Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,120

THE EFFECT OF ISOSORBIDE DINITRATE ON CARDIAC ARRHYTHMIAS IN PATIENTS WITH STABLE ANGINA PECTORIS

Safronova E.A. 1 Kuzin A.I. 1 Shamaeva T.N. 1 Zapolskikh L.G. 2 Ryabova L.V. 1
1 South Ural Medical University
2 Chelyabinsk Municipal Autonomous Healthcare Establishment of the Order Badge of Honor, City Clinical Hospital № 8
The article presents the results of interpreting the reaction of the heart rhythm to the adoption of isosorbide dinitrate (ISDN), the effect on the heart rate variability (HRV) of this drug in men with stable angina pectoris of functional classes 1 and 2 in combination with hypertension (StSt 1 and 2 FC GB) . The purpose of the work was to assess the impact of ISDN on LDCs in patients with HFST 1 and 2 FC GB from the standpoint of heart rate variability (HRV). A total of 194 men with STS 1 and 2 FC GB were examined, mean age 54.5 ± 5.2 g. The control group (K) consisted of 42 healthy men, the average age was 52 ± 3.34 years, at the time of the examination no complaints were made, the results of the study were within normal limits. To study heart rate variability, we used the method of rhythmocardiography with synchronous recording of an electrocardiogram. The study was conducted before and after 1.5 hours after a single oral administration of 10 mg of ISDN. For quantitative indicators calculated the minimum and maximum values, mean and standard error of the mean (M ± m). For the nominal sign (change in the number or severity of arrhythmias), absolute (number of patients) and relative frequency (in%) were indicated. To identify differences before and after ISDN, the nonparametric Wilcoxon test was used. Frequency analysis was performed using the nonparametric one-sample Chi-square Pearson criterion. The appearance or aggravation of supraventricular arrhythmias (single, paired, group, supraventricular extarasystoles, supraventricular tachycardia paroxysms) was detected in 12% of patients, ventricular - in 6.7% after receiving ISDN. Under the influence of ISDN, the overall heart rate variability increased mainly due to an increase in the amplitude of humoral-metabolic waves and a decrease in the amplitude of parasympathetic waves, an increase in the humoral-metabolic effect with a decrease in parasympathetic influence was observed.
coronary heart disease
isosorbide dinitrate
heart rate variability
rhythmocardiogram
extrasystole

Нарушения ритма сердца (НРС) могут быть различного происхождения, чаще всего на фоне кардиальной патологии, в основном ишемической болезни сердца (ИБС), пороков сердца, а также лекарственного происхождения [1; 2]. Что касается органических нитратов, то необходимо отметить, что имеются различные мнения насчет их воздействия на сердечный ритм. В исследовании J. Senges et al. [3] зафиксировано снижение числа желудочковых экстрасистолий (ЖЭС) у лиц с пролапсом митрального клапана в результате разового приема изосорбида динитрата (ИСДН), а также длительного применения этого препарата внутрь. Mitsuhiro Nishizaki (2017) в своем обзоре показал, что ИСДН при внутривенном введении уменьшал аритмии у пациентов с вазоспастической стенокардией [4]. В другой работе [5], наоборот, отмечено учащение частоты сердечных сокращений на ИСДН. В статье Brian M. Pennington (2018) [6] описаны 2 случая развития асистолии на прием нитратов (нитроглицерин). Jimmy T. Efird et al. (2018) [7] в своей работе отметили повышение риска возникновения фибрилляции предсердий после аорто-коронарного шунтирования у пациентов, принимавших нитраты.

Учитывая малое количество работ о воздействии нитратов на эктопические аритмии, изучение влияния ИСДН на НРС у лиц с ИБС является актуальным.

Цель работы заключалась в оценке влияния ИСДН на НРС у больных СтСт 1 и 2 ФК ГБ с позиций ВСР.

Материал и методы исследования. Обследовано 194 мужчины со СтСт 1 и 2 ФК ГБ, средний возраст 54,5±5,2 г. Контрольную группу (К) составили 42 практически здоровых мужчины, средний возраст 52±3,34 года, на момент обследования жалоб не предъявляли, результаты исследования были в пределах нормы.

