Акне – хроническое воспалительное заболевание сально-волосяных фолликулов. Это один из наиболее частых дерматозов, поражающий приблизительно 15% мировой популяции [1].
Во многих случаях акне является причиной комплекса психологических и социальных проблем. По негативному влиянию на качество жизни среднетяжелые и тяжелые формы акне сопоставимы с бронхиальной астмой, эпилепсией, сахарным диабетом, артритом [2].
Эффективность использования в терапии акне столь разных по механизмам действия групп препаратов, как ретиноиды, антибиотики, антиандрогены, отражает сложность и многофакторность патогенеза заболевания.
В течение последних десятилетий в качестве основных аспектов формирования акне рассматривались обусловленные абсолютной или относительной гиперандрогенией повышение продукции кожного сала, размножение Cutibacteriumacnes, воспаление, избыточный гиперкератоз воронки волосяного фолликула [3].
Вместе с тем представление об акне как о преимущественно андрогензависимом заболевании [4] не позволяет объяснить ряд феноменов: 1) относительно невысокую частоту акне у мужчин 25–45 лет с высоким уровнем андрогенов в крови; 2) более высокую частоту акне у взрослых женщин, чем у мужчин; 3) отсутствие значимого повышения уровня андрогенов в крови у большинства страдающих акне [5].
Расширить представления об эндокринных механизмах формирования акне позволило изучение роли оси соматотропный гормон – инсулиноподобный фактор роста-1 [6]. M. Cappel и соавт. [7] выявили у больных акне более тесную корреляцию течения кожного процесса с уровнями соматотропина/ИФР-1, чем с показателями андрогенов плазмы крови.
Также в последние десятилетия отмечается четкая тенденция к увеличению заболеваемости акне в большинстве стран мира. Дерматоз все чаще поражает лиц старше 25 лет [8]. В качестве причины этого патоморфоза акне ряд авторов [5, 9, 10] рассматривают особенности питания современного человека – избыток легкоусвояемых углеводов, молока и молочных продуктов, трансжиров (западная диета).
Цель обзора – изучение роли оси соматотропный гормон – ИФР-1 в патогенезе акне; представление современных данных о роли питания в развитии и течении этого хронического дерматоза.
Материалы и методы исследования.Изучались публикации баз данных Pubmed, Scopus, поисковых систем Web of science и Google Scholar за 2000–2021гг.
Результаты исследования и их обсуждение. Соматотропный гормон (гормон роста, соматотропин) секретируется в передней доле гипофиза. Рецепторы к гормону роста имеют большинство клеток организма [11]. Под воздействием соматотропного гормона в гепатоцитах вырабатывается инсулиноподобный фактор роста-1 – белок, сходный по строению и функциям с инсулином. По мнению B.C. Melnik и соавт. [9], ИФР-1 является важнейшим фактором роста пубертатного периода. После завершения пубертатного периода уровень ИФР-1 неуклонно снижается, достигая минимальных значений к началу шестого десятилетия жизни [12].
Посредством активации своих рецепторов IGF1R и, в меньшей степени, IGF2R этот фактор вызывает пролиферацию и дифференцировку различных клеток. Более 90% циркулирующего ИФР-1 связано с ИФР-связывающим белком 3-го типа (IGFBP-3), оставшиеся молекулы фактора – со связывающими белками 1–2-го и 4–6-го типов. В свободной циркуляции остается менее 1% ИФР-1 [6, 11].
Ось соматотропный гормон – ИФР-1 тесно связана с выработкой половых гормонов. ИФР-1 с помощью адренокортикотропного гормона повышает выработку дигидроэпиандростерона сульфата в надпочечниках. ИФР-1 и ИФР-2 повышают чувствительность секретирующих тканей яичников к лютеинизирующему гормону с увеличением выработки эстрадиола и андростендиона [6]. В яичках в подростковом возрасте ИФР-1 стимулирует дифференцировку, митогенез, антиапоптоз клеток Лейдига с увеличением выработки тестостерона [13].
