Эпидемия, вызванная новым штаммом коронавируса – SARS-CoV-2, является кризисом для нынешней системы здравоохранения. За относительно небольшой срок эпидемия, вызванная этим вирусом, приобрела статус пандемии и стала проблемой мирового масштаба.Высокая вирулентность и контагиозность нового коронавируса сделали его опасным не только в плане развития осложнений и возможного летального исхода, вызванных развитием атипичной пневмонии, но и в плане развития патологий центральной и периферической нервных систем. Литературный обзор обобщает имеющиеся к настоящему времени документированные данные о нейроинвазивном потенциале вируса SARS-CoV-2, а также о специфике острых и долговременных неврологических осложнений коронавирусной инфекции.
Цель исследования: на основании анализа современных литературных данных сформулировать и систематизировать возможные механизмы проникновения вируса в различные структуры нервной системы, оценить частоту встречаемости различных видов неврологических расстройств, вызванных SARS-CoV-2, более подробно рассмотреть характер патоморфологических и патофизиологических изменений, касающихся центрального и периферического отделов нервной системы.
Отмечено прямое и косвенное влияние этого вируса на структуры нервной системы, имеют значение гипоксический, АСЕ2-опосредованный, коагулопатический иммунопатологический факторы [1]. Исследования, подтвердившие нейротропный потенциал вируса SARS-CoV-2, стали поводом для формирования теорий, объясняющих возможные механизмы проникновения SARS-CoV-2 в структуры центральной и периферической нервных систем. Большинство ученых склоняются к возможности транснейронального и гематогенного путей нейроинвазии вируса [2].
Суть транснейронального механизма заключается в возможности проникновения вируса в головной мозг через систему периферических нейронов, позволяющих ему «обойти» гематоэнцефалический барьер. Гематогенный механизм инвазии подразумевает сосудисто-эндотелиальный путь проникновения в структуры ЦНС по транс- и парацеллюлярному механизмам, а также пути иммунных клеток, в основу которого положен механизм «троянского коня». Путь иммунных клеток позволяет вирусу COVID-19 практически беспрепятственно проникать в структуры ЦНС через сосудистую сеть мозговых оболочек и хориоидные сплетения желудочков мозга. Для реализации данного механизма необходимы активная экспрессия рецептора АСЕ2 на поверхности иммунокомпетентных клеток, а именно моноцитов, лимфоцитов и гранулоцитов, в том числе нейтрофилов, и отсутствие в указанных клетках условий для репликации вируса. Помимо вышеперечисленных, также возможны транскрибральный, лимфатический и трансгипоталамический пути передачи COVID-19 [3]. Последний механизм опосредован высокой степенью проницаемости гематоэнцефалического барьера области срединного возвышения, а также широкими связями гипоталамуса с различными структурами головного мозга. Не исключена возможность одновременного использования вирусом сразу нескольких путей инвазии.
