Концепция пищевого программирования предусматривает, что питание ребенка в первые годы жизни может оказать влияние на его метаболизм и здоровье в будущем, во взрослой жизни. Лучшей пищей для ребенка в неонатальном и грудном возрасте является материнское молоко, которое содержит весь набор необходимых для его роста и развития нутрицевтиков в оптимальных, сбалансированных количествах. В связи с этим грудное молоко выступает как ведущий фактор в формировании метаболического и иммунологического программирования здоровья младенца [1].
Цель исследования: теоретический анализ данных об участии липидов грудного молока в программировании метаболизма ребенка.
Материалы и методы исследования: проведен анализ имеющихся данных в научной литературе по информационным базам PubMed и Medline за последние 10 лет.
Результаты исследования и их обсуждение. Одним из важнейших компонентов грудного молока являются липиды. Липидом (lipidome)представляет собой полный профиль липидов в клетке, ткани или организме и является частью метаболома. Применительно к женскому молоку говорят о липидоме грудного молока [2]. Липиды грудного молока являются структурным материалом для растущего организма, важным источником энергии, жирорастворимых витаминов и полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК). Концентрация липидов в грудном молоке составляет в среднем 40–45 г/л [3]. 47% калорийности женского молока обеспечивается за счет липидов. Липидная фракция является самой динамичной по составу. Содержание липидов в грудном молоке увеличивается в период кормления в несколько раз при переходе от переднего к заднему молоку. Основными компонентами жировой составляющей грудного молока являются триацилглицерины (ТАГ), фосфолипиды, жирные кислоты, холестерин. Потребность в липидах высока уже во внутриутробном периоде развития. У новорожденных дневная энергетическая потребность на 35–50% покрывается за счет липидов.
Структурной единицей липидной фракции грудного молока является жировая глобула [3]. Это гетерогенная структура, ядро которой составляет 95–98% липидной капли и состоит из триацилглицеринов, окруженных мембраной. Мембрана жировых глобул (MFGM) имеет три слоя (рис. 1).
Рис. 1. Компоненты жировой глобулы [3]
В процессе синтеза лактоцитами жировых капель молока происходит их накопление между наружным и внутренним фосфолипидным слоем. На долю МЖГМ приходится до 5% общего жира глобулы. Внешний бислой МЖГМ является белково-липидным, который на 60% состоит из мембранного белка, на 30% – из липидов, таких как фосфолипиды, ганглиозиды, цереброзиды, холестерин, 10% приходится на минорные компоненты, такие как ферменты и нуклеиновые кислоты. С внутренней стороны МЖГМ находится монослой цитоплазматического листка гладкой эндоплазматической сети. Затем происходит формирование третьего слоя мембраны благодаря перемещению капелек жира на апикальную поверхность клетки. Вместе с этим глобула обволакивается мембраной и вытягивается вместе с ней. Образовавшаяся жировая глобула диаметром 3–6 мкм становится окруженной фосфолипидным слоем и в таком виде поступает в просвет протока молочной железы.
МЖГМ – это наиболее богатый источник фосфолипидов, на ее долю приходится самая большая часть фосфолипидов грудного молока. Соотношение липидов к белкам в МЖГМ составляет 1:1. В составе мембраны идентифицировано более 100 белков, на долю которых приходится 1–4% всех белков молока. Все они синтезируются эпителиальными клетками молочной железы и устойчивы к действию протеолитических ферментов, что имеет важное значение, поскольку такие белки, как муцин и лактоадерин, важны для развития кишечника: они помогают стимулировать слизистую кишечного эпителия, проявляющего противовирусную и антибактериальную активность.
Наибольший интерес вызывает липидный компонент МЖГМ, в составе которого присутствуют практически все основные классы липидов. Так, на долю фосфолипидов приходится 30% общей липидной массы глобулы, преимущественно представленной фосфатидилэтаноламином, фосфатидилхолином и фосфатидилсерином. Важной составляющей мембраны глобулы являются гликолипиды, а именно ганглиозиды и цереброзиды, которые играют важную роль в развитии мозга. Холестерин в мембране присутствует в количестве 10%, он определяет такие свойства мембраны, как текучесть и жесткость, а также участвует в синтезе гормонов, витаминов, метаболизме головного мозга и формировании иммунитета [4]. Включение в состав смесей для детского питания компонентов мембраны жировой глобулы приводит к уменьшению различий в когнитивном развитии детей на искусственном и грудном вскармливании [5].
Последние исследования показали, что жировые глобулы грудного молока различаются по своему липидному составу в зависимости от размеров. Были выделены особые структуры, которые назвали лактосомами. Лактосомы – это липидно-белковые нанокомплексы, которые по строению похожи на ЛПВП. В них отсутствуют ТАГ, по строению они более однородны, чем жировые глобулы, а по размеру на порядок меньше их (25–30 нм). Основными компонентами лактосом являются углеводы, белки. В связи с этим они играют защитную роль, участвуют в процессах клеточной регуляции, формировании иммунитета.