Помимо увеличения выработки половых гормонов в эндокринных железах, ИФР-1 влияет на метаболизм андрогенов в тканях и чувствительность андрогеновых рецепторов [6]. Так, ИФР-1 повышает активность фермента 5α-редуктаза, обеспечивающего трансформацию тестостерона в гораздо более активный дигидротестостерон [12].
Активность андрогенов в тканях реализуется при стимуляции андрогеновых рецептов, супрессором которых является фактор транскрипции forkhead box protein O1 (FoxO1). Инсулин и ИФР-1 через каскад превращений обеспечивают фосфорилирование FoxO1, его перемещение из ядра в цитоплазму. Биологическая активность андрогенов при этом повышается [14].
В настоящее время в качестве одного из важнейших универсальных регуляторов синтеза белков и липидов рассматривается белок mTORC1, который является протеинкиназой, регулирующей процессы роста, пролиферации, аутофагии клеток [9]. Стимуляция mTORC1 гормонами (тестостероном, инсулином, соматотропином), ИФР-1, аминокислотами (лейцином, изолейцином, валином), насыщенными жирными кислотами (пальмитатом) приводит к преобладанию анаболических процессов над катаболическими [15].
Избыточная активация mTORC1 через стимуляцию S6K-киназы приводит к резистентности к инсулину, которая характеризуется снижением поглощения глюкозы клетками при нормальном или повышенном уровне инсулина в сыворотке крови [6]. Гиперинсулинемия, в свою очередь, приводит к увеличению выработки ИФР-1 в печени и снижению уровня глобулинов, связывающих половые гормоны, с развитием гиперандрогенемии [10]. Повышенный уровень mTORC1 является важной чертой нарушения метаболизма при столь актуальных заболеваниях, как ожирение, сахарный диабет II типа [9], болезнь Альцгеймера [16]. Изучается роль mTORC1 в развитии рака ряда локализаций [17].
По мнению ряда авторов [4, 6, 10], акне также относится к «болезням цивилизации» со сложными эндокринными и метаболическими изменениями. Предполагается важная роль оси соматотропный гормон – ИФР-1 в развитии этого дерматоза. Так, выявлена прямая корреляция между уровнем ИФР-1 в сыворотке крови и клиническим проявлением акне у подростков обоего пола [4].
Важную роль ИФР-1 в патогенезе акне подтверждает отсутствие акне у пациентов, страдающих синдромом Ларона [18]. Это аутосомно-рецессивное заболевание связано с дефектом гена рецептора соматотропного гормона и сопровождается снижением уровня ИФР-1 при нормальном содержании гормона роста в плазме крови. Помимо низкого роста, у пациентов, страдающих синдромом Ларона, отмечается резкое снижение заболеваемости диабетом и некоторыми видами рака [18]. Показательными являются повышение сальности кожи и появление акне у пациентов, страдающих этим синдромом, получающих заместительную терапию ИФР-1 [19].
Себорея и акне также часто отмечаются у пациентов с акромегалией, сопровождающейся гиперсекрецией гормона роста и повышенным уровнем ИФР-1 [6]. Повышение уровня ИФР-1 в плазме крови характерно также для некоторых других состояний (табл.).
Таблица
Состояния, сопровождающиеся повышением ИФР-1 в плазме крови [6]
|
Имеются сообщения об ассоциации с акне
|
Сообщений об ассоциации с акне нет |
|
Акромегалия Подростки или взрослые, которые при рождении имели низкую массу тела или были малы для гестационного возраста Преждевременное пубархе (начало появления волос на лобке) Пубертатный период Состояния гиперинсулинемии и резистентности к инсулину Терапия карликовости препаратами ИФР-1 Употребление молока и молочного белка Употребление пищи с высоким гликемическим индексом |
Крупные для гестационного возраста новорожденные, рожденные от матерей с потреблением молока во время беременности Крупные для гестационного возраста новорожденные, рожденные от матерей, страдавших диабетом во время беременности Новорожденные, вскармливаемые смесями из коровьего молока Ожирение |
Каковы же вероятные патогенетические механизмы участия оси гормон роста – ИФР-1 в развитии акне? Наиболее важным представляется прямое воздействие этих веществ на сальные железы. Соматотропин и ИФР-1 играют важную роль в эпидермальном гомеостазе [11]. Для сальных желез человека ИФР-1 и инсулин являются важными митогенами и морфогенами, стимулируя липогенез. При этом наибольшая экспрессия ИФР-1 была выявлена в созревающих себоцитах и надбазальных клетках сальных протоков [4].
