Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,006

CLINICAL CASE OF SUCCESSFUL TREATMENT OF NEUROLEUTIC LEUKEMIA DEVELOPED DURING REMISSION OF BLAST CRISIS OF CHRONIC MYELOMA LEUKEMIA ACHIEVED BY ALLOTRANSPLANTATION OF BONE MARROW

Kuznetsova E.Yu. 1 Sokolova-Popova T.A. 1 Cherkashina I.I. 1 Olkhovyk T.I. 2 Mikhalev M.A. 2 Syrtseva E.B. 2 Kuznetsova-Podzolkova E.P. 1
1 Krasnoyarsk State Medical University n.a. Professor V.F. Voyno-Yasenetsky
2 Krasnoyarsk Interdistrict clinical hospital № 7
Patient A., born in 1989, Diagnosis Main: Chronic myeloleukemia, Ph-positive, chronic phase 1 (10.2015), therapy with imatinib. A complete cytogenetic response was achieved in April 2016. A large molecular response was achieved in November 2016. Subsequently, secondary resistance to imatinib developed. Observed Blast Crisis 1 in lymphoid type in 12.2017. RACOP+dazatinib polychemotherapy was prescribed. Clinico-hematologic remission since 01.2018, minimal residual disease was absent. Complete cytogenetic response determined on 2/22 2018. Complete molecular response determined on May 14, 2018. Allogeneic unrelated bone marrow transplantation was performed on 10/25/18. Therapy with dasatinib was started on January 25, 2019. In February 2019, there was a chronic graft versus host reaction (eyes 1 st, skin 1 st, liver 2 st). In April 2019, he was diagnosed with neuroleukemia with acute sensorimotor polyneuropathy of the lower extremities, pronounced flaccid lower paraparesis with sensory ataxia, «golf-type» sensory disturbances and pelvic organ dysfunction of the type of acute urinary retention. On May 29, 2019, a trocar epicystostomy was performed. In June 2019, cytosine arabinoside + metotraxate therapy (ARA-C+MTX) was prescribed. Condition after 11 intrathecal injections of «triplets». In July 2019, sanitation of the spinal cord has been achieved. Carried out: Remote (external) radiation therapy. 16.6 GR of 10.2019. Relapse of neuroleukosis happened in May 2020. Re-sanation of the liquor in September 2020. Complicated hematologic toxicity dasatinib 2-st. Non-hematologic toxicity as 2-way hydrothorax November 2019. Concomitant diagnosis: Fracture of the clavicle. Metallosynthesis in 2014.
chronic myeloleukemia
complete molecular response
the "transplant versus host" reaction
allogeneic unrelated bone marrow transplantation
neuroleukemia

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) ‑ редкое заболевание. В Российской Федерации заболеваемость составляет 0,7 на 100 000 населения. По данным Российского регистра в 2014 г., общее количество больных ХМЛ может составлять 6,5 тыс. Заболевание может быть выявлено в любом возрасте. Медиана возраста взрослых пациентов поставляет 50 лет, однако доля молодых пациентов в возрасте до 40 лет является значительной ‑ до 33% [1].

Интересно остановиться на природе возникновения лейкемии. Вследствие клональной природы эволюции лейкемии человека все лейкемические клетки несут одни и те же инициирующие лейкемию генетические повреждения независимо от присущей опухоли клеточной гетерогенности. Однако последние данные показали, что способ действия онкогенов не является однородным на протяжении всей истории развития лейкозов. Исследования различных типов кроветворных опухолей показали, что вклад онкогенов в развитие лейкоза в основном опосредован через эпигенетическое перепрограммирование инициирующей лейкоз клетки-мишени. Однако такое стимулирование рака путем злокачественного эпигенетического перепрограммирования стволовых клеток не является исключительной особенностью кроветворной системы, а скорее представляет собой общий опухолевый механизм, который действует и в эпителиальных опухолях. Таким образом, опухолевое эпигенетическое перепрограммирование представляет собой новый тип взаимодействия между генами и их клетками-мишенями, в котором действие онкогена изменяет эпигеном, чтобы стимулировать развитие лейкоза путем установления новой патологической опухолевой клеточной идентичности. Это перепрограммирование может оставаться латентным, пока не будет запущено эндогенными или экологическими стимулами. Этот новый взгляд на возникновение лейкоза не только раскрывает новую функцию онкогенов, но и представляет доказательства ранее не рассматривавшейся модели лейкемогенеза, в которой программирование лейкемической клеточной идентичности уже произошло на уровне стволовых клеток, что свидетельствует о роли онкогенов в определении времени возникновения лейкемии [2].

