Цирроз печени (ЦП) вне зависимости от этиологии сопровождается развитием тяжелых гемодинамических расстройств [1-3]. По мере формирования и прогрессирования синдрома портальной гипертензии (ПГ) у больных ЦП развивается гипердинамическое кровообращение, которое характеризуется низким системным сосудистым сопротивлением и высоким состоянием сердечного выброса [4]. В связи с этим для сохранения устойчивого гомеостаза в организме запускаются защитные механизмы, которые в дальнейшем приводят к систолической, а также диастолической дисфункции миокарда, нарушениям ритма сердца и в конечном итоге развитию сердечной недостаточности (СН) [5-7].
В настоящее время для диагностики СН в научных и практических исследованиях широко используется определение в крови концентрации мозгового натрийуретического гормона (BNP) или N-концевого фрагмента предшественника мозгового пронатрийуретического пептида (Nt-proBNP) [8]. В связи с тем что период полувыведения Nt-proBNP продолжительнее, чем BNP, и он более стабилен in vitro, большинством исследователей рекомендуется проводить определение уровня пептида [9; 10].
Учитывая высокую специфичность и чувствительность метода исследования Nt-proBNP у больных с подозрением на наличие СН, в том числе скрыто протекающей, не случаен повышенный интерес исследователей к изучению данного протеина при ЦП. Это в значительной степени связано с тем, что клинические проявления заболевания, особенно на стадии декомпенсации, нередко маскируют признаки СН, а определение высокой концентрации Nt-proBNP может послужить её чувствительным диагностическим маркёром, одним из предикторов развития патологии сердечно-сосудистой системы у больных циррозом печени [9-11].
Ряд авторов проводили у больных ЦП сравнение уровня Nt-proBNP в крови с параметрами левого и правого желудочков по данным эхокардиографии. Была установлена положительная корреляционная зависимость повышения уровня протеина с показателями, отражавшими развитие у пациентов диастолической дисфункции левого и реже правого желудочков сердца [9; 11].
Некоторые исследователи указывают на связь роста концентрации Nt-proBNP при ЦП не только с состоянием сердечно-сосудистой системы, но и с тяжестью печеночного процесса, выраженностью ПГ, развитием декомпенсированного ЦП, а также высоким риском летальности. При этом известно, что основной риск для здоровья и жизни пациента представляет именно декомпенсированный ЦП. Это, прежде всего, связано с тем, что переход от компенсированного к декомпенсированному ЦП является поворотным пунктом с точки зрения качества жизни пациента, высокой вероятности его инвалидизации и развития тяжёлых осложнений, таких как развитие резистентного асцита, эзофагогастрального кровотечения, нарастание печёночной энцефалопатии и др. [6; 12].В настоящее время на этапе декомпенсированного ЦП может возникать потребность в проведении пациенту трансплантации печени.
Таким образом, несмотря на доказанную диагностическую ценность Nt-proBNP у пациентов с СН при ЦП, продолжается накопление клинического материала, направленного на уточнение механизмов изменения его содержания в крови, оценку прогностического значения протеина при данной патологии. Представляет также интерес оценка возможности использования в клинической практике показателя Nt-proBNP в качестве одного из предикторов декомпенсированного ЦП.
Цель исследования: установление диагностического и прогностического значения исследования концентрации Nt-proBNP при циррозах печени в качестве предиктора прогрессирования и декомпенсации заболевания.
Материалы и методы исследования
На базе гастроэнтерологического отделения ГБУЗ АО «Александро-Мариинская областная клиническая больница» было проведено комплексное обследование 80 больных ЦП вирусной, алкогольной и смешанной (вирусной + алкогольной) этиологии в возрасте от 20 до 60 лет. Обследование проводилось при поступлении больного в отделение. Контрольную группу (КГ) составили 30 здоровых пациентов соответствующего пола и возраста. Диагноз ЦП и его ведущие клинико-лабораторные синдромы устанавливались в соответствии с действующими клиническими рекомендациями [13]. Согласно клиническим рекомендациям, степень тяжести цирроза печени оценивалась по классификации Child-Turcotte-Pugh, которая предусматривает выделение трёх классов тяжести: класс «А» (хорошо компенсированная функция печени); класс «В» (выраженные нарушения функции печени) и класс «С» (декомпенсация заболевания и функции печени); у 18 больных был установлен класс тяжести «А», у 41 больного – класс «В» и у 21 - класс «С».
