Начиная с постановки правильного диагноза и выбора оптимальной терапии и заканчивая мониторингом прогрессирования заболевания, проблемы и затраты, связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), продолжают расти. Тем не менее, пациенты с инфарктом миокарда (ИМ), сердечной недостаточностью (СН) и другими сердечными заболеваниями получили большую пользу от внедрения специфических и неспецифических биомаркеров, которые помогают стратифицировать риск и индивидуализировать терапию [1–3]. Однако при некоторых осложнениях, включая кардиогенный шок, в этом отношении наблюдается меньший прогресс.
Кардиогенный шок (КШ) ‒ это состояние низкого сердечного выброса, вызванное дисфункцией левого, правого или обоих желудочков, приводящее к опасному для жизни состоянию критической гипоперфузии конечных органов. Чаще всего это вызвано острым ИМ с дисфункцией левого желудочка, но другие причины включают молниеносный миокардит и острую декомпенсацию СН [4, 5]. Частота КШ значительно возросла за последнее десятилетие – с 6,5% в 2003 г. до 10,1% в 2010 г. случаев КШ, вызванных ИМ [6]. За тот же период госпитальная смертность снизилась с 62% до 48%, вероятно, благодаря значительным достижениям в области реваскуляризации и поддерживающей терапии, таким как использование механической поддержки кровообращения. Тем не менее, смертность остается неприемлемо высокой, несмотря на последние достижения в лечении заболеваний: около 50% пациентов умирают в течение 90 дней после ИМ. Кроме того, отсутствуют надежные прогностические биомаркеры, из-за чего клиницисты в настоящее время не могут достоверно оценить, какие пациенты выживут. Это препятствует оптимизации терапии, клиническому прогрессу и разработке клинических исследований.
С молекулярной точки зрения КШ – это не просто внезапное снижение сократительной функции сердца. Это также синдром полиорганной дисфункции, часто осложняемый системной воспалительной реакцией с тяжелыми клеточными и метаболическими нарушениями [4]. Такая полиорганная недостаточность является источником бесчисленных циркулирующих молекул, которые могут иметь большое значение в патогенезе КШ. Действительно, современные достижения в области «омикс-технологий» обеспечивают более целостную молекулярную характеристику различных клинических проявлений заболевания, включая системное воспаление, КШ и ряд других патологий [7, 8].
Цель данной статьи – рассмотреть текущие и новые перспективные лабораторные биомаркеры КШ. Для достижения поставленной проведен анализ современной литературы по базам данных PubMed/Medline, Web of Science, Embase и Scopus преимущественно за последние 10 лет. В процессе анализа литературы были проанализированы 152 литературных источника.
Сердечные тропонины
Сердечные тропонины (cTns) представляют собой белковые комплексы, обнаруженные в сердечной мышце, которые модулируют ее сокращение и расслабление. Уровни циркулирующих cTns могут быть использованы для оценки повреждения клеток миокарда и могут быть измерены в течение первых часов после начала ИМ [9–11]. cTns тесно связаны с плохим прогнозом у пациентов с острыми коронарными синдромами (ОКС) и могут быть использованы для выявления пациентов, которым следует провести раннее инвазивное лечение при некоторых условиях [9, 12, 13]. Чем выше уровень cTns и чем дольше он остается повышенным, тем больше площадь повреждения миокарда и тем больше его тяжесть. Высокочувствительные анализы для тропонина I и T (hs-TnI и hs-TnT соответственно) облегчают раннюю стратификацию риска пациентов с подозрением на ОКС и СН [14]. Кроме того, по сравнению с традиционными анализами, они могут обнаруживать очень низкие концентрации тропонинов в плазме, тем самым играя определенную роль в стратификации риска даже у тех людей, у которых пока нет явных признаков ССЗ [15]. Так, в недавнем исследовании сообщалось о сильной связи уровней hs-TnI в плазме с увеличением заболеваемости и смертности от ССЗ в когорте пациентов ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) [16]. В этой работе Jia et al. изучили в общей сложности 8121 человека в возрасте 54–74 лет без клинических признаков ССЗ, со средним периодом наблюдения 15 лет. Здесь повышенный hs-TnI (≥3,8 нг/л) был связан с более высокой частотой ишемической болезни сердца, ишемического инсульта, атеросклеротических ССЗ, госпитализаций, связанных с СН, и общей смертностью. Причем эти результаты были скорректированы по сравнению с низкими уровнями hs-TnI (≤1,3 нг/л) и не зависели от обычных факторов риска [16].
