Злокачественная гипертермия (ЗГ) – редкое фармакогенетическое жизнеугрожающее нарушение [1], проявляющееся острым гиперметаболизмом скелетной мускулатуры [1, 2], которое возникает в ответ на применение сильнодействующих ингаляционных препаратов (таких как галотан, изофлуран, севофлуран, десфлуран [3, 4]) или деполяризующего миорелаксанта сукцинилхолина [5]. Лидокаин и иные местные анестетики не являются триггерами ЗГ [6]. Очень редко ЗГ могут спровоцировать нефармакогенетические триггеры, такие как жара и интенсивные физические нагрузки [7].
В большинстве случаев ЗГ развивается в ответ на введение общей анестезии, а в некоторых случаях – спустя несколько часов после ее проведения. При наличии предрасположенности к ЗГ некоторые общие анестетики, так называемые триггеры, индуцируют резкое усиление процесса внутриклеточного окисления, приводящее к существенному возрастанию потребности в кислороде, избыточной продукции лактата, что сопровождается выделением большого количества теплоты и углекислого газа. Грубый метаболический сбой приводит к развитию респираторного и метаболического ацидоза, миоглобинурии, а в дальнейшем – к острой полиорганной недостаточности и при отсутствии лечения – к смерти пациента [8, 9].
Частота распространенности ЗГ, согласно данным различных источников, оценивается в диапазоне от 1:12000–15000 до 1:50000–100000 анестезий. Более половины случаев ЗГ (52%) отмечается у детей в возрасте до 15 лет; также установлено, что у мужчин риск развития ГЗ приблизительно в 2 раза выше, чем у женщин (2:1) [9]. При развитии синдрома ЗГ для выживаемости пациентов первостепенное значение имеют его быстрое распознавание и незамедлительное начало лечения.
Целью настоящего обзора является анализ результатов современных научных исследований, касающихся этиологии и патогенеза ЗГ, ее клинических проявлений, а также практических рекомендаций по распознаванию и лечению ЗГ в периоперационных условиях.
Материалы и методы исследования
Проведен анализ современных российских и зарубежных научных статей, медицинских наблюдений, результатов клинических исследований, значимых относительно темы обзора и представленных в базах данных eLibrary, PubMed, Scopus, Web of Science, а также материалов Ассоциаций по злокачественной гипертермии США, ЕС и некоторых других стран.
Результаты исследования и их обсуждение
Этиология и патогенез
ЗГ является генетически наследуемым заболеванием, передающимся по аутосомно-доминантному пути. К настоящему времени установлено, предрасположенность к ЗГ определяется главным образом наличием мутаций в гене рианодинового рецептора первого типа – RyR1. Мутационные события в рецепторах RyR1 запускают процесс патологического усиления высвобождения кальция (Ca2+) из саркаплазматического ретикулума клеток поперечнополосатой мускулатуры. В этом случае триггерные препараты, взаимодействуя с этим рецептором, переводят его в постоянно открытое состояние, что сопровождается неконтролируемым увеличением продукции внутриклеточного кальция, следствием чего является развитие генерализованной мышечной контрактуры. В результате повреждения механизма мышечного сокращения вся потребляемая энергия преобразуется в теплоту, поскольку не переходит в механическую работу, как в случае нормального функционирования рецептора RyR1. Клинически это выражается резким возрастанием температуры тела, которое наблюдается примерно у 30% всех пациентов с синдромом ЗГ. Кроме того, при ЗГ существенно увеличивается потребление кислорода (О2), а выделение углекислого газа (CО2) при этом стремительно возрастает, возникает синдром системного гиперметаболизма, развивается гипоксия [9, 10]. Непроизвольные избыточные мышечные сокращения вызывают ишемию поперечнополосатой мышечной ткани, начинается процесс ее глубокой деструкции с высвобождением в системный кровоток продуктов распада – рабдомиолиз. Грубый системный метаболический сбой индуцирует стремительное развитие полиорганной недостаточности. Нарушается гемодинамика, происходят критические сдвиги кислотно-щелочного баланса, может развиться тромбогеморрагический синдром, который вызывает скрытые внутренние и/или наружные кровотечения [10, 11]. Может развиваться отек легких и головного мозга. Без неотложного лечения ЗГ в большинстве случаев приводит к гибели пациента [11, 12].