Количественное определение концентрации Nt-pro-BNP в ЭДТА-плазме крови осуществлялось с помощью метода иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием коммерческих тест-систем фирмы Biomedica, Германия. Диапазон стандартов: 0-640 фмоль/мл, предел определения: (0 фмоль/л+3SD), 3 фмоль/мл.
Всем больным проводилось количественное определение концентрации фактора некроза опухолей-альфа (ФНО-a) и интерлейкина-1 (ИЛ-1) в сыворотке крови с помощью метода иммуноферментного анализа с использованием коммерческих тест-систем производства ООО «Протеиновый контур», г. С.-Петербург. Диапазон стандартов для ФНО-α: 5-250 пг/мл, чувствительность - 1 пг/мл. Диапазон стандартов для ИЛ-1: 6,3-400 пг/мл, чувствительность - 4 пг/мл.
Статистическая обработка проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica 10.0. Использовали количественные переменные, представленные в виде среднего значения ± стандартной ошибки среднего значения (М±m), в зависимости от типа распределения данных. Уровень значимости различий между выборками оценивался с помощью непараметрического критерия Манна–Уитни и параметрического t-критерия Стьюдента, также вычисляли медиану, 25-й и 75-й квартили. Сравнение номинальных данных проводилось при помощи критерия χ2 Пирсона. Статистически значимым считали различие между группами при p<0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
Концентрация Nt-proBNP в группе больных ЦП составила 51,2 [14,5; 123] фмоль/мл, что с высокой степенью достоверности превышало его значения в КГ 11,3 [7,5; 16,2] фмоль/мл (Н=21,0, р=0,0002).
Вариабельность значений Nt-proBNP в группе больных ЦП составляла от 6,8 до 213 фмоль/мл. При этом лишь у 17 больных ЦП (21,3%) уровень протеина наблюдался в пределах нормы, а у 63 пациентов (78,3%) он превышал нормальные значения, из них у 12 больных (19%) зафиксированы высокие показатели Nt-proBNP - выше 100 фмоль/мл.
Сравнение медиан показателей Nt-proBNP у больных ЦП класса «А», «В», «С» по Child-Pugh с КГ показало высокую достоверность различий вне зависимости от класса тяжести заболевания (рисунок).
Уровень Nt-proBNP у больных циррозом печени в зависимости от класса тяжести по Child-Pugh
Установлены достоверные (р<0,01) различия концентраций Nt-proBNP между подгруппами больных ЦП класса «А» и «В» по Child-Pugh (соответственно 28 [14,2; 45] фмоль/мл и 46 [18; 79] фмоль/мл), по сравнению с подгруппой больных ЦП класса «С» (89 [65; 126] фмоль/мл).
Полученные данные о значительном росте концентраций Nt-proBNP при субкомпенсированном ЦП класса «В» и, особенно, декомпенсированном - класса «С» послужили основанием для установления наличия его связи с выраженностью ряда проявлений синдрома ПГ.
В зависимости от степени выраженности ПГ было выделено 2 подгруппы больных: первую составляли пациенты с умеренной ПГ без асцита или с минимальным асцитом, варикозным расширением вен пищевода (ВРВП) I-II ст., а также диаметром воротной вены (Dвв)<13 мм и диаметром селезеночной вены (Dсв)<9 мм по данным ультразвукового исследования (УЗИ). Во вторую подгруппу были включены пациенты с высокой ПГ, с выраженным рецидивирующим асцитом, в том числе резистентным к диуретической терапии, ВРВП III-IV ст., Dвв>13 мм, Dсв>9 мм.
Проведенный анализ позволил обнаружить достоверно (р<0,01) более значительное повышение концентрации Nt-proBNP в подгруппе больных ЦП с высокой ПГ - 85 [68; 161] фмоль/мл, по сравнению с умеренной - 43 [16; 82] фмоль/мл.
Кроме того, была установлена прямая корреляционная связь между значениями Nt-proBNP и вышеперечисленными маркерами ПГ. Было показано, что имеется положительная корреляция значений протеина с выраженностью асцита (r=0,51), степенью ВРВП (r=0,47), Dвв (r=0,39), Dсв (r=0,43), все корреляции имели статистическую достоверность (р< 0,05).
Известно, что у больных ЦП с выраженным синдромом ПГ из-за увеличения кишечной проницаемости, в связи с изменениями кишечного микробиоценоза и бактериальной транслокации, развивается синдром эндотоксемии, сопровождающийся повышенной продукцией цитокинов, в первую очередь ФНО-a и ИЛ-1 [14; 15].
В связи с этим у обследованных нами пациентов с ЦП определяли концентрацию ведущих провоспалительных цитокинов ФНО-a и ИЛ-1.
