Несмотря на имеющиеся успехи и прогресс в онкологии, среди пациентов, получавших хирургическое и комплексное лечение рака пищевода, примерно у 4-29% больных развиваются локорегионарные рецидивы заболевания в различные сроки, у 21-49% пациентов - прогрессирование в виде регионарных лимфогенных и отдаленных метастазов [1; 2]. Основным клиническим проявлением опухолевого поражения верхних отделов ЖКТ является дисфагия, и именно восстановление энтерального питания является первостепенной задачей у данной категории больных [3-5]. Однако большинство паллиативных эндоскопических методик восстанавливают проходимость пищевода на срок от нескольких дней до месяца. Использование способов эндоскопической реканализации без эндопротезирования (аргоно-плазменная реканализация, бужирование) уже на первой недели после выполнения манипуляции приводит к рецидиву дисфагии у 70% пациентов, а также связано с возникновением кровотечений при ненадлежащем выполнении процедуры в 1,5- 23,7% случаев [6-8]. В то же время эффективность применения аргоно-плазменной коагуляции в реканализации стенозирующих опухолей пищевода остается неудовлетворительной, показатели смертности в течение 30 дней после манипуляции составляют 33,3% [9; 10]. Учитывая опыт различных авторов, использование стентов рекомендуется у пациентов, ожидаемая продолжительность жизни которых не будет превышать 4 мес. [10; 11]. Кроме того, стентирование пищевода несет за собой большое количество осложнений (кровотечение во время постановки стента - 5,7% больных, миграция стента - 10%, рестеноз опухоли - 8-57% случаев [10-12]. Таким образом, вопрос о безопасном и эффективном использовании эндоскопических методик в реканализации опухолевых стенозов остается дискутабельным и требующим поиска новых путей решения.
Цель исследования: продемонстрировать эффективность методик внутрипросветной эндоскопической фотодинамической терапии и АПК-реканализации в восстановлении проходимости пищевода при стриктурах опухолевого генеза у больных местными рецидивами эзофагеальной карциномы.
Материалы и методы исследования. В исследование включены 30 больных эзофагеальными карциномами, которым за период с 2013 по 2018 г. выполнены лечебные сеансы эндоскопической внутрипросветной реканализации пищевода по поводу местного рецидива рака. Всем больным в разные сроки выполнена резекция пищевода с двухуровневой (диссекция регионарных лимфоколлекторов грудной и брюшной полостей) лимфодиссекцией, эзофагопластикой желудочным 28 (93,3%) и тонкокишечным 2 (6,7%) трансплантатом, формированием инвагинационного анастомоза по К.Н. Цацаниди. Внутрипросветные воздействия проводили между циклами системной химиотерапии в терапевтическом режиме FLOT (оксалоплатин, натрия лефофолинат, 5-фторурацил, доцетаксел), которые получали все пациенты. Главным клиническим симптомом локорегиональной прогрессии заболевания являлась выраженная дисфагия. Основную группу составили 11 больных (36,6%), получивших сеансы деструкции опухолевых тканей методом внутрипросветной фотодинамической терапии (ФДТ). Средний возраст в основной группе 59,0 ± 1,2 года, средний безрецидивный период составил 14,3 месяца (рис. 1). Контрольную группу составили 19 (63,4%) пациентов, которым выполнялись сеансы аргоно-плазменной реканализации (АПР) опухолевого стеноза пищевода. Средний возраст в контрольной группе составил 62,6 ± 1,7 года, средний безрецидивный период – 15,6 месяца (рис. 1).
Рис. 1. Распределение больных по времени жизни без рецидива РП:
А – в основной группе ФДТ; Б – в контрольной группе АПР
В группе ФДТ наиболее часто встречались опухоли средней трети пищевода и зоны кардиоэзофагеального перехода – по 5 (45,5%) пациентов, а поражение нижней трети выявлено у 1 (9,0%). В контрольной вовлечение нижней трети отмечено у 11 (57,8%), средней трети - 4 (21,0%), верхней трети пищевода – 1 (5,3%), распространение протяженной опухоли на среднюю и нижнюю треть отмечено у 3 (15,9%) больных группы АПК-реканализации (рис. 2, 3).
Опухоли с глубиной инвазии Т3 имели место у 6 (54,5%) больных, Т4 у остальных больных 5 (45,5%) основной группы. В контрольной группе у всех больных степень глубины инвазии соответствовала Т4 (100%). В основной группе метастатическая лимфаденопатия N3 верифицирована у 5 (45,5%), N2 - 2 (18,2%), у 4 (36,3%) пациентов метастатического поражения лимфоузлов не выявлено. Степень регионального метастазирования в контрольной группе: N2 - 12 (63,1%), N3 – 7 (36,9%) (таблица). По гистологическому варианту в основной группе в большинстве случаев верифицирована низко- и умереннодифференцированная аденокарцинома – у 5 (45,5%) и 2 (18,2%) больных, а низкодифференционный плоскоклеточный рак – у 4 (36,3%) пациентов. У 3 (15,7%) из 19 пациентов контрольной группы диагностирован плоскоклеточный рак pG2-G3, а у 16 (84,3%) – умереннодифференцированная аденокарцинома.