Как было сказано выше, генетическая предрасположенность к ЗГ связана с мутациями ключевого рецептора (RyR1) кальциевых каналов саркоплазматического ретикулума миоцитов скелетных мышц. Было показано, что нарушения в структуре и функционировании кальциевых каналов коррелируют с различными сбоями в работе натриевых каналов, а у пациентов с предрасположенностью к ЗГ отмечаются метаболические нарушения биосинтеза некоторых жирных кислот. Также было показано, что наличие миопатий и некоторых других патологий мышц и костей (болезнь Томсена или болезнь Лобштейна–Вролика) связано с повышенными рисками развития ЗГ [12, 13]. К косвенным факторам риска относятся имеющиеся в семейном анамнезе побочные эффекты от анестезии, реакция гиперчувствительности на кофеинсодержащие продукты, а также склонность к мышечным спазмам неясной этиологии. Однако следует отметить, что во многих случаях ЗГ возникает спонтанно при отсутствии случаев осложнений анестезии при предшествующих операциях или в семейном анамнезе [14]. Совокупность этих фактов позволяет относить ЗГ к генетически полиэтиологичному заболеванию, чем обусловлена взаимосвязь предрасположенности к ЗГ с рядом других наследственных расстройств.
Лекарственные средства, способные индуцировать развитие синдрома ЗГ, называют триггерными препаратами. К триггерным препаратам относятся в основном сильнодействующие галогенсодержащие ингаляционные анестетики и миорелаксант сукцинилхолин. Кроме того, в ряде исследований было показано, что некоторые стероидные недеполяризующие миорелаксанты (такие как векурония бромид, панкурония бромид), входящие в группу безопасных в отношении ЗГ, в некоторых случаях могут являться триггерными агентами. При этом эфирные и амидные местные анестетики не индуцируют развитие синдрома ЗГ [14, 15]. Также известны случаи возникновения ЗГ на фоне факторов нефармакологического происхождения, в частности предоперационный стресс, экстремальные физические нагрузки и/или физические повреждения (переломы, вывихи) Однако стоит отметить, что случаи развития ЗГ, не связанные с действием триггерных агентов, очень редки [16, 17].
В целом, следует отметить, что, несмотря на существенные достижения в исследовании синдрома ЗГ, патофизиологические механизмы развития этого состояния до настоящего времени остаются не конца выясненными [17].
Клиническая картина и диагностика
ЗГ может развиться непосредственно после введения анестезии, а также в раннем послеоперационном периоде [17, 18]. Ранними признаками ЗГ могут быть тахикардия, сердечные аритмии, лихорадка, мышечная ригидность, а также повышение концентрации углекислого газа в конце выдоха (ETCO2). Кроме того, одним из характерных ранних клинических симптомов ЗГ является стремительное повышение температуры тела. Было показано, что этот симптом служит ранним признаком развития ЗГ в 63,5% случаев [18]. Для успешной ранней диагностики ЗГ было предложено контролировать внутреннюю температуру у всех пациентов, подвергающихся общей анестезии продолжительностью более 30 мин [19]. В результате неконтролируемого гиперметаболизма в большинстве случаев развивается респираторный и метаболический ацидоз, вызванный быстрым расходом запасов энергии и АТФ. При отсутствии лечения развивается рабдомиолиз, продолжающаяся гибель миоцитов приводит к опасной для жизни гиперкалиемии и миоглобинурии, следствием которых является развитие острой почечной недостаточности. Также потенциально опасными для жизни осложнениями ЗГ являются ДВС-синдром, функциональные нарушения ЖКТ, развитие компартмент-синдрома и ишемии конечностей, застойная сердечная недостаточность [20]. При возникновении тяжелых осложнений ЗГ кома развивается приблизительно в 10% случаев, сердечная недостаточность – в 9%, отек легких наблюдается у 8% пациентов, ДВС-синдром характерен для 7% пациентов, печеночная дисфункция – для 6%. Одним из наиболее частых осложнений ЗГ является почечная дисфункция (развивается более чем в 95% случаев) [21].