По результатам одного из крупных ретроспективных исследований, частота развития неврологических симптомов у пациентов с тяжелой формой коронавирусной инфекции составила порядка 36,4% [4]. По данным других исследований, частота неврологических осложнений варьировала от 4,3% и 15% до 57,4% случаев [5, 6, 7]. Клинические наблюдения позволили выявить у пациентов с COVID-19 ряд неврологических нарушений, касающихся как центральной, так и периферической нервной системы, причем частота патологии со стороны периферии была почти в 3 раза ниже [4]. Установлена положительная корреляция между тяжестью течения инфекции, вызванной SARS-CoV-2, и выраженностью неврологической симптоматики. Так, для больных с тяжелой формой COVID-19, особенно с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС), помимо выраженных неврологических симптомов, частота которых достигает 85%, характерен высокий уровень летальности [4, 8]. У пациентов с легкой формой COVID-19, напротив, неврологические проявления в основном носят неспецифический характер [8, 9]. Однако подобная зависимость прослеживается не всегда, описаны случаи развития тяжелых неврологических осложнений у пациентов, перенесших коронавирусную инфекцию в легкой форме [10]. Легкое течение COVID-19 в большинстве случаев характеризуется развитием неспецифических общемозговых неврологических симптомов, возникновение которых обычно приурочено к периоду манифестации заболевания. Такие проявления, как миалгия, головная боль и головокружение, являются наиболее частыми неспецифическими неврологическими проявлениями инфекции, вызванной SARS-CoV-2 [11]. Авторы приводят данные относительно частоты встречаемости головокружения и головной боли у пациентов с COVID-19, они составляют 16,8% и 13,1% соответственно [4]. Головная боль обычно не достигает высокой интенсивности. Механизм возникновения симптома обусловлен раздражением рецепторов мозговых оболочек, что может быть результатом действия вируса или провоспалительных цитокинов [12]. Тяжелая степень головокружения, предположительно, может быть проявлением острого лабиринтита, вестибулярного неврита, острого среднего отита или инсульта, вызванных SARS-CoV-2 [13]. Миалгия, по данным одного из исследований, была отмечена у 15% пациентов исследуемой когорты [14]. Также были представлены данные, указывающие на наличие корреляции между тяжестью течения инфекции и частотой встречаемости данного неврологического симптома [4]. Среди возможных причин поражения мышечной ткани можно выделить высокий уровень экспрессии в ней рецепторов АСЕ2 и, как следствие, инвазию вируса [15]. Не исключается роль цитокинов, а возможно, и аутоиммунной реакции, связанной с перекрестным реагированием антигенов вируса и антигенов клеток скелетной мускулатуры [16].
Нарушение функции обоняния и вкуса довольно часто становится начальным симптомом коронавирусной инфекции. По результатам исследований авторами уточнена частота развития гипо- и аносмии, которая отмечалась у 41,0% респондентов, снижение вкусовых ощущений было фиксировано в 38,2% случаев [17]. В другом исследовании частота вкусовой и обонятельной дисфункции была практически одинаковой c небольшим преобладанием нарушения вкуса – 5,6% и 5,1% соответственно [18]. Установлено, что вышеперечисленные нарушения среди европейской популяции (от 34% до 86%) встречаются чаще по сравнению с азиатскими когортами (от 11% до 15%) [19]. В ряде исследований было уточнено, что аносмия превалирует над гипосмией [20].
Другим проявлением инфекции COVID-19 явились судороги и эпилептические приступы. В литературе описаны четыре клинических случая, в каждом из которых судороги стали предвестниками тяжелого исхода заболевания [21]. Причиной их возникновения могло стать повреждение наиболее уязвимых участков гематоэнцефалического барьера, локализованных в области височных долей [22]. Развитие в них нейровоспаления приводило к формированию эпилептогенного очага, чему также способствовали увеличение глутамата, снижение концентрации гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и параллельное повышение поступления ионов кальция в нейроны, связанное с действием нейротоксических соединений, образующихся в результате ауто- и паракринных механизмов [23, 24]. Все вышеописанные факторы являются результатом влияния цитокинов, активирующих систему головного мозга. Также нельзя исключить роль нейроинвазии вируса и его способность вызывать выраженную гипоксию, провоцирующую повреждение коры головного мозга, гиппокампа и появление нейрональной эпилептиформной активности [22, 25].
В литературных источниках встречается описание паралича Белла у пациентов с COVID-19. В одном случае это был первый симптом манифестации коронавирусной инфекции, которая позже подтвердилась результатом ПЦР-теста, в другом – паралич Белла был описан как позднее осложнение COVID-19, возникшее через 4 недели после установления диагноза [26, 27]. В обоих случаях паралич мышц лицевого нерва удалось устранить посредством противовирусной терапии, что указало на роль вируса в развитии данного неврологического симптома.