Рис. 2. Распределение пациентов основной группы по локализации опухоли
Рис. 3. Распределение пациентов контрольной группы по локализации опухоли
Стадирование опухолевого процесса у больных РП основной и контрольной групп по критериям pTNM согласно TNM 8th ed., 2017
|
Группа больных |
Т3 |
Т4 |
N0 |
N2 |
N3 |
Всего |
|
Основная |
6 (54.5%) |
5 (45.5%) |
4 (36.3%) |
2 (18.2%) |
5 (45.5%) |
11 |
|
Контрольная |
0 |
19 (100%) |
0 |
12 (63,1%) |
7 (36,9%) |
19 |
Рис. 4. Распределение пациентов по гистологическому варианту опухоли:
А – в основной группе ФДТ; Б – в контрольной группе АПР
Реканализация опухолевого стеноза осуществлялась методом внутрипросветной фотодинамической терапии. В качестве фотосенсибилизатора (ФС) применялась диметилглюкаминовая соль хлорина Е6 «Фотодитазин» (ООО «Вета-Гранд», РФ). Данный ФС хлоринового ряда второго поколения предназначен для лечения злокачественных новообразований пищевода согласно нозологической классификации (МКБ-10). Однократную инфузию ФС внутривенно капельно в дозах 1,0–1,4 мг/кг массы тела пациента проводили за 90–120 минут до вмешательства в условиях полузатененной палаты с защитой глаз темными очками. Согласно фармакокинетическим свойствам максимальная концентрация ФС в сыворотке крови достигалась через 15–30 минут и достаточно быстро снижалась. В опухоли, наоборот, максимальная концентрация ФС 10–20 мкг/мл достигалась ≈ через 1 час, при более быстром его выведении из окружающих опухоль здоровых тканей.
В качестве источника света использовался полупроводниковый лазер «Латус» (фирмы «Аткус», РФ) с длиной волны 662 ± 10 нм, площадью засвечивания 4 см2, мощностью 8 Вт, временем облучения 30 мин., суммарной световой дозой 24 ± 6 Дж / см2, плотностью мощности 20–30 мВт/см2. Гибкий световод доставлялся к опухоли по инструментальному каналу эндоскопов Gif H180, Gif Q165 фирмы Olympus.
Сеансы АПК-реканализации проводились при помощи высокочастотного генератора ERBE 300D в режиме Pulsed Coagulation, мощность 30-45 ВТ, поток аргона 2 л/мин. Гибкий зонд-электрод подводился к зоне опухолевого стеноза по инструментальному каналу эндоскопа Gif Q165 фирмы Olympus.
Результаты исследования и их обсуждение. В результате проведении сеансов внутрипросветной фотодинамической терапии и аргоно-плазменной реканализации пищевода у всех больных удалось достичь временного купирования дисфагии. Среднее количество сеансов составили 4,2 ± 0,8 при ФДТ и 8,3 ± 1,7 при АПК-реканализации за весь период лечения. Средний период жизни больных после воздействия внутрипросветной фотодинамической терапии до возврата клиники тяжелой дисфагии, потребовавший повторного вмешательства, составил 25,2 дня, а после сеанса АПК-реканализации – 14,1 дня при уровне значимости различий p = 0.018 по Log-Rank критерию (рис. 5). При оценке непосредственных исходов внутрипросветных вмешательств у 2 (10,5%) пациентов контрольной группы развились кровотечения из зоны опухоли, которые купированы консервативно. У пациентов основной группы осложнений и фототоксических реакций не отмечено.
|
Параметры сравнения |
Значение теста |
Уровень значимости p |
|
Log-Rank Test |
2,119 |
0,018 |
Рис. 5. Кривые времени жизни без рецидива выраженной дисфагии после внутрипросветных вмешательств у пациентов основной и контрольной групп
Различия показателей общей скорригированной выживаемости больных в сравниваемых группах оценивались по совокупной доле выживших больных, рассчитанной методом Каплана-Мейера, и сравнивались по логарифмическому ранговому критерию (рис. 6).
Также показаны медианы общей выживаемости больных в зависимости от применяемой методики местного противоопухолевого лечения. В группе больных, получивших ФДТ-реканализацию пищевода, составила 11,1 месяца. В группе пациентов группы АПР-воздействия 50% наблюдаемых больных прожили – 9,8 месяца.
|
Параметры сравнения |
Значение теста |
Уровень значимости p |
|
Log-Rank Test |
1,980 |
0,0678 |
Рис. 6. Кривые общей выживаемости Каплана-Мейера больных РП контрольной группы (зеленая линия) и основной группы (синяя линия)
Из рисунка 6 видно, что при сравнительном анализе общей выживаемости больных контрольной и основной групп статистически значимых различий получено не было (p = 0,068). Это свидетельствует об отсутствии значимого влияния выбора методики внутрипросветного лечения опухолевого стеноза на продолжительность жизни больных с рецидивом рака пищевода. С учетом этого целесообразность выбора того или иного метода паллиативного воздействия на опухолевый стеноз должна определяться кратностью сеансов, требующихся для обеспечения энтерального питания и качества жизни больных.
Выводы. Внутрипросветная фотодинамическая терапия является безопасным и эффективным методом восстановления проходимости пищевода при местном рецидиве эзофагеального рака, позволяет увеличить интервалы между повторными вмешательствами по поводу рецидивирующей дисфагии по сравнению с методикой АПР.
Также следует отметить, что вышеописанные противоопухолевые лечебные методики воздействия на местный рецидив рака пищевода не оказывают влияния на общую продолжительность жизни больных.