Рабдомиолиз главным образом относится к поздним клиническим признакам ЗГ. Однако в литературе есть данные о пациентах с изолированным рабдомиолизом, проявляющимся сразу после анестезии или развивающимся в постанестезийном периоде в течение 24 часов [21, 22]. Для этих пациентов были характерны повышенные содержания креатинкиназы и положительные результаты in vitro тестов на контрактуру, что в целом указывает на предрасположенность к ЗГ. Однако ЗГ-подобные мышечные реакции могут представлять собой ложноположительные диагнозы, а лежащий в их основе миопатический процесс может привести к положительному результату теста на контрактуру [22]. В связи с этим наличие изолированного рабдомиолиза при отсутствии других клинических симптомов не может считаться исчерпывающим доказательством развития ЗГ. Однако рекомендуется подозревать ЗГ у всех пациентов с рабдомиолизом в случаях, когда степень мышечного некроза превышает ожидаемую, характерную для сопутствующего заболевания [23, 24].
Согласно данным различных исследований, при раннем обнаружении эпизода ЗГ смертность составляет меньше 5%. Для снижения уровня смертности при развитии ЗГ, а также ранней диагностики применяются методы тестирования, капнография и неотложное введение препарата дантролена при первом подозрении на ЗГ [24]. Кроме того, в отчетах Североамериканской ассоциации по ЗГ (MHAUS) было показано, что для раннего распознавания признаков ЗГ, а также для сведения к минимуму заболеваемости и смертности ключевое значение имеет рутинное использование мониторинга внутренней температуры тела пациентов. При анализе смертей от ЗГ было показано, что риск смерти был примерно в 14 раз выше у пациентов, у которых мониторинг внутренней температуры не использовался, и в 9,7 раза выше при использовании только мониторинга температуры кожи. Данные также показали, что вероятность любого осложнения увеличивалась в 2,9 раза при повышении температуры на каждые 2оС, и в 1,6 раза – на каждые 30 мин задержки в использовании дантролена. Кроме того, временной интервал между началом анестезии и максимальным значением ETCO2 был больше в случаях с остановкой сердца / смертью по сравнению с остальными (216 на 87 минут) [25].
Таким образом, наиболее разумным диагностическим курсом является исследование на предрасположенность к ЗГ. Диагностическое тестирование обязательно рекомендуется проводить людям, в семейном анамнезе которых наблюдались эпизоды ЗГ, а также людям, страдающим заболеваниями, которые часто сопутствуют предрасположенности к ЗГ, так как имеются общие генетические факторы развития [26].
Золотым стандартом диагностики ЗГ является кофеин-галотановый тест на мышечную контрактуру (КГМК). Тест основан на проведении биопсии поперечнополосатой мускулатуры, и к настоящему моменту его проводят в 50 различных лабораториях по всему миру, в частности в США, Великобритании, странах Европейского Союза, в Канаде, Австралии, Новой Зеландии, а также в нескольких странах Азии, в частности в Южной Корее и Японии. К сожалению, на территории России в настоящее время нет диагностических лабораторий, где можно провести КГМК. Европейское бюро по исследованию ЗГ и Североамериканская Ассоциация по ЗГ (MHAUS) провели стандартизацию КГМК теста и установили универсальные диагностические критерии. КГМК требует приблизительно 2 г мышечной ткани, иссеченной из латеральной или медиальной широкой мышцы бедра. В лаборатории мышцу продольно рассекают на полоски и на оба конца накладывают небольшие швы, полоски помещают в ванночки, прикрепляя один конец к стационарному крючку, а другой – к датчику силы. Электрическая стимуляция, приводящая к сокращению мышц (подергиваниям), подтверждает жизнеспособность ткани. Установлены шесть мышечных полос. В североамериканском протоколе галотан (3%) добавляется к газовому потоку в трех ваннах через встроенный испаритель, а кофеин добавляется постепенно к трем другим. Диагностической конечной точкой является развитие контрактуры, которая представляет собой увеличение исходного мышечного напряжения. Если контрактура 0,7 г или более развивается в любой полоске мышц, подвергшейся воздействию галотана, или если контрактура 0,3 г или более развивается в любой полоске, подвергшейся воздействию кофеина при дозе 0,5, 1 или 2 мм, то тест считается положительным и у пациента есть предрасположенность к ЗГ [26, 27].