Другое исследование, проведенное на группе из 712 пациентов, перенесших замену сердечного клапана, показало, что послеоперационные показатели hs-TnT были полезны для прогнозирования послеоперационного КШ, требующего механической поддержки кровообращения [17]. Концентрация cTnI связана с исходом при ряде сердечных заболеваний, особенно у пациентов с СН и острым ИМ, осложненными КШ [18].
В дополнение к этому Jolly et al. провели исследование, в котором изучалось, коррелирует ли степень повышения cTns со смертностью, а также анализировались внутрибольничные осложнения ССЗ, включая КШ. Они обнаружили, что при каждом 10-кратном увеличении уровней cTns значительно повышался риск остановки сердца, развития устойчивой желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков и КШ [19]. Некоторые исследования также предлагают использовать cTns для оценки системных последствий КШ, а также его причин и сопутствующих заболеваний [20].
Натрийуретический пептид B-типа и про-натрийуретическийN-концевойпептидВ-типа
Впервые описанный в 1988 г. натрийуретический пептид B-типа (BNP) относится к семейству натрийуретических пептидов, которое также включает предсердный натрийуретический пептид (ANP), натрийуретический пептид C-типа (CNP) и натрийуретический пептид D-типа (DNP) [21, 22]. В основном BNP секретируется в желудочках сердца в ответ на увеличение объема и перегрузку давлением, и было обнаружено, что он активируется у пациентов с дисфункцией левого желудочка, что обусловливает его использование в качестве важного биомаркера при лечении СН. BNP синтезируется как прогормон (proBNP), который расщепляется с образованием 32-аминокислотной карбокси-концевой биологически активной части (активный BNP), которая вызывает натрийурез, диурез, расширение сосудов и расслабление гладкой мускулатуры, и 76-аминокислотного аминоконцевого фрагмента [про-натрийуретическогоN-концевогопептидаВ-типа (NT-proBNP)] [23].
Как BNP, так и NT-proBNP играют важную роль в диагностике и лечении пациентов с СН [24]. Однако у пациентов, перенесших КШ, взаимосвязь и значимость этих маркеров со статусом заболевания неоднозначны. Больные, перенесшие чрескожное коронарное вмешательство по поводу острого ИМ с КШ, которым была проведена внутриаортальная баллонная помпа, имели значительно более низкие уровни BNP [25]. У пациентов с КШ повышенные уровни BNP или NT-proBNP могут быть связаны с дисфункцией как левого, так и правого желудочка [26, 27], а низкие значения NT-proBNP (<1200 пг/мл) неизменно демонстрируют отрицательное прогностическое значение для КШ [28]. Однако уровни NT-proBNP могут различаться между выжившими и не выжившими (4590±1230 против 14370±4886 пг/мл, р<0,05), вопреки отсутствию существенной разницы в уровнях BNP [29]. В некоторых исследованиях повышенные концентрации NT-proBNP не показали существенной связи с продолжительностью шока, динамической оценкой органной недостаточности (шкала SOFA) или инвазивными гемодинамическими параметрами, что указывает на независимость от работы желудочков. Кроме того, ни абсолютные значения NT-proBNP, ни его кинетика у пациентов с КШ с потенциально обратимыми причинами и механической поддержкой кровообращения не предсказывали неблагоприятные исходы [30]. Однако уровни NT-proBNP и интерлейкина (IL)-6 играют взаимодополняющую роль в прогнозировании исхода. Пациенты с IL-6 более 195 пг/мл и NT-proBNP выше медианного значения имели самую высокую 30-дневную смертность (93,7%), тогда как пациенты с более низкими уровнями IL-6 вместе с более низкими уровнями NT-proBNP имели значительно лучшую выживаемость (смертность 26,3%) [31].
