Метаболический синдром (МС) – это мультифакторное заболевание, являющееся одной из причин развития сердечно-сосудистых заболеваний. В основе развития данной патологии лежит инсулинорезистентность с гиперинсулинемией. Атерогенность липидного профиля при инсулинорезистентности сопровождается усилением выработки в печени липопротеинов очень низкой плотности и нарушением их разрушения на периферии, что способствует накоплению триглицеридов и липопротеинов низкой плотности. Однако нарушение Ca2+-Na+ обмена в условиях перекисного окисления на фоне ожирения приводит к повышению ионов Ca2+ в тромбоцитах и гипертрофии сердечной мышцы, тем самым увеличивая диастолическое давление. Гипергликемия сопровождается накоплением конечных продуктов гликозилирования (КПГ). Белки с КПГ при содействии цитокинов способствуют пролиферации эндотелиальных клеток стенки сосудов, синтезирующих эндотелин-1, который вызывает местный тормбоз и ингибирует агрегацию тромбоцитов. У лиц, генетически предрасположенных к ожирению и (или) инсулинорезистентности, развитие метаболических нарушений происходит медленно, постоянно прогрессирует при воздействии таких факторов, как нарушение пищевого поведения и гиподинамия. Нарушение свойств эндотелия связано со многими генными мутациями, в частности с геном MTHFR, участвующим в метаболизме гомоцистеина [1], и с геном CSK, регулирующим рост клеток и их дифференцировку [2, 3]. Нарушение экспрессии данных генов негативно влияет на клетки-мишени, расположенные в сердечно-сосудистой системе, почках, эндокринных органах и центральной нервной системе [4]. В настоящее время имеется много работ, посвященных изучению генетических факторов предрасположенности к развитию метаболического синдрома. Однако результаты многих опубликованных работ являются противоречивыми. Так, согласно исследованиям Vasilopoulos Y., риск развития МС у носителей 677T гена MTHFR возрастает более чем в 4 раза [5]. Тем не менее Winkel R. и соавторы отрицают связь МС с локусом C677T гена MTHFR [6].
Целью исследования было выявление возможных ассоциативных связей между полиморфизмами генов и компонентами метаболического синдрома у молодых коренных и некоренных жителей Северного региона.
Материалы и методы исследования
С 2015 г. в течение 3 лет были обследованы 834 молодых человека, средний возраст которых составил 36,62±5,12 года. Из них 695 пациентов имели метаболические нарушения и 139 людей – с нормальной массой тела и без метаболических нарушений. Представлены 2 группы обследованных пациентов. Первая клиническая группа – некоренные жители, проживающие в городе (обследованы на базе БУ ХМАО-Югры «Сургутская городская клиническая поликлиника № 1») и в сельской местности (обследование на базе «Федоровская городская больница» п.г.т. Федоровский). Вторая клиническая группа – коренные жители (ханты и манси), проживающие в деревне Русскинская. Обследование включало в себя инструментальные методы (определение индекса массы тела (ИМТ=кг/м²), измерение окружности талии (ОТ) и АД). Всем обследуемым проведено исследование липидного спектра (определение уровня в сыворотке крови общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), триглицеридов (ТГ)), углеводного обмена [7]. В таблице 1 представлены антропометрические, лабораторные и инструментальные данные обследованных коренных и некоренных жителей.