Критерии включения:

1) наличие признаков СтСт согласно национальным рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) 2008 года [8], ГБ у больных со стенокардией согласно рекомендациям ВНОК 2010 года [9];

2) возраст 40-65 лет;

3) мужской пол;

4) информированное согласие пациента на участие в исследовании (протокол этического комитета № 9 от 11.09.2006 г.).

Критерии исключения:

1) противопоказания абсолютные и относительные к применению ОН;

2) сопутствующая соматическая патология, способная исказить результаты высокоразрешающего РКГ-исследования;

3) аллергия в анамнезе на продукты и лекарственные препараты;

4) анемия;

5) застойная сердечная недостаточность;

6) острые и хронические инфекции;

7) брадикардия в покое (< 50 ударов/мин.);

8) сахарный диабет;

9) вторичная артериальная гипертензия;

10) хронический алкоголизм;

11) лекарственная зависимость;

12) нарушение функции почек, печени;

13) патология костного мозга, центральной нервной системы;

14) женский пол.

У 8 больных СтСт 1 и 2 ФК ГБ (4,12%) коронарные боли отмечались за грудиной и в прекардиальной области, у 64 (32,99%) - в прекардиальной области, у остальных – за грудиной. 38 (19,59%) пациентов имели жгучий характер болей, остальные – давящие. Иррадиация коронарных болей у 38 (19,59%) больных со СтСт 1 и 2 ФК ГБ была в левое плечо, у 41 (21,13%) - под левую лопатку, 8 (4,12%) – в левую руку, 1 (0,51)% - в подбородок, у 101 (52,06%) - без иррадиации.

В таблице 1 представлены данные группы К и СтСт 1 и 2 ФК по возрасту, наследственности, фактору риска – курению, длительностью стенокардии и ГБ.

Таблица 1

Исходные клинические показатели пациентов обследуемых групп

Группы сравнения

Возраст, лет

Отягощенная наследствен-ность, абс. число и %

Число «курящих», абс. число и %

Длительность ИБС, лет

Длительность ГБ, лет

К (n1=42)

52 ± 3,34

4 (0,90%)

11 (26%)

-

-

СтСт 1 и 2 ФК ГБ (n3=194)

54,5±5,2

74 (38,29%)*

125 (64,23%)*

4,43±3,30

5,98±5,17

Примечание: здесь и в следующей таблице: * - p<0,05 – сравнение между группой К и у исследуемых больных ИБС.

Из таблицы 1 видно, что у больных 1 и 2 ФК ГБ статистически значимо по сравнению с группой К отмечалось увеличение числа курящих и отягощенной наследственности.

В таблице 2 проиллюстрированы некоторые биохимические показатели (холестерин (ХС), триглицериды (ТГ), коэффициент атерогенности, глюкоза крови), а также индекс массы тела (ИМТ) у пациентов СтСт 1 и 2 ФК ГБ и группы контроля.

Таблица 2

Исходные лабораторные показатели больных исследуемых групп

Группы сравнения

Общий ХС, ммоль/л

ТГ, моль/л

Коэффициент атерогенности

ИМТ, кг/м2

Глюкоза крови, моль/л

К (n1=42)

3,62 ± 0,2

1,4 ±0,6

2,11±0,84

23,2±3,1

4,12±0,4

СтСт 1 и 2 ФК ГБ (n3=194)

5,38±1,24*

1,79±0,82*

3,83±1,42*

28,72±3,54*

4,32±0,85

 

Исходя из данных таблицы 2, основные лабораторные параметры (общий ХС, ТГ, коэффициент атерогенности), а также ИМТ были статистически значимо выше у пациентов СтСт 1 и 2 ФК ГБ (р<0,05) в сравнении с группой К.