Следует отметить острую цереброваскулярную патологию, возникающую в остром периоде инфекции, к которой необходимо отнести ишемический и геморрагический инсульты [11]. Частота их развития у пациентов с тяжелым течением инфекции составляет более 6% случаев [28]. Геморрагические инсульты, как правило, отмечаются у пациентов с наличием дополнительных факторовриска: гипертонии, ожирения, сахарного диабета, сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы, которые в сочетании с повышением внутричерепного давления приводят к внутримозговому кровоизлиянию [29]. По мнению ряда авторов, ишемические инсульты, согласно статистике, встречаются чаще геморрагических [30]. В основе их развития могут лежать тромбоз церебральных сосудов, возникающий на фоне воспаления сосудистой стенки, а также эмболия, вызванная тромбо- или бактериальными эмболами, образование которых связано с кардиопатическим действием вируса или присоединением вторичной бактериальной инфекции [1, 30, 31]. Ишемию усиливает длительный спазм сосудов, вызванный повышением ангиотензина II. Инфекция COVID-19 создает условия, благоприятствующие развитию церебрального венозного тромбоза [32].
Энцефалопатия может быть осложнением как острого, так и отсроченного периода инфекции COVID-19 и чаще характерна для больных с ОРДС, однако ее симптомы можно встретить и при легком течении инфекции SARS-CoV-2 [8]. В основном при COVID-19 возникает инфекционно-токсическая энцефалопатия. Ее причинами могут быть гипоксия и системная токсемия, связанные с патогенным действием вируса. Клиническая симптоматика энцефалопатии значительно варьирует, что зависит от тяжести ее течения [33]. При легкой и умеренной степени тяжести возникают головная боль, дисфория, психические расстройства, бред, делирий. В тяжелых случаях отмечается целый спектр нарушений, начиная от дезориентации и потери сознания и заканчивая развитием параличей и комы. У некоторых пациентов с COVID-19 данные КТ и МРТ выявляют достаточно редкую некротизирующую форму энцефалопатии, возникшую в результате инвазии вируса в ткани головного мозга [34]. Морфологические особенности данного вида энцефалопатии характеризуются наличием множественных симметричных очагов поражения, локализованных в стволе мозга, мозжечке, таламусе и белом веществе головного мозга. Некротизирующая энцефалопатия довольно часто сопровождается развитием судорог и умственной дезорганизацией. Но далеко не всегда вышеописанные клинические и морфологические проявления говорят о наличии данной патологии, часто подобные изменения являются проявлением гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, инициированного «цитокиновым штормом» [35].
В научной литературе можно найти публикации клинических случаев пациентов с симптомами инфекционного энцефалита: лихорадкой, судорогами, изменением психического статуса, высоким содержанием лейкоцитов в цереброспинальной жидкости и очаговыми изменениями головного мозга при нейровизуализации [36, 37]. В части случаев энцефалит был подтвержден результатами положительного ПЦР-теста РНК SARS-CoV-2 в цереброспинальной жидкости, в других при помощи биопсии удалось зафиксировать наличие периваскулярных лимфоцитарных инфильтратов и гипоксически измененных нейронов. В остальных случаях признаки энцефалита не были зафиксированы. По мнению одних авторов, приведенные клинические случаи были проявлением энцефалита, остальные отводят ведущую роль энцефалопатии, вызванной тяжелыми осложнениями коронавирусной инфекции, а также применением значительных доз седативных препаратов [38, 39]. Не исключается возможность инфекционного энцефалита дисиммунного и аутоиммунного характера, для которого наличие вируса в ЦНС не является обязательным.
Менингит при COVID-19 является достаточно редким осложнением и имеет обычную, характерную для него клиническую симптоматику, обусловленную повреждением вирусом и цитокинами сосудов мозговых оболочек, результатом которого может стать их воспаление [36].