Основным компонентом жира грудного молока являются жирные кислоты (ЖК), входящие в состав триацилглицеринов. На их долю приходится до 98% всех липидов женского молока. В состав липидов женского молока входят ЖК, содержащие от 4 до 22 атомов углерода. В грудном молоке в составе ТАГ обнаружено 18 ЖК, их количественное соотношение во многом определяется особенностями питания и регионом проживания женщины [6]. Среди ЖК преобладают олеиновая (до 35%), пальмитиновая (18–23%), линолевая (8–18%), в то время как доли докозагексаеновой и арахидоновой кислот значительно меньше [7]. В материнском молоке практически отсутствуют короткоцепочечные ЖК, а содержание насыщенных ниже, чем в коровьем, а преобладающими являются полииненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), концентрация которых значительно выше, чем в молоке млекопитающих животных [8]. ПНЖК являются незаменимыми факторами питания для ребенка: синтез данных веществ не происходит, в то время как они абсолютно необходимы для осуществления важнейших пластических и метаболических функций организма. Особое значение для детей раннего возраста имеют такие ЖК, как линолевая и линоленовая. Важным условием эффективного метаболизма ПНЖК является их благоприятное соотношение, особенно ω-6 к ω-3 кислотам. Такое соотношение и наблюдается в грудном молоке (от 10:1 до 7:1), что, в свою очередь, препятствует взаимному ингибированию метаболических процессов, в которые вовлечены данные незаменимые нутриенты. ПНЖК (особенно с длиной цепи более 16 углеродных атомов) необходимы для нормальных процессов развития мозга, зрения, иммунных и противовоспалительных реакций, а также общей регуляции метаболизма [9, 10]. ПНЖК класса ω-3 играют особую роль в созревании и функционировании ЦНС у младенцев в первые месяцы жизни, стимулируя нейрогенез, синаптогенез, миграцию нейронов, участвуя в процессе миелинизации нервных волокон. Эти ПНЖК необходимы для формирования головного мозга и нейросетчатки глаза, они обеспечивают нормальное развитие сенсорных, моторных, поведенческих функций за счет концентрации в синаптических мембранах и модуляции нейропередачи [11].
Питание является одним из основных факторов, влияющих на развитие головного мозга с точки зрения не только морфологии, но и нейрохимии и нейрофизиологии [12]. Предполагается, что жирные кислоты грудного молока играют ключевую роль в этом отношении. Как показывают современные исследования, нервно-психические и когнитивные возможности могут быть улучшены с помощью раннего обеспечения организма ребенка длинноцепочечными полиненасыщенными жирными кислотами (ДЦПНЖК) семействаω-3 через материнское молоко или диету, обогащенную этими нутриентами [13]. Таким образом, очевидна необходимость как можно более раннего обеспечения ребенка оптимальным и наиболее физиологичным видом питания – материнским молоком [14].
Грудное молоко выступает как эпигенетический фактор в профилактике ожирения у предрасположенных к нему лиц и оказывает защитное действие при развитии метаболических нарушений в более позднем возрасте даже у людей, которые генетически предрасположены к этим заболеваниям [15].Рецептор PPARG2 представляет собой фактор транскрипции, который экспрессируется в жировых клетках и регулирует чувствительность к инсулину.В работах зарубежных авторов показано, что подростки – носители полиморфизма PPARG2 Pro12Ala (rs1801282), которые не находились на грудном вскармливании в раннем возрасте, имели повышенные ИМТ, окружность талии и толщину кожной складки по сравнению с теми, кто находился на грудном вскармливании независимо от его продолжительности [16].Точно так же вариации в гене PPARG2 были связаны с высоким риском развития ожирения во взрослом возрасте [17].Возможно, профилактическая роль грудного вскармливания определяется тем, что в грудном молоке присутствуют естественные лиганды белка PPARG2,такие как простагландин J2, арахидоновая кислота и ее производные, которые и обусловливают компенсаторный эффект ГМ у носителей Ala12-аллеля, имеющего более низкую транскрипционную активность PPARG2 (при частоте минорного аллеля ~10% у европеоидов). Кроме того, было обнаружено, что дефицит PPARG2 способствует повышению уровня ферментов β-окисления в лактирующей молочной железе, а у потомства матерей, лишенных этого гена, наблюдались высокие уровни окисленных свободных жирных кислот [18].