При ХМЛ экспрессия аномального гена BCR-ABL1 влечет выработку аномально активной тирозинкиназы, результатом чего является трансформация гемопоэтической стволовой клетки в лейкозную. Более того, лейкозные стволовые клетки как при остром миелолейкозе, так и при хроническом миелолейкозе могут быть рефрактерны к стандартным видам терапии, сохраняться у пациентов, диверсифицироваться клонально и служить резервуаром, способствующим рецидивам, повторному возникновению или перерождению в более агрессивные формы [3].

Основным средством терапии и стандартом лечения в настоящее время служит терапия ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) [1]. Важной целью лечения является достижение глубокого молекулярного ответа (МО), т.е. максимальное подавление опухолевого клона. У больных с неэффективностью терапии первой линии, а также у больных с продвинутыми фазами ХМЛ должна быть рассмотрена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТКМ). Благодаря ИТК достижение полного цитогенетического ответа составляет 95%, а полного молекулярного ответа ‑  67%. У части пациентов (15‑20%) с ХМЛ при терапии иматинибом клинически значимый эффект не достигается либо бывает потерян [4]. У пациентов, получавших дазатиниб и иматиниб, при прекращении лечения выявляются мутации BCR-ABL1. У них наблюдалась трансформация в ускоренную бластную фазу [5]. Кроме того, при обнаружении изменений в гене BCR-ABL1 клинически замечено развитие резистентности к различным видам инибиторов тирозинкиназ, когда рекомендуется проведение аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток [6].

Интересно затронуть тему нейролейкемии. Поражение ЦНС лейкозными клетками является хорошо известным осложнением острого периода лейкоза в детском возрасте, но с недавними улучшениями в системном лечении и более длительной выживаемостью частота этого осложнения увеличилась у взрослых. Неврологическая симптоматика у пациентов с лейкозом ЦНС обусловлена менингеальной инфильтрацией, но иногда также диффузной и узловой инфильтрацией головного мозга. Нейролейкемия выявляется по следующим критериям: а) наличие плеоцитоза и бластных клеток при люмбальной пункции на осадке (без положительных бактериологических и грибковых культур) и б) наличие неврологических симптомов и признаков. При нейролейкемии могут наблюдаться симптомы и признаки раздражения менингеальной оболочки, имитирующие клиническую картину менингита. Этот менингеальный синдром иногда может создавать проблемы дифференциальной диагностики с инфекциями ЦНС, когда исследование ликвора имеет первостепенное значение. Кроме того, можно наблюдать симптомы и признаки поражения черепно-мозговых нервов. Чаще всего поражаются бульбомоторы, лицевые нервы и оптика. Третья группа симптомов ‑ с доминирующей симптоматикой спинномозговых корешков, вызванной патологической инфильтрацией либо самих корешков, либо окружающих их оболочек. Проявления данной симптоматики могут сопровождаться множественным мононевритом или болезненной полиневропатией. Это иногда проявляется болью при поднятии прямой ноги. Следует подчеркнуть, что у всех пациентов может быть положительный признак Ласега‑Лазаревича. Это является хорошим дифференциально-диагностическим параметром для отличия токсической медикаментозной полинейропатии от лейкемической полирадикулоневропатии. Следует насторожиться в ситуациях, где заметны церебральные симптомы, такие как судороги, гемипарез и психоорганические синдромы. Установлено, что наиболее ценной диагностической процедурой при лейкозе ЦНС является исследование ликвора, для постановки диагноза достаточно обнаружения бластов.

Отмечается, что концентрация ликворного белка в исследованиях выше нормы (450 мг/л); может присутствовать легкая гипогликемия, в ликворе выявляются злокачественные клетки во всех эпизодах с одинаковыми морфологическими и цитохимическими характеристиками выявленного типа лейкоза.

Всем пациентам рекомендательно должны проводиться неврологические обследования: ЭЭГ, компьютерная томография при каждом эпизоде в неврологической симптоматике.

Но следует сказать, что данные вспомогательные процедуры имеют лишь дополнительное диагностическое значение. Неврологическая симптоматика у пациентов с острым лейкозом не зависит от типа лейкоза, более того, разные типы могут иметь одинаковые неврологические проявления. Таким образом, при нейролейкемии чаще всего поражаются мозговые оболочки и периферическая нервная система [7].

Цель исследования. Дать описание случая нейролейкоза, развившегося в ремиссии бластного криза хронического миелолейкоза. В случае быстрой диагностики и своевременно назначенного лечения исход заболевания может быть благоприятным.