Кроме общепринятых методик обследования (ЭКГ, эхокардиоскопия, велоэргометрия), проводилось ритмокардиографическое (РКГ) исследование, модифицированное В.А. Мироновым и Т.Ф. Мироновой, на аппарате КАП-РК-01-«Микор», которое позволяет рассчитать показатели вариабельности сердечного ритма (ВСР). Синхронно с РКГ фиксировалась ЭКГ. Проводились пробы: фоновая (ph) в покое, Вальсальвы-Бюркера (Vm), Ашнера (рА), ортостатическая (Аор), с физической нагрузкой (PWC120). Оценивались показатели: RR – величина межсистолических промежутков, SDNN – общая вариабельность сердечного ритма, ARA – дыхательная аритмия, os – амплитуда парасимпатических волн, om – амплитуда симпатических волн, ol - амплитуда гуморально-метаболических волн, VLF% - доля гуморально-метаболического влияния, LF% - доля симпатических волн, HF% - доля парасимпатических волн [10; 11]. Исследование проводилось до и через 1,5 ч после приема внутрь 10 мг изосорбида динитрата (нитросорбида) однократно. ИСДН исследуемой категории пациентов не назначался – только перед предстоящими физическими нагрузками. Все пациенты постоянно получали В-адреноблокаторы, антиагреганты (ацетилсалициловую кислоту), статины, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. ИБС и ГБ были диагностированы в соответствии с рекомендациями ВНОК [8; 9].

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием IBM SPSS Statistics 19, StatPlus 2009 Professional. Для количественных показателей рассчитывали минимальное и максимальное значения, среднее и стандартную ошибку среднего (М±m). Значения максимума и минимума привели ввиду того, что средние значения (М) малы. Для номинального признака (изменение количества или тяжести аритмий) указывали абсолютную (число пациентов) и относительную частоту (в %). Для выявления различий до и после ИСДН использовали непараметрический критерий Уилкоксона. Анализ частот проведен при помощи непараметрического одновыборочного критерия Хи-квадрат Пирсона. Проверка статистических гипотез проводилась при критическом уровне значимости 0,05. Если рассчитанный уровень значимости (р) был меньше 0,001, то указывали р<0,001 [12]. Как указано выше (критерии включения), было заключение этического комитета ЮУГМУ МЗ РФ (в то время - 11.09.2006 г. - ЧелГМА Минздрава РФ).

До и после ИСДН оценивались НРС, в том числе: ЖЭС (желудочковые экстрасистолы), НЭС (наджелудочковые экстрасистолы), ПНЖТ (пароксизмы наджелудочковой тахикардии).

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты. Согласно результатам проведенного исследования преобладали пациенты, у которых не было НРС ни до, ни после ИСДН. Оценивалось наличие НРС только в период проведения РКГ до и после ИСДН: если ЧСС 60 в 1 минуту в среднем, то РКГ было проведено примерно за 30 минут, потом давали внутрь 10 мг ИСДН, и пациент приходил на повторное РКГ-исследование с одновременным снятием РКГ и ЭКГ через 1,5 ч – на максимуме действия ИСДН согласно фармакокинетическим характеристикам этого препарата (РКГ – это межсистолические интервалы ЭКГ – RR, расположенные под углом 90 градусов). Больные принимали это лекарственное средство только в этом исследовании, а не постоянно. Применялась описательная статистика: подсчет количества пациентов с одинаковым количеством экстрасистол в пробе.

У большинства пациентов не было НРС ни исходно, ни после приема нитросорбида за время снятия РКГ. Увеличилось число лиц с 1 НЭС после ИСДН во всех пробах, кроме Vm. В рА, например, с 4 до 16. Аналогично возросло число пациентов с 2 единичными НЭС в Vm, Aop, PWC.

В отдельных случаях были ЖЭС более II градации. После ИСДН политопные ЖЭС отмечались у 1 пациента в ph - 2, рА - 3, а в АОР исчезли 3 соответственно. У другого после ИСДН возникла парная ЖЭС в ph, 3 политопных в рА, повысилось число последних с 2 до 4 в Vm. У 1 больного наблюдалась ЖЭС «ранняя» в PWC, в то же время у последнего лица исчезли 3 ЖЭС III градации по Лауну в рА. Эти положения насчет ЖЭС более 2 градации по Лауну не сравниваются, просто констатируются из-за малого количества случаев. Статистически сравниваются только ЖЭС 1 или 2 градации по Лауну. То есть, другими словами, сравнивались единичные ЖЭС и НЭС до и после приема ИСДН из-за того, что они наиболее часто встречались у пациентов со СтСт 1 и 2 ФК ГБ по сравнению с ЖЭС более высоких градаций и пароксизмами НЖТ.