Таблица 1
Характеристика обследованных коренных и некоренных жителей (M±m)
|
Параметры |
Контрольная группа n=139 |
Некоренные жители n=492 |
Коренные жители n=203
|
|
ИМТ, кг/м² |
23,4±0,01 |
32,17±0,03* |
31,97±0,06 |
|
ОТ, см |
74,25±0,014 |
93,69±0,65 |
89,08±0,72 |
|
Уровень глюкозы натощак, ммоль/л |
4,37±0,001 |
5,63±0,001* |
5,32±0,002 |
|
Уровень глюкозы через 2 часа после нагрузки, ммоль/л |
5,15±0,003 |
7,16±0,002 |
6,91±0,001* |
|
ОХС, ммоль/л |
3,27±0,002 |
5,31±0,004 |
5,63±0,002 |
|
ТГ, ммоль/л |
0,95±0,002 |
2,57±0,001* |
2,51±0,002 |
|
ХС ЛПВП ммоль/л |
1,58±0,002 |
1,55±0,002 |
1,65±0,002 |
|
ХС ЛПНП, ммоль/л |
1,38±0,006 |
3,12±0,003 |
3,03±0,001* |
|
САД, мм рт. ст. |
109,75±0,05 |
114,27±0,06 |
116,76±0,07 |
|
ДАД, мм рт. ст. |
73,20±0,070 |
75,63±0,40 |
74,95±0,52 |
Примечание. p* <0,001 по сравнению с контрольной группой
Сокращения: САД – систолическое АД, ДАД – диастолическое АД
При исследовании мутаций для диагностики аллельного полиморфизма rs1801133 (С677Т) гена MTHFR и rs1378942 гена CSK применяли полимеразную цепную реакцию с полиморфизмом длин рестрикционных фрагментов (ПЦР с ПДРФ) путем фенол-хлороформной экстракции. Отбор пациентов для проведения исследования был основан на рекомендациях Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) (2009 г.). Основной критерий – ОТ>94 см у мужчин и свыше 80 см у женщин – и 2 дополнительных: артериальная гипертония (АД≥130/85 мм рт. ст.), повышение уровня ТГ (≥1,7 ммоль/л), снижение уровня ХС ЛПВП (<1,0 ммоль/л у мужчин; <1,2 ммоль/л у женщин), повышение уровня ХС ЛПНП >3,0 ммоль/л, гипергликемия натощак ≥6,1 ммоль/л [8]. Пациенты представили информированное согласие на проведение обследования. Статистическая обработка полученных результатов проведена с помощью программы SPSS 16.0. Были определены частоты генотипов и аллелей изучаемых полиморфизмов в группе пациентов с МС и в контрольной группе, вычислены отношение шансов (ОШ), доверительный интервал (ДИ) развития компонентов МС от частоты встречаемости аллелей. Уровень значимости составил p<0,001.
Результаты исследования и их обсуждение
Распределение генотипов rs1801133 (С677Т) гена MTHFR и rs1378942 гена CSK среди обследованных жителей представлено в таблице 1. Частоты генотипов rs1801133 гена MTHFR среди пациентов с МС составили СС – 54,1%, СТ – 36,1%, ТТ – 9,8%. Носительство аллеля Т, связанного с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, было отмечено у 27,8% всех обследованных пациентов с МС, в контрольной группе (32,7%). Частота носительства гетерозиготного генотипа TG rs1378942 гена CSK у молодых людей с МС составила 50,3%, в то время как гомозиготное носительство GG – 20,4%, ТТ – 29,3%. В контрольной группе частота носительства как гетерозиготных, так и гомозиготных вариантов rs1378942 гена CSK достоверно не отличалась от указанного параметра пациентов с МС (табл. 2).
Таблица 2
Частота генотипов однонуклеотидных полиморфизмов при метаболическом синдроме и в контрольной группе
|
Поли-морфизм |
Генотип |
Контроль |
МС |
ОШ, 95% ДИ, p |
||
|
n |
% |
n |
% |
|||
|
CSK rs1378942 |
GG |
22 |
18,2 |
125 |
20,4 |
1,155, 0,699 – 1,908, p=0,256 |
|
TG |
59 |
48,7 |
308 |
50,3 |
1,065, 0,721 – 1,573, p=0,199 |
|
|
TT |
40 |
33,1 |
179 |
29,3 |
0,837, 0,552 – 1,279, p=0,213 |
|
|
Аллель G |
103 |
42,6 |
558 |
45,6 |
1,131, 0,856 – 1,494, p=0,142 |
|
|
Аллель Т |
139 |
57,4 |
666 |
54,4 |
0,793, 0,601 – 1,046, p=0,141 |
|
|
MTHFR rs1801133 (С677Т) |
СС |
63 |
45,3 |
376 |
54,1 |
1,422, 0,986 – 2,050, p=0,187 |
|
СТ |
61 |
43,9 |
251 |
36,1 |
0,723, 0,500 – 1,046, p=0,188 |
|
|
TT |
15 |
10,8 |
68 |
9,8 |
0,897, 0,496 – 1,620, p=0,302 |
|
|
Аллель С |
187 |
67,3 |
1003 |
72,2 |
1,261, 0,956 – 1,663, p=0,141 |
|
|
Аллель Т |
91 |
32,7 |
387 |
27,8 |
0,793, 0,601 – 1,046, p=0,141 |
|
При анализе распределения частот носительства генотипов rs1801133 (С677Т) гена MTHFR и rs1378942 гена CSK как среди коренных, так и некоренных жителей выраженных различий выявлено не было. Однако встречаемость гомозиготного генотипа ТТ rs1378942 гена CSK и rs1801133 (С677Т) гена MTHFR среди коренных жителей с МС несколько выше, чем среди некоренных пациентов с МС (табл. 3).