ST2
Белок, кодируемый геном ST2, приводит к образованию мембранного рецептора семейства рецепторов IL-1 и усеченного растворимого рецептора (также называемого интерлейкин-1 рецептор подобный белок 1 (IL1RL1)), который может быть обнаружен в сыворотке крови. В частности, растворимый ST2 (sST2) является рецептором-приманкой для IL33, который участвует в развитии фиброза и гипертрофии миокарда [32, 33]. sST2 имеет высокое прогностическое значение у пациентов с СН, и он включен в рекомендации Американской кардиологической ассоциации и Американской коллегии кардиологов (AHA/ACC) по ведению пациентов с СН [34]. Современные высокочувствительные иммуноанализы для sST2 существенно не зависят от индекса массы тела или почечной недостаточности, что является двумя основными недостатками анализов для BNP и NT-proBNP [35]. Примерно у 90% пациентов с СН обнаруживаются повышенные концентрации sST2. Чем выше уровни sST2, тем выше наблюдаемая смертность. Пороговые уровни sST2 различаются между СН и КШ, составляя 35 нг/мл и 500 нг/мл соответственно. Относительно высокие уровни sST2 у пациентов с КШ, по-видимому, отражают воспалительную и фиброзную природу этого процесса, указывая на потенциально полезную прогностическую роль sST2 при КШ. Однако сам по себе sST2 не может быть хорошим диагностическим маркером острой СН или КШ, так как он может быть повышен при сепсисе, раке и фиброзе другой этиологии. Parenica et al. обнаружили, что уровни sST2 при септическом шоке повышаются гораздо сильнее, чем при КШ [36]. Следовательно, в новых исследованиях оценивались комбинации sST2 с современными сердечными биомаркерами, особенно NT-proBNP. Tolppanen et al. провели серию субанализов исследования CardShock, в которое были включены пациенты с КШ, вызванным ОКС. Авторы обнаружили, что комбинация sST2 и NT-proBNP показала хорошую дискриминацию в отношении 30-дневной и 90-дневной смертности (AUC=0,77 через 12 ч и AUC=0,84 через 24 ч после начала кардиогенного шока). Добавление sST2 и NT-proBNP к шкале оценке риска CardShock улучшило C-статистику и повысило ценность шкалы CardShock, правильно переклассифицировав 11% пациентов [37, 38]. Тем не менее, добавление только sST2 или NT-proBNP к оценке риска CardShock не привело к статистически значимой разнице, и, хотя комбинация повышенного sST2 и NT-proBNP лучше всего предсказывала смертность в течение 1 года, уровни NT-proBNP не смогли предсказать смертность у лиц с низким уровнем sST2. Более того, хотя уровни sST2, по-видимому, связаны с NTproBNP, они не обеспечивали независимой прогностической ценности через 90 дней относительно риска смертности от КШ.
Новые биомаркеры кардиогенного шока
Недавние усилия по исследованию биомаркеров, специфичных для КШ, с целью улучшения прогноза, стратификации и реклассификации пациентов с КШ путем определения уникальных характеристик этого состояния, привели к появлению некоторых очень интересных новичков.
Дипептидилпептидаза 3
Дипептидилпептидаза 3 (DPP3) представляет собой цитозольную протеазу, участвующую в деградации ангиотензина II и энкефалинов. Сообщается, что она влияет на сокращение сердца и гемодинамику почек в доклинической модели острой СН [39–41]. Более того, было обнаружено, что циркулирующие концентрации DPP3 повышены как при септическом шоке, так и при КШ [42, 43]. Deniau et al. стремились оценить связь циркулирующего DPP3 и смертности у 174 пациентов с КШ из когорты CardShock. Они обнаружили, что высокие уровни DPP3 в плазме были связаны с повышенным риском краткосрочной смертности (отношение рисков: 1,4 (1,1–1,8)) и тяжелой дисфункцией органов [42]. Пациенты с уровнями DPP3 выше медианы (33,4 нг/мл) имели более высокие уровни лактата, креатинина, калия, hs-TnT и более низкую расчетную скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) и фракцию выброса левого желудочка.
Кроме того, снижение DPP3 в течение 24 ч после поступления было связано с благоприятным исходом. В аналогичном исследовании той же группы Takagi et al. [43] изучали связь между DPP3 и ухудшением гемодинамики, особенно рефрактерным шоком. Пациенты с рефрактерным КШ имели более высокие уровни DPP3, чем пациенты с нерефрактерным КШ, при включении, через 24 ч и до 48 ч (р=0,027). Кроме того, уровни DPP3 были полезны для различения пациентов с КШ, у которых развился рефрактерный шок, и пациентов с нерефрактерным шоком. Кроме того, пациенты с высоким уровнем DPP3 (59,1 нг/мл) имели более высокую степень тяжести КШ, более низкий сердечный индекс и рСКФ. А у пациентов со снижающимся уровнем DPP3 наблюдалось связанное с этим снижение частоты возникновения рефрактерного шока и смерти.