Проиллюстрированы данные об изменении единичных ЖЭС в результате воздействия ИСДН (таблица 3).

Таблица 3

Влияние ИСДН на единичные желудочковые эктопические аритмии у больных со стабильной стенокардией напряжения 1 и 2 функциональных классов в сочетании с гипертонической болезнью (минимум, максимум и М±m)

Проба

Количество ЖЭС до приема ИСДН

После приема ИСДН

Значимость*

n

минимум

максимум

М±m

n

минимум

максимум

М±m

Ph

193

0

8

0,17±0,061

192

0

8

0,15±0,058

0,876

Vm

191

0

11

0,17±0,083

192

0

9

0,11±0,052

0,563

pA

192

0

17

0,26±0,118

192

0

3

0,13±0,038

0,831

Aop

193

0

6

0,10±0,041

194

0

9

0,14±0,058

0,727

Pwc

193

0

11

0,18±0,079

193

0

7

0,21±0,064

0,434

Примечание: * - критерий Уилкоксона для парных выборок.

Не было получено значимых различий влияния ИСДН на единичные ЖЭС в общей выборке непарным методом.

В таблице 4 проанализировали динамику вентрикулярных НРС в ответ на принятие ИСДН: за 0 принималось отсутствие изменений, за 1 – ухудшение, за 2 – улучшение. Исследовались данным критерием лишь взаимосвязанные выборки, т.е. у одних и тех же пациентов, имеющих исходно НРС. Даже пусть у малого количества больных (менее 10%), имеющих исходно.

Таблица 4

Динамика вентрикулярных аритмий в результате приема нитросорбида

Динамика

Ph

Vm

pA

Aop

Pwc

Без изменений

175 (90,2%)

177 (91,2%)

177 (91,2%)

178 (91,8%)

173 (89,2%)

Ухудшение

9 (4,6%)

9 (4,6%)

10 (5,2%)

8 (4,1%)

13 (6,7%)

Улучшение

10 (5,2%)

8 (4,1%)

7 (3,6%)

8 (4,1%)

8 (4,1%)

Значимость

р<0,001

р<0,001

р<0,001

р>0,05

р<0,001

Примечание: представлено количество (абс. и в %) больных, у которых отсутствовали изменения, произошло уменьшение или усугубление желудочковых НРС.

Аналогично была проведена оценка суправентрикулярных НРС. В таблице 5 проиллюстрировано воздействие нитросорбида на единичные суправентрикулярные экстрасистолы.

Таблица 5

Влияние ИСДН на единичные НЭС у пациентов СтСт 1 и 2 ФК ГБ

Проба

До ИСДН

После приема ИСДН

p (критерий Уилкоксона)

n

минимум

максимум

М±m

n

минимум

максимум

М±m

Ph

194

0

6

0,12±0,04

192

0

5

0,11±0,04

0,840

Vm

194

0

4

0,12±0,04

191

0

12

0,19±0,09

0,867

pA

192

0

2

0,05±0,02

191

0

8

0,17±0,05

0,034

Aop

194

0

4

0,07±0,03

194

0

14

0,19±0,09

0,058

Pwc

194

0

18

0,36±0,14

188

0

24

0,43±0,17

0,212

 

В таблице 6 были учтены все суправентрикулярные аритмии, в том числе парные, групповые НЭС, пароксизмы наджелудочковой тахикардии (НЖТ).

Таблица 6

Динамика суправентрикулярных НРС после принятия нитросорбида

Динамика

Ph

Vm

pA

Aop

Pwc

Без изменений

172 (88,7%)

172 (88,7%)

163 (84,0%)

180 (92,8%)

157 (80,9%)

Ухудшение

12 (6,2%)

11 (5,7%)

23 (11,9%)

11 (5,7%)

25 (12,9%)

Улучшение

10 (5,2%)

11 (5,7%)

8 (4,1%)

3 (1,5 %)

12 (6,2%)

Значимость, одновыборочный критерий Хи-квадрат

р<0,001

р>0,05

р<0,001

р<0,001

р<0,001

Примечание: представлено количество (абс. и в %) больных, у которых отсутствовали изменения, произошло уменьшение или усугубление наджелудочковых НРС.