Другой значимый аспект – развитие гиперандрогении за счет увеличения выработки половых гормонов [6], повышение активности 5α-редуктазы в тканях [16], повышение чувствительности к андрогенам их рецепторов за счет фосфорилирования FoxO1 [17].
Еще одно важное звено – стимуляция соматотропным гормоном, ИФР-1, инсулином протеинкиназы mTORC1 с развитием гиперинсулинемии, инсулинорезистентности, вторичной гиперандрогении [20].
Косвенным подтверждением важности эндокринных факторов в патогенезе акне является изучение механизмов действия препаратов, эффективных при этом заболевании. Так, в исследованиях показано ингибирующее действие ретиноевой кислоты на ИФР-1 за счет увеличения в 5 раз уровня ИФР-связывающего белка 3-го типа. Изотретиноин оказывает противоположное ИФР-1 воздействие на ряд процессов, важных в развитии акне: снижает активность 5α-редуктазы, индуцирует апоптоз себоцитов, снижает чувствительность андрогенных рецепторов [6, 21].
Комбинированные оральные контрацептивы оказывают антигонадотропное действие, (уменьшают продукцию андрогенов в яичниках), увеличивают синтез гепатоцитами глобулина, связывающего половые стероиды [5, 22].
Положительный клинический эффект метформина в лечении акне обусловлен уменьшением инсулинорезистентности, снижением уровня ИФР-1, дигидроэпиандростерона сульфата, тестостерона [6, 23].
Еще одним перспективным методом лечения акне является диетотерапия [12]. Как было указано выше, очень высокий уровень акне у современных подростков, неуклонное увеличение заболеваемости у взрослых лиц многие авторы [5, 6, 10] связывают с питанием, богатым молоком, лекоусвояемыми углеводами, насыщенными жирами. Такая западная (или неолитическая) диета часто сопровождается повышенным индексом массы тела, склонностью к акне и целому ряду других «болезней цивилизации» (таких как ожирение, сахарный диабет II типа, близорукость, рак ряда локализаций) [9, 24, 25].
Напротив, акне практически не встречается у членов сообществ, ведущих традиционный образ жизни (племен охотников-собирателей и т.п.), которые употребляют пищу с низким гликемическим индексом, практически не едят молоко и молочные продукты [26]. Характерно, что переход этих лиц к западному питанию сопровождается возникновением у них акне [12].
В течение ряда лет негативная роль молока в формировании акне ассоциировалась преимущественно с содержанием в нем половых гормонов [27]. Позднее выяснилось, что этот продукт также содержит ИФР-1, причем в количествах, существенно превышающих аналогичный показатель для мяса [6]. Кроме того, молоко стимулирует выработку ИФР-1 в печени [12]. Имеются сообщения о повышении циркулирующего ИФР-1 на фоне активного потребления молока у взрослых на 10–20%, у детей – на 20–30% [28].
Акнегенные свойства предполагают у обнаруженных в молоке малых некодирующих молекул рибонуклеиновой кислоты (микроРНК). Эти биоактивные соединения в неизменном виде попадают в системный кровоток людей, употребивших этот продукт [27]. По мнению B. Melnik и соавт. [29], молоко является особой сигнальной системой, связывающей мать и ребенка.
Более выраженное акнегенное действие обезжиренного молока позволяет предположить, что гидрофильные белки сыворотки молока могут играть даже более важную негативную роль, чем липофильные андрогенные стероиды [6]. Это предположение подтверждается негативным влиянием на состояние кожи спортсменов и бодибилдеров белковых концентратов или изолятов, полученный из молочной сыворотки [30].