Согласно полученным данным, концентрация ФНО-a в сыворотке крови у обследованных больных ЦП в среднем по группе была многократно выше нормы (соответственно, 138,14±19,98 пкг/мл против 23,54±6,02 пкг/мл в контрольной группе; р<0,01). Уровень ИЛ-1 у больных ЦП в среднем по группе составил 47,04±6,42 пкг/мл, что достоверно не отличалось от КГ - 36,4±10,7 пкг/мл (р>0,05).
Далее было проанализировано содержание обсуждаемых цитокинов в зависимости от класса тяжести ЦП по Child-Pugh.
Результаты исследования концентрации ФНО-a и ИЛ-1 у больных циррозом печени в зависимости от класса тяжести по Child-Pugh представлены в таблице.
Концентрация ФНО-a и ИЛ-1 у больных циррозом печени в зависимости от класса тяжести по Child-Pugh
|
Группа больных |
Концентрация ФНО-a (пкг/мл) |
Концентрация ИЛ-1 (пкг/мл) |
|
ЦП класс «А» (n=18) |
101,14±12,49 1,4 |
39,16±11,18 4 |
|
ЦП класс «В» (n=41) |
129,63±20,85 1,4 |
43,21±8,52 4 |
|
ЦП класс «С» (n=21) |
200,21±38,76 1,2,3 |
77,5±12,11 1,2,3 |
|
КГ (n=30) |
23,54± 6,02 |
36,4±10,7 |
|
1 - р <0,05 с КГ; 2 - р <0,05 с ЦП «А»; 3 - р <0,05 с ЦП «В»; 4 - р <0,05 с ЦП «С»
|
||
Как следует из таблицы, содержание ФНО-a в сыворотке крови увеличивалось вместе с классом тяжести ЦП по Child-Pugh (соответственно, 101,14±12,49 пкг/мл у больных ЦП класса «А», 129,63±20,85 пкг/мл у больных ЦП класса «В» и 200,21±38,76 у больных ЦП класса «С»). Следовательно, наиболее значимое повышение концентрации ФНО-a наблюдалось у больных декомпенсированным ЦП класса «С», у которых его уровень многократно превышал норму, тогда как при ЦП класса «В» – лишь в несколько раз. При этом средний уровень ИЛ-1 был достоверно (р<0,05) повышен только у больных декомпенсированным ЦП класса «С» (соответственно, 39,16±11,1849 пкг/мл у больных ЦП класса «А», 43,21±8,52 пкг/мл у больных ЦП класса «В» и 77,5±12,11 у больных ЦП класса «С»).
Учитывая, что значительный рост концентрации ведущих провоспалительных цитокинов ФНО-a и ИЛ-1 свидетельствует о наличии у больного синдрома эндотоксемии и системного воспаления, обнаруженный значительный подъем уровня исследованных цитокинов и концентрации Nt-proBNP у больных декомпенсированным ЦП класса «С», по-видимому, связаны между собой и отражают мультиорганность патологических изменений при развитии декомпенсированного ЦП.
Заключение
Таким образом, результаты нашего исследования показали, что концентрация Nt-proBNP в плазме крови у больных ЦП была значительно повышена по сравнению с КГ. Уровень протеина связан с классами тяжести ЦП в соответствии с классификацией Child-Pugh и был наиболее высоким при декомпенсированном ЦП класса «С». Установлена корреляционная связь концентрации протеина со степенью ПГ и связанными с ней проявлениями, в первую очередь асцитом, развитием коллатерального кровообращения, отражением которого является варикозное расширение вен пищевода. У больных ЦП класса «С» наблюдается также значительное повышение концентрации провоспалительных цитокинов ФНО-a и ИЛ-1, высокий уровень которых характеризует наличие у больных декомпенсированным ЦП активации иммунного ответа на воздействие эндотоксинов микробиоты кишечника.
Следовательно, выявление в крови больных ЦП повышения концентрации Nt-proBNP, с одной стороны, можно рассматривать как важный диагностический показатель развития у пациента мультиорганного синдрома, включающего глубокие гемодинамические нарушения, дисфункцию миокарда, развития сердечной недостаточности, а с другой – в качестве одного из предикторов декомпенсированного ЦП, что имеет жизненно важное значение для оценки прогноза заболевания. Причем определение концентрации в крови Nt-proBNP является перспективным для медицинской практики как для углубленной клинической оценки состояния больного и прогнозирования дальнейшего течения заболевания, так и для назначения соответствующей патогенетической терапии.