Таблица 3
Частота генотипов однонуклеотидных полиморфизмов при метаболическом синдроме среди некоренных и коренных жителей с МС
|
Поли-морфизм |
Генотип |
Некоренные жители |
Коренные жители |
ОШ, 95% ДИ, p |
||
|
n |
% |
n |
% |
|||
|
CSK rs1378942 |
GG |
87 |
21,1 |
38 |
19,1 |
0,884, 0,578 – 1,35, p=0,217 |
|
TG |
214 |
51,8 |
94 |
47,2 |
0,832, 0,593 – 1,168, p=0,173 |
|
|
TT |
112 |
27,1 |
67 |
33,7 |
1,364, 0,947 – 1,966, p=0,186 |
|
|
Аллель G |
388 |
47,0 |
170 |
42,7 |
0,842, 0,661 – 1,071, p=0,123 |
|
|
Аллель Т |
438 |
53,0 |
228 |
57,3 |
1,188, 0,934 – 1,512, p=0,123 |
|
|
MTHFR rs1801133 (С677Т) |
СС |
249 |
53,4 |
127 |
55,5 |
1,085, 0,79 – 1,491, p=0,162 |
|
СТ |
174 |
37,3 |
77 |
33,6 |
0,85, 0,61 – 1,185, p=0,17 |
|
|
TT |
43 |
9,3 |
25 |
10,9 |
1,206, 0,716 – 2,209, p=0,266 |
|
|
Аллель С |
672 |
72,1 |
331 |
72,3 |
0,992, 0,773 – 1,273, p=0,127 |
|
|
Аллель Т |
260 |
27,9 |
127 |
27,7 |
1,008, 0,786 – 1,294, p=0,127 |
|
Были изучены ассоциации полиморфизмов rs1378942 гена CSK и rs1801133 С677Т гена MTHFR с компонентами МС. Основным симптомом МС является абдоминальное ожирение (АО). Среди пациентов с АО и без АО частота носителей гетерозиготного генотипа ТG rs1378942 гена CSK была 50,3% и 48,7% соответственно. Носительство мутантного аллеля Т rs1801133 С677Т гена MTHFR среди пациентов с АО составило 9,8%, среди пациентов без АО – 10,8% (ОШ 0,856, 95% ДИ 0,474 – 1,545, p=0,302). Была выявлена ассоциация АГ с носительством мутантного аллеля Т rs1801133 С677Т гена MTHFR (ОШ 1.367, 95% ДИ 1,015 – 1,841, p=0,047). При анализе липидного спектра оказалось, что носительство генотипа ТТ rs1378942 гена CSK ассоциировано с гипертриглицеридемией (ОШ 2,018, 95% ДИ 1,110 – 3,368, p=0,09) (табл. 4).
Таблица 4
Ассоциация однонуклеотидных полиморфизмов с параметрами МС
|
Признак |
rs1378942 ген CSK |
rs1801133 (С677Т) ген MTHFR |
||||||
|
GG n (%) |
TG n (%) |
TT n (%) |
ОШ 95%ДИ p |
CC n (%) |
СТ n (%) |
ТТ n (%) |
ОШ 95% ДИ p |
|
|
Абдоминальное ожирение |
||||||||
|
Пациенты с АО |
125 (20,4) |
308 (50,3) |
179 (29,3) |
0,837 0,552 – 1,270 p=0,213 |
376 (54,1) |
251 (36,1) |
68 (9,8) |
0,856 0,474 – 1,545 p=0,302 |
|
Пациенты без АО |
22 (18,2) |
59 (48,7) |
40 (33,1) |
63 (45,3) |
61 (43,9) |
15 (10,8) |
||
|
Артериальная гипертензия |
||||||||
|
Пациенты с АГ |
26 (23,6) |
52 (47,3) |
32 (29,1) |
0,963 0,620 – 1,496 p=0,225
|
51 (46,4) |
42 (38,2) |
17 (15,4) |
1,367 1,015 – 1,841 p=0,047
|
|
Пациенты без АГ |
147 (20,1) |
367 (50,1) |
219 (29,8) |
415 (53,8) |
285 (36,9) |
72 (9,3) |
||
|
Гиперхолестеринемия |
||||||||
|
Пациенты с ГХС |
138 (19,9) |
350 (50,6) |
204 (29,5) |
0,996 0,698 – 1,420 p=0,181
|
368 (53,5) |
257 (37,4) |
63 (9,1) |
0,891 0,519 – 1,530 p=0,276
|
|
Пациенты без ГХС |
36 (19,4) |
95 (51,1) |
55 (29,5) |
98 (52,4) |
70 (37,4) |
19 (10,2) |
||
|
Гипертриглицеридемия |
||||||||