 Материал и методы исследования

Приводим клинический случай хронического миелолейкоза с вторичной резистентностью к иматинибу, достижением ремиссии бластного криза путем алло-ТКМ, развитием в дальнейшем нейролейкоза и успешного его лечения.

У больного А., 31 года, диагноз «хронический миелолейкоз» был выставлен в октябре 2015 г. На основании картины крови ‑ гемоглобин 151 г/л, тромбоциты 102х109/л, лейкоциты 118 х109/л, бластов 8, миелоц 13%, СОЭ 5 мм/ч; на основании данных миелограммы: пунктат изобилует клеточными элементами за счет гранулоцитопоэза всех степеней зрелости, цитогенетика костного мозга  ‑ 100% транслокация 9;22 (t9;22); на основании молекулярного анализа ‑  обнаружение BCR-ABL.

Компьютерная томограмма органов брюшной полости (15.10.2015 г.) ‑ умеренно выраженная гепатоспленогалия.

После начальной терапии гидроксикарбамидом 4,0 г/сут. с 10.10.2015 г. начато лечение иматинибом (филохромин) 400 мг/сут. на фоне сопроводительной терапии. Лечение перенес без нежелательных эффектов. Через 1 месяц лечения получена гематологическая ремиссия. Через 6 месяцев терапии (апрель 2016 г.) достигнута цитогенетическая ремиссия. Через 12 месяцев терапии (ноябрь 2016 г.) достигнут большой молекулярный ответ, от 05.05.2017 г. ‑ ген BCR/ABL 0,109%. В контрольной миелограмме бласты 2,4%, на УЗИ органов брюшной полости ‑ селезенка не увеличена.

В декабре 2017 г. экстренно госпитализирован в гематологическое отделение ГКБ № 7. В костном мозге ‑ бластов 54,8%. Цитохимический анализ: пероксидаза, липиды отрицательны, гликоген положительный в 1% бластов в диффузно-гранулярной форме. На компьютерной томограмме органов брюшной полости определены признаки гепатоспленомегалии (печень 94х44х110 мм, селезенка 174х63 мм). Диагностирован бластный криз ХМЛ по лимфобластному типу. Начата терапия дазатинибом (спрайсел) 140 мг/сут. + «RACOP». Достигнута клинико-гематологическая ремиссия от 23.01.2018 г.

Больной заочно консультирован гематологом клиники НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой (г. Санкт-Петербург). С учетом варианта течения заболевания, возраста пациента была рекомендована трансплантация костного мозга.

Продолжена терапия по схеме Рh+ОЛЛ2012+дазатиниб. Полный цитогенетический ответ (ПЦГО) от 22.02.2018 г. Полный молекулярный ответ (ПМО) от 25.05.2018 г. Найден частично HLA-совместимый донор (более 50%) в международном регистре из Германии.

В ходе предтрансплантационного скрининга пациента в результате выполнения диагностической люмбальной пункции (18.10.2018 г.) ‑ цитоз 244/3 за счет лимфоцитов. Осмотрен неврологом, неврологическая симптоматика отсутствует. В ходе проведенного морфологического, иммунофенотипического и молекулярного анализа данных за нейролейкоз не получено.

25.10.2018 г. проведена аллотрансплантация костного мозга. Режим кондиционирования перенес удовлетворительно. Непосредственную трансфузию трансплантата перенес без осложнений. В раннем посттрансплантационном периоде: панцитопения (анемия 2-й ст., тромбоцитопения 4-й ст., нейтропения 4-й ст.), мукозит полости рта. 13.11.2018 г. ‑ контрольная люмбальная пункция ‑ цитоз 1/3. Положительная проба ПЦР к EBV из ликвора. Рестадирован 23.01.2019 г. (+90 день) ‑ сохраняются клинико-гематологическая ремиссия, полный донорский химеризм.

В процессе наблюдения регистрировалось хроническая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) (глаза 1 ст., кожа 1 ст., печень 2 ст.), на фоне приема такролимуса наблюдалось нарастание печеночных ферментов, произведена смена препарата на сиролимус.

Продолжено наблюдение в клинике НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой. Очередной осмотр в апреле 2019 г. В контрольной миелограмме (01.04.2019 г.) ‑ бластов 1,4%. УЗИ органов брюшной полости (08.04.2019 г.) ‑ селезенка 10,0х4,7 см. Рекомендовано продолжить терапию сиролимусом на фоне сопроводительной терапии.