Адреномедуллин
Адреномедуллин (ADM) – сосудорасширяющий пептидный гормон, впервые выделенный в 1993 г. [44]. В небольшом моноцентрическом исследовании сообщалось, что он имеет прогностическую ценность при КШ [45]. Tolppanen et al. [46] провели субанализ когорты Cardshock и измерили последовательные уровни биоактивного ADM в плазме у 178 пациентов в течение первых 10 дней после обнаружения КШ. Было обнаружено, что ADM увеличивает прогностическую ценность с 48 ч (AUC=0,71 через 48 ч и AUC=0,80 через 5–10 дней). Серийные измерения ADM также оказались независимыми и обеспечили дополнительную ценность для оценки риска шкалы Cardshock. Высокие уровни АДМ (>55,7 пг/мл) коррелировали с увеличением 90-дневной смертности через 48 ч (49,1% против 22,6%, р=0,001), снижением сердечного индекса, среднего артериального давления, центрального венозного давления и систолического давления в легочной артерии. Однако следует отметить важное ограничение этого исследования: непоследовательное получение образцов плазмы у всех пациентов и во все моменты времени.
Ангиопоэтин-2
Ангиопоэтин-2 (ANG-2) – проангиогенный и провоспалительный фактор, участвующий в поддержании целостности сосудов. Он был описан несколько лет назад в качестве предполагаемого независимого предиктора смертности в небольшом исследовании у пациентов с КШ [47]. Pöss et al. [48] исследовали потенциал ANG-2 в качестве прогностического биомаркера в субисследовании IABP-SHOCK II, в которое вошли 189 рандомизированных пациентов с серийным забором крови, выполненным через 24, 48 и 72 ч. Уровни ANG-2 выше медианы через 24 ч были связаны с 30-дневной (отношение рисков: 1,98, 95%-ный ДИ 1,26–3,10, р=0,002) и 1-летней (отношение рисков: 2,21, 95%-ный ДИ 1,49–3,27, р<0,001) смертностью. У пациентов с неблагоприятным прогнозом уровни ANG-2 были повышены и через 48 ч, и через 72 ч. Многомерный анализ подтвердил, что концентрации ANG-2 были независимыми предикторами смертности в течение 30 дней (отношение рисков: 4,82, 95%-ный ДИ 1,52–15,23, р=0,007) и в течение 1 года (отношение рисков: 2,01, 95%-ный ДИ 1,24–3,24, р=0,005). Исходный уровень ANG-2, развитие острого повреждения почек, нарушение реперфузии и кровотечение были предикторами повышения уровня ANG-2 через 72 ч.
Комбинация 4 белков кардиогенного шока (Cardiogenic Shock 4 Protein, CS4P)
Недавно Rueda et al. [49] провели масс-спектрометрический анализ Барселонской когорты пациентов с КШ (n=48). Они идентифицировали 2654 белка, 51 из которых был использован для дальнейшего скрининга после относительной количественной оценки между выжившими и не выжившими пациентами. Эти результаты были сопоставлены с данными исследования CardShock и IABP-SHOCK II. Авторы получили комбинацию из четырех циркулирующих белков, обладающих прогностической способностью различать пациентов с низким и высоким 90-дневным риском смертности. Комбинация 4 белков кардиогенного шока (CS4P) включает: печеночную форму белка, связывающего жирные кислоты (L-FABP), бета-2-микроглобулин (B2M), фруктозо-бисфосфат альдолазу B (ALDOB) и Серпин G1 (IC1). Эти белки не являются специфичными для сердца, но отражают мультиорганную дисфункцию, а также системное воспаление и активацию иммунитета [50].
В исследовании Rueda и соавт. [49] модель CS4P улучшила реклассификацию пациентов с КШ и имела более высокие показатели прогностической ценности по сравнению со шкалами CardShock и IABP-SHOCK II. Авторы также исследовали добавление нескольких клинических и общепринятых биомаркеров при КШ, но ни один из ранее описанных биомаркеров, включенных в их анализ, не добавил значительной прогностической ценности модели CS4P [49]. Мало что известно о влиянии физиологических факторов и патологических состояний на изменчивость высвобождения и кинетику идентифицированных белков. Необходимы дополнительные крупные проспективные клинические исследования для валидации полученных результатов и изучения интерферирующих факторов.
Заключение
Таким образом, классические сердечные биомаркеры (сердечные тропонины, натрийуретические пептиды, растворимый ST2) могут использоваться в качестве прогностических биомаркеров КШ, однако их ценность ограничена. В связи с этим существует необходимость поиска новых прогностических лабораторных биомаркеров КШ. Благодаря достижениям протеомных и молекулярных методов исследования появляются новые биомаркеры-кандидаты, которые позволяют улучшить стратификацию риска пациентов, страдающих КШ. Так, к числу новых перспективных прогностических биомаркеров КШ относятся дипептидилпептидаза-3, адреномедуллин, ангиопоэтин-2 и комбинация 4 белков КШ (печеночная форма белка, связывающего жирные кислоты, бета-2-микроглобулин, фруктозо-бисфосфат альдолазу B и Серпин G1).