В таблице 6 показано, что у малой части пациентов наблюдалось усугубление суправентрикулярных НРС после ИСДН во всех пробах, кроме ph. Оценивалось непараметрической статистикой: 0 – отсутствие изменений, 1 – ухудшение, 2 – улучшение (или число монотопных экстрасистол желулочковых уменьшилось, или ЖЭС 3-5 градаций перешла в 1-2, или НЭС количество уменьшилось). После ИСДН регистрировались парные НЭС у 1 больного, у 7 - групповые НЭС, у 4 – пароксизмы наджелудочковой тахикардии (ПНЖТ), у 1, наоборот, исчезла групповая НЭС и у 1 - ПНЖТ под влиянием ИСДН.

РКГ и ЭКГ больного М., 55 лет, со СтСт 2 ФК ГБ проиллюстрированы на рисунке 1.

1 до - копия1 до - копия

Рис. 1. РКГ больного М., 55 лет, до принятия ИСДН - превалирует симпатический паттерн регуляции, единичная ЖЭС

Первоначально в рh зарегистрирована 1 ЖЭС, а после приема ИСДН зафиксировано 5 ЖЭС (рис. 2). Сначала превалировала симпатическая составляющая (LF 41,1%), после принятия ИСДН произошло увеличение гуморально-метаболической составляющей (VLF%) с 34 до 50,3% при снижении парасимпатической регуляции (HF%) с 24,9 до 23,1% и симпатической - до 26,6%.

Под влиянием ИСДН произошло повышение SDNN за счет амплитуды гуморально-метаболических и симпатических волн при снижении парасимпатических, увеличение доли гуморально-метаболической составляющей (значимо в ph – р<0,05), тенденция к росту доли симпатического влияния (недостоверно) при падении парасимпатического воздействия значимо во всех пробах, кроме Аор (в ph – p<0,001, в Vm – p<0,01, в рА – р< 0,001, в PWC – p<0,05).

1212

Рис. 2. Динамика ЭКГ и РКГ того же больного после принятия ИСДН

Обсуждение полученных результатов. В нашей работе показана способность ИСДН вызывать желудочковые и наджелудочковые аритмии. Это не противоречит данным U. Тhadani [13], Т. Munzel [14] о том, что ИСДН может вызвать тахикардию и усугубить потенциальное аритмогенное воздействие этого лекарственного средства. Первоначально в вегетативном статусе у пациентов СтСт 1 и 2 ФК ГБ наблюдалось снижение межсистолических промежутков (RR), общей вариабельности ритма сердца за счет уменьшения амплитуды симпатических, парасимпатических и гуморально-метаболических вегетативных волн, преобладание гуморально-метаболического паттерна регуляции за счет падения парасимпатического. Под влиянием ИСДН возросла SDNN вследствие увеличения амплитуды гуморально-метаболических и симпатических волн при снижении парасимпатических, сдвиг вегетативного спектра в сторону гуморально-метаболического влияния при снижении парасимпатического.

Возникают вопросы, почему так мало работ, посвященных аритмогенному действию органических нитратов, недаром в современных Европейских рекомендациях по лечению хронического коронарного синдрома (2019) [15] органическим нитратам длительного действия отдается второй, а порой третий ряд терапии.

Выводы

1. Парное РКГ-исследование с ИСДН при параллельном снятии ЭКГ может прогнозировать вероятный аритмогенный потенциал этого лекарственного средства.

2. Аритмогенное действие ИСДН в плане суправентрикулярных аритмий обнаружено примерно у 12% пациентов, вентрикулярных – у 6,7%.

3. Под влиянием ИСДН увеличилась общая вариабельность сердечного ритма в основном за счет роста амплитуды гуморально-метаболических волн (достоверно), тенденции к увеличению амплитуды симпатических волн, падению амплитуды парасимпатических волн, росту гуморально-метаболического воздействия при уменьшении парасимпатического влияния.

4. Под влиянием ИСДН наблюдался дисбаланс периферического вегетативного статуса с преобладанием гуморально-метаболического, в меньшей степени - симпатического (в PWC) при уменьшении парасимпатического звена.