Существует также ряд других биохимических, гематологических и физических методов, однако они не обладают достаточной чувствительностью и специфичностью для использования в диагностике ЗГ. Применение этих тестов для диагностики ЗГ также ограничивается трудностями в интерпретации результатов в случае наличия у пациента ряда других заболеваний, связанных с патологиями мышечной ткани, например миопатии или болезни Дюшенна, различных мышечных дистрофий. К другим малоинвазивным диагностическим методам относятся ядерная магнитно-резонансная спектроскопия для оценки истощения АТФ [27], анализ метаболитов и микродиализ кофеина для выявления усиленного выделения углекислого газа в мышечной ткани [28].
В последние годы в качестве альтернативы КГМК может использоваться молекулярное генетическое тестирование, которое определяет наличие мутаций в генах, отвечающих за предрасположенность к ЗГ. К настоящему времени известно, что около 70% случаев предрасположенности к ЗГ определяются мутациями рецептора RyR1, ответственного за внутриклеточный транспорт кальция в поперечнополосатой ткани [29]. Было определено около 300 возможных мутационных событий гена RyR1, среди которых 30 функционально подтвержденных точечных мутаций, связанных с предрасположенностью к ЗГ. Однако диагностика ЗГ только на основании данных генетического анализа не является исчерпывающей и требует проведения дополнительных диагностических процедур, например контрактурного теста.
Однако для молекулярно-генетического метода диагностики характерны некоторые ограничения, в частности низкая чувствительность анализа (приблизительно 25%), высокая вариабельность частоты аллелей различных генов среди индивидуумов. Будущие исследования со временем смогут предоставить данные о других мутационных событиях рецептора RyR1, связанных с развитием ЗГ, что впоследствии значительно повысит эффективность молекулярно-генетического тестирования для диагностики этого тяжелого заболевания [30].
Современные достижения в терапии ЗГ
В настоящее время единственный известный препарат с установленным действием, который применяется для лечения ЗГ, – дантролен. Дантролен представляет собой миорелаксант, действие которого основано на способности ингибировать процессы возбуждения/сокращения в скелетных мышцах путем связывания с рецептором RyR1, тем самым снижая вероятность его открытого состояния и блокируя высвобождение Ca2+ из саркоплазматического ретикулума клеток скелетных мышц. После выпуска препарата в 1979 г. в Северной Америке было отмечено снижение смертности от ЗГ до 1,4% [31]. Оригинальный препарат под названием Дантриум содержит 20 мг лиофилизированной формы лекарственного вещества во флаконе, который необходимо развести непосредственно перед инъекцией.
Важными шагами в лечении острого кризиса ЗГ являются немедленная отмена триггерных агентов, проведение гипервентиляции и инъекция дантролена в дозах 2,5 мг/кг. Кроме того, рекомендуется проводить охлаждение всеми возможными способами (например, внутривенным введением физиологического раствора с температурой 4oC, местным использованием льда на всех открытых участках тела). При этом блокаторы Са2+, например верапамил, следует использовать с осторожностью и в целом не рекомендуется применять одновременно с дантроленом, поскольку это может вызвать гиперкалиемию и глубокую гипотензию [32, 33].
В настоящее время доступны два варианта препаратов дантролена. Первый – Дантриум, выпускается в дозировке 20 мг сухого препарата, который плохо растворим, поэтому для приготовления инъекционного раствора на одну порцию требуется 60 мл стерильной воды. Таким образом, среднему взрослому человеку для первоначального лечения требуется в среднем 8–10 ампул. Райанодекс – новый альтернативный препарат дантролена, одобренный управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), доступен в ампулах по 250 мг, и для приготовления готового к использованию инъекционного раствора требуется всего 5 мл стерильной воды, поскольку препарат обладает хорошей растворимостью в воде. В случае применения райанодекса первоначальная терапевтическая доза достигается введением всего одной ампулы препарата. Верхней предел возможной дозы дантролена не определен [33], однако если при введении более 10 мг/кг не наблюдается существенного улучшения состояния пациента, диагноз ЗГ следует пересмотреть. Другими возможными причинами ЗГ-подобных симптомов могут являться сепсис, злокачественный нейролептический синдром, внутричерепное кровоизлияние, пневмония, резкая отмена баклофена [34].