Универсальным механизмом формирования ряда «болезней цивилизации» является повышение активности протеинкиназы mTORC1 [6, 9, 18]. Именно через активацию mTORC1 молоко способствует постнатальному росту млекопитающих [22]. По данным A.S. Wiley [31], у подростков, употребляющих молоко, отмечается более высокий индекс массы тела, чем у их сверстников, его избегающих. Возможным механизмом стимуляции mTORC1 является высокий уровень содержания в молоке аминокислот с разветвленной цепью (лейцина, изолейцина, валина) [22].
Потребление пищи, богатой легкоусвояемыми углеводами, также способствует появлению акне [32]. Имеются сообщения об особой негативной роли шоколада в развитии акне [33]. Употребление продуктов с высоким гликемическим индексом приводит к гипергликемии, гиперинсулинемии, повышенной выработке ИФР-1 [1].
J. Burris и соавт. [34] выявили снижение уровня ИФР-1 у пациентов со среднетяжелым и тяжелым акне после 2 недель соблюдения диеты с низкой гликемической нагрузкой. При этом уровень глюкозы, инсулина, белка IGFBP-3, связывающего ИФР-1, в плазме крови больных достоверно не изменился. В литературе также имеются сообщения о положительной динамике кожного процесса у больных акне при включении в рацион достаточного количества клетчатки [35].
Еще одним компонентом западной диеты, ассоциированным с акне, является избыток насыщенных жирных кислот (пальмитиновой, стеариновой и др.) [12]. Высокое содержание пальмитата в некоторых продуктах (фастфуде, кондитерских изделиях и др.) приводит к активации анаболических процессов через протеинкиназу mTORC1 [36], а также к воспалению посредством стимуляции Toll-like рецепторов, дифференцировки Т-хелперов 17-го типа, секреции интерлейкина-17 [37].
Включение в рацион больных акне достаточного количества клетчатки и омега-3 полиненасыщенных жирных кислот, напротив, оказывает положительный эффект за счет ингибиции mTORC1 [1, 36].
Еще одной точкой приложения диетотерапии акне является микробиом кишечника, важную роль которого в патогенезе этого дерматоза отмечают ряд авторов [26, 38, 39]. Так, у пациентов с акне выявлено уменьшение разнообразия кишечной микробиоты с относительным снижением соотношения Firmicutes / Bacteroidetes [39]. Точные механизмы функционирования оси кишечник – кожа продолжают исследоваться. Предполагается связь между микробиомом кожи и кишечника через иммунные механизмы [26]. Перспективным направлением лечения акне является использование пробиотиков [40].
Заключение. Таким образом, можно сделать заключение о важном значении оси соматотропный гормон – инсулиноподобный фактор роста-1 в формировании акне. Соматотропин и ИФР-1 оказывают непосредственное стимулирующее действие на клетки сальных желез, а также способствуют гиперандрогении за счет гонадотропного действия, увеличения активности 5α-редуктазы, повышения чувствительности андрогенных рецепторов. Еще одной важной точкой приложения гормона роста и ИФР-1 является их стимулирующее влияние на протеинкиназу mTORC1.
Представляется недооцененным и требующим дальнейшего изучения влияние изотретиноина, комбинированных оральных контрацептивов, метформина на метаболические процессы, регулируемые гормоном роста и ИФР-1.
Современная западная диета, характеризующаяся избыточным потреблением молочных продуктов, легкоусвояемых углеводов, насыщенных жиров, через активацию универсального регулятора синтеза белков и липидов mTORC1 и ряд других механизмов способствует формированию акне. Отказ от молока, снижение употребления легкоусвояемых углеводов и насыщенных жиров, включение в рацион достаточного количества клетчатки и полиненасыщенных жирных кислот, напротив, способствуют улучшению кожного процесса у пациентов с акне.
Помощь дерматовенеролога в формировании у подростков и молодых взрослых, страдающих акне, навыков здорового питания может способствовать не только улучшению состояния кожи пациентов, но и снижению вероятности развития у них в будущем ряда «болезней цивилизации» (таких как ожирение, сахарный диабет II типа, некоторые виды онкопатологии).