаемости, благоприятных механических свойств, биосовместимости и остеопромоторных свойств. Потенциальное применение костных имплантатов Mg в основном сосредоточено на устройствах для фиксации кости и каркасах для инженерии костной ткани, хотя их текущая скорость деградации выше, чем ожидалось. Текущие стратегии повышения коррозионной стойкости костных имплантатов были оценены с точки зрения очистки, легирования, поверхностного покрытия и MMC на основе магния. На практике различные стратегии, объединенные вместе, с большей вероятностью будут регулировать скорость деградации сплава магния.
Одной из будущих перспектив костных имплантатов является система включения и высвобождения лекарств или биологически активных веществ, таких как остеоиндуктивные факторы, в имплантаты на основе магния. Большинство текущих исследований костных имплантатов на основе магния сосредоточено на разработке материала и метода изготовления, в то время как гораздо меньше внимания уделяется динамическому влиянию деградации на механические и морфологические свойства костного имплантата. По-видимому, во время деградации костных имплантатов на основе магния любые значительные физические изменения могут привести к различным структурным особенностям, таким как модуль упругости и механическая прочность, связанные с биологическими свойствами. Из-за сложности реалистичного измерения локальных особенностей имплантатов Mg in vivo была разработана математическая модель биодеградации магния для изучения коррозионного поведения биоразлагаемых ортопедических имплантатов [49]. Более того, открыт вычислительный метод [50] с использованием теста динамического погружения для оценки эффективности морфологических изменений структурных особенностей биоразлагаемого пористого Mg. В будущем следует провести более подробное моделирование коррозии магния, чтобы указать различные физико-химические характеристики, и всесторонний экспериментальный анализ. Это может способствовать лучшему пониманию конструкции и технологии создания костных имплантатов на основе содержащих магний биоматериалов. Большое количество фундаментальных исследований с обнадеживающими достижениями подтвердили огромный потенциал сплавов магния в качестве материалов для костных имплантатов нового поколения. Несмотря на это, для широкого клинического применения необходимы дополнительные междисциплинарные исследования возможностей и перспектив использования содержащих магний биоматериалов в ортопедии и инженерии костной ткани.