Все пациенты с ЗГ должны получать дантролен и находиться под пристальным наблюдением как минимум в течение 48–72 ч после его введения, поскольку (даже несмотря на лечение дантроленом) у 25% пациентов могут происходить рецидивы ЗГ [35]. Дополнительно к лечению дантроленом рекомендуется проводить анализы на наличие ДВС-синдрома, а также анализ мочи на миоглобинурию для контроля функции почек. ДВС-синдром чаще всего возникает, когда температура тела при развитии ЗГ превышает 41°С.
Поскольку ригидность жевательных мышц (РЖМ) может являться одним из признаков развития ЗГ, при обнаружении этого симптома целесообразно немедленно прекратить использование триггерного анестетика. В экстренных случаях анестезию можно продолжить с заменой триггерных препаратов на анестетики, не вызывающие развития синдрома ЗГ. В качестве замещающих препаратов могут быть предложены антидеполяризующие миорелаксанты, в частности пипекурония или рокурония бромид. Эти препараты имеют ряд недостатков по сравнению с сукцинилхолином, в частности длительность их действия значительно дольше (>1 часа), в то время как сукцинилхолина – 10–15 минут. Однако несомненным преимуществом рокурония и пипекурония по сравнению с сукцинилхолином является то, что они не индуцируют развитие ЗГ. Также в настоящее время разработан препарат Sugammadex, который не является триггерным в отношении ЗГ, а кроме того, характеризуется менее продолжительным действием по сравнению с рокуронием [36].
Всех пациентов, у которых наблюдался РЖМ, даже при отсутствии других симптомов, следует госпитализировать в отделение интенсивной терапии и проводить постоянное наблюдение за признаками ЗГ в течение как минимум 48 часов. Также рекомендуется регулярно проверять уровень креатинкиназы для обнаружения рабдомиолиза, который, как правило, развивается у всех пациентов с РЖМ. Дантролен следует вводить в случае, когда наблюдаются другие симптомы ЗГ вместе с РЖМ. Для окончательного диагноза обычно проводится биопсия мышц.
Следует отметить, что эффективность дантролена была показана также при лечении гипертермии, вызванной причинами, не связанными с анестезией триггерными препаратами. На основании анализа общих признаков различных лекарственно-индуцированных гипертермических осложнений и ЗГ было показано, что дантролен может быть использован для лечения ряда других тяжелых заболеваний: злокачественного нейролептического синдрома, передозировки метилендиоксиметамфетамина и гипертермий, связанных с первым эпизодом инсулинозависимого диабета у подростков [36, 37]. Во многих странах была создана горячая линия для оказания неотложной помощи в контроле над случаями ЗГ [37]. Учитывая, что токсичность дантролена минимальна при кратковременном использовании, сообщество клиницистов и врачей однозначно охарактеризовали этот препарат как чрезвычайно полезный при лечении ЗГ. Среди незначительных побочных эффектов дантролена наблюдались следующие: флебит в 9% случаев, преходящая мышечная слабость в 21% случаев, желудочно-кишечные расстройства в 4% случаев и нарушение дыхания у пациентов с ранее существовавшими мышечными заболеваниями [38].
Заключение
ЗГ является наиболее тяжелым осложнением общей анестезии. Для ЗГ характерна широкая вариабельность клинической картины: от легких симптомов до фульминантного криза ЗГ. Фульминантные случаи ЗГ определяются сочетанием быстро развивающихся признаков гиперметаболизма (таких как гипертермия, тахикардия, гипертензия и гиперкапния); симптомов патологии скелетных мышц (ригидность и спазм жевательных мышц); и рабдомиолиза. Быстрое распознавание и лечение ЗГ имеют основополагающее значение для предотвращения смертельных случаев.