С 31.04.2019 г. появилось онемение в подошвах стоп, ухудшилась ходьба, 11.05.2019 г. ‑ нарушение мочеиспускание (необходимо натуживаться). Осмотрен неврологом, рекомендована «метаболическая» терапия, которая оказалась без эффекта. 11.05.2019 г. ‑ по скорой помощи доставлен в городскую больницу скорой медицинской помощи, осмотрен нейрохирургом, МРТ-МР картина начальных дегенеративно-дистрофических изменений пояснично-крестцового отдела позвоночника, L3-L4 левосторонняя парамедиано-фораминальная дисковая протрузия, L4-L5 диффузная дисковая протрузия, L5-S1 задняя медианная дисковая грыжа, признаки гемангиолипомы L1 позвонка. Учитывая риск каких-либо нейрохирургических вмешательств, в том числе с профилактической целью по поводу грыж дисков (с учетом основного заболевания), превышающего ожидаемый результат, больному рекомендовано лечение в условиях неврологического отделения.

15.05.2019 г. ‑ госпитализирован в неврологическое отделение КМКБ № 7. При поступлении в гемограмме без существенных изменений, в миелограмме бластов 1,6%. Но с учетом наличия неврологической симптоматики проведена люмбальная пункция ‑ белок 3,5 г/л, цитоз 4874х106, при микроскопии 85% бластов, 46,4% лимфоцитов. Таким образом, у больного диагностирован рецидив бластного криза ХМЛ (по типу нейролейкоза).

15.05.2019 г. вновь начата терапия дазатинибом 140 мг/сут., лечение нейролейкоза с интратекальным введением стандартного триплета (метотрексат 15 мг, преднизолон 30 мг, цитарабин 30 мг), проведена симптоматическая терапия. После 7-го курса ПХТ эндолюмбального введения ликвор был санирован. В дальнейшем проводились профилактические интратекальные введения стандартного триплета 1 раз в 2 месяца (последнее в январе 2020 г.).

Кроме того, 29.05.2019 г. наложена цистостома, так как на фоне санации ликвора оставались нарушения тазовых функций и положительной динамики неврологической симптоматики не было. По поводу повышения трансаминаз до 10 норм к лечению добавлен гептор 0,5/сут. внутривенно капельно. Отмечались эпизоды повышения температуры тела до фебрильных цифр. Назначалась антибактериальная терапия.

В июне 2019 г. пациенту проведен курс консолидации ремиссии (алексан 3660 мг/сут. № 3, метотрексат 1830 мг/сут. № 1) на фоне терапии дазатинибом 140 мг в сутки в комбинации с введением триплетов химиотерапии эндолюмбально. Всего проведено 11 интратекальных введений «триплетов». В октябре 2019 г. проведен курс лучевой терапии на спинной и головной мозг. Дистанционная (наружная) лучевая терапия (ДЛТ), суммарно 16,6 Гр с развитием гематологической токсичности, по поводу которой лучевая терапия прекращена.

В декабре 2019 г. проведено иммунофенотипирование костного мозга: популяции бластных клеток не выявлено.

В дальнейшем в мае 2020 г. и сентябре 2020 г. были диагностированы рецидивы нейролейкоза (цитоз до 45, бласты 1%), неврологической симптоматики нет. Проводились интратекальные введения «триплетов», одновременно пациент принимал дазатиниб 100 мг внутрь ежедневно. В результате Д+707 аллоТКМ достигнуто восстановление показателей периферической крови без зависимости от трансфузий гемокомпонентов, ростовых факторов. ПМК от сентября 2020 г. клинико-гематологическая ремиссия, химеризм полный донорский, сохраняется полный молекулярный ответ (BCR-ABLp210 не выявлен). Ликвор санирован (цитоз 9/3). Пациент без признаков «трансплантат против хозяина» и активной инфекции.

В мае 2021 г. у пациента в гемограмме показатели стабильны (гемоглобин 135 г/л, эритроциты 3,8х1012/л, тромбоциты 206х109/л, лейкоциты 6,72х109/л, СОЭ 15 мм/час), в миелограмме сужение миелоидного ростка до 42,8%, нейтрофилный ряд редуцирован до 29,4% и практически полностью представлен зрелоклеточным компонентом. В настоящее время продолжена терапия дазатинибом 100 мг в сутки под контролем проявлений токсичности (контроль клинического, биохимического анализа крови).

Заключение. Описание данного клинического случая представляет интерес в том, что в нем показаны эффективность длительного, сложного ведения пациента с хроническим лимфолейкозом, резистентность к ингибиторам тирозинкиназы с развитием бластного криза и в дальнейшем рецидивирующего нейролейкоза, применение аллотрансплантации костного мозга, неоднократного интратекального введения «триплетов», дистанционной лучевой терапии на фоне применения ингибиторов тирозинкиназы второго поколения.