В исследованиях при использовании комплексных подходов молекулярной генетики, биохимии, геномного и метаболического профилирования продемонстрировано, что материнский PPARγ играет ключевую роль в поддержании качества молока, подавляя выработку воспалительных липидов в процессе лактации. Дефицит PPARγ у матери приводил к повышенной экспрессии ферментов окисления липидов в лактирующей молочной железе, выработке «воспалительного» молока, что, в свою очередь, вызывало воспаление и задержку роста у потомства. Эти результаты раскрывают новую роль PPARγ в постнатальном взаимодействии матери и потомства через молочную железу и еще раз подтверждают идею о том, что липиды молока обеспечивают не только калории, но и образование сигнальных молекул, которые регулируют развитие новорожденных [18].
В состав липидной фракции женского молока входят фосфолипиды. Фосфолипиды МЖГМ являются источником холина. За счет грудного молока ребенок получает до 17% необходимого количества этого нутриента, участвующего в различных биологических процессах, главным образом в обмене веществ, а также в построении мембран в головном мозге и нервной ткани [19].Cчитают, что 130 мг холина в день – это адекватное потребление холина в течение первых шести месяцев жизни [3]. Недостаточное потребление холина в первой половине беременности напрямую коррелирует с задержкой когнитивного развития ребенка.
Около половины сложных липидов в МЖГМ составляют сфинголипиды.При переваривании основного сфинголипида грудного молока – сфингомиелина – образуются церамиды, сфингозин и сфингозин-1-фосфат с многочисленными сигнальными функциями, эффекты которых связаны с регуляцией клеточного роста, дифференцировки, апоптоза и миграции иммунных клеток [3].
Сфингомиелин является ключевым компонентом миелиновой оболочки, которая изолирует аксоны и осуществляет передачу нервных импульсов. Он повышает функциональную активность клеток нервной системы, обеспечивает интеллектуальное развитие ребенка, формирует поведенческие функции, внимание. Сфингомиелин также участвует в подавлении микроорганизмов, микробных токсинов и вирусов [19]. Сфингомиелин грудного молока оказывает регулирующее влияние на апоптоз, пролиферацию клеток, течение воспалительных процессов и абсорбцию холестерола в кишечнике. Другим представителем сложных липидов женского молока являются ганглиозиды, которые по химическому строению относятся к гликофосфолипидам. Это группа гликолипидов, локализованная на синаптической мембране нейронов, обеспечивающая процессы нейротрансмиссии и синаптогенеза [13]. Установлено, что содержание ганглиозидов с периода внутриутробного развития и до 5-летнего возраста увеличивается в 3 раза [14]. Основным источником ганглиозидов для ребенка является молоко матери, что обусловлено их способностью проникать через плацентарный барьер. Ганглиозиды грудного молока оказывают позитивное влияние на когнитивное развитие ребенка в возрасте от 0 до 6 месяцев [5]. Они играют важную роль в нейрогенезе, миграции нейронов, синаптогенезе и миелинизации, обеспечивают иммуномодулирующий эффект [17].
Холестерин присутствует в грудном молоке в достаточно высоких концентрациях – 160–200 мг/л. Он участвует в построении клеточных мембран, в синтезе половых гормонов, желчных кислот, в метаболизме жирорастворимых витаминов. Результаты исследований показали, что высокое потребление холестерина с грудным молоком ассоциируется с его низким уровнем в крови у взрослых [6]. Авторы объясняют это тем, что при кормлении грудным молоком снижается эндогенный синтез холестерина путем даун-регуляции печеночной гидроксиметилглутарил-коэнзим А редуктазы. Эти исследования доказывают профилактический эффект грудного вскармливания в отношении сердечно-сосудистых заболеваний [19]. Снижение содержания холестерина в нейронах приводит к снижению активности нейронов и нейротрансмиссии, а также к дегенерации дендритных выростов и синапсов, вызывает развитие структурных и функциональных нарушений со стороны ЦНС, что может привести к таким заболеваниям, как болезнь Нимана–Пика или Альцгеймера [14].
Естественное вскармливание ребенка – это удовлетворение его потребности во всех необходимых компонентах пищи, что обеспечит профилактику алиментарных заболеваний и успех в адаптации организма к условиям внеутробного существования. Обеспечение ребенка адекватным питанием в раннем детском возрасте – это основа его здоровья на протяжении всей жизни. Качество молока влияет на здоровье потомства, так как не только регулирует его постнатальное развитие, но и воздействует на склонность к развитию хронических заболеваний во взрослом возрасте.Последние исследования показывают, что материнские генетические или диетические дефекты могут привести к нарушению регуляции метаболизма липидов в молочной железе во время лактации и секреции «токсичного молока» с аномальным составом липидов молока, что вызывает различные расстройства у новорожденных.Понимание генетических и биохимических механизмов, обеспечивающих адекватный состав молока, позволит по-новому взглянуть на физиологию и болезни человека.