Возможной причиной отсроченных неврологических последствий служит длительная перстистенция вируса в структурах центральной и периферической нервных систем, которая объясняется тем, что гематоэнцефалический барьер служит препятствием как для проникновения вируса в мозг, так и для элиминации из него [40]. Кроме того, в нейронах отсутствует главный комплекс гистосовместимости, что делает невозможной элиминацию инфицированных нервных клеток и самого вируса иммунокомпетентными клетками, исключение составляют лишь Т-киллеры (цитотоксические клетки), но и они с трудом преодолевают барьер мозга. Апоптоз инфицированных нейронов также умело блокируется вирусом [41]. Все вышеперечисленные факторы способствуют хроническому существованию вируса в структурах нервной системы, а также вызывают искажение иммунной реактивности организма с последующим приобретением аутоиммунного характера. Хронизация инфекции COVID-19 подтверждается наличием ультраструктурных изменений: выраженного увеличения объемов двусторонней обонятельной коры, инсулы, гиппокампа, левого роландова оперкулюма, левой извилины Гешля и правой поясной извилины, выявленных в постинфекционном периоде при помощи диффузионно-тензорной томографии и церебральной волюметрии [40].
В литературе описаны отсроченные неврологические нарушения демиелинизирующего и нейродегенеративного характера. Потенциальную возможность развития рассеянного склероз можно объяснить диффузной демиелинизацией серого и белого вещества, вызванной «цитокиновым штормом» или же непосредственным участием вируса. В некоторых научных исследованиях представлена информация о наличии связи между инфекцией SARS-CoV-2 и симптомами, похожими на таковые при рассеянном склерозе [42]. Синдром Гийена–Барре – возможное осложнение COVID-19. На сегодняшний день в научной литературе было описано около 19 случаев данной патологии с классическими клиническими проявлениями. Синдром Миллера–Фишера является вариантом вышеописанного синдрома, с вовлечением в патологический процесс черепно-мозговых нервов. Характеризуется развитием офтальмоплегии, атаксии и арефлексии. Развитие данного синдрома, как и синдрома Гийена–Барре, обусловлено аутоиммунной реакцией, что подтверждается данными об обнаружении антиганглиозидных антител [43].
Была предположена возможная взаимосвязь между патогенезом развития болезни Альцгеймера и вирусной инфекцией [44]. Вирус SARS-CoV-2 способен ускорять нейровоспалительные реакции, синаптическую обрезку и гибель нейронов – процессы, лежащие в основе болезни Альцгеймера [45]. Более того, подтверждена роль вируса в нарушении баланса ГАМК- и глутаматергических сигнальных путей, а также в запуске эксайтотоксических реакций, способствующих гибели нейронов [46]. По аналогии с болезнью Альцгеймера можно предположить возможное существование связи между болезнью Паркинсона и COVID-19. Последнее подтверждается тем, что при болезни Паркинсона, так же как и при коронавирусной инфекции, ранними клиническими симптомами являются гипо- и аносмия, что подчеркивает возможное существование общих звеньев в патогенезе данных заболеваний [47].
Параллельно с развитием отсроченных неврологических нарушений часто наблюдаются различные психоневрологические расстройства: повышенная раздражительность, тревожность, депрессивные состояния, обсессивно-компульсивные и посттравматические стрессовые расстройства, хроническая боль, панические атаки, а также разнообразные соматические симптомы: нарушения сна, хроническая усталость и мышечное напряжение [48, 49].
Частым спутником коронавирусной инфекции служат когнитивные расстройства, отличающиеся устойчивостью и часто сохраняющиеся до 1 года и более. Их причиной являются нарушения в работе фронто-темпоральных и межполушарных сетей головного мозга [50].
Заключение
В настоящее время не представляется возможным в полной мере оценить вероятность развития новых или прогрессирования имеющихся неврологических последствий инфекции COVID-19. Тем не менее, многие из постковидных неврологических осложнений уже сейчас представляют собой потенциальную угрозу жизни и здоровью населения. В связи с этим становится очевидной важность эффективной профилактики, ранней диагностики и лечения ассоциированных с COVID-19 острых и долгосрочных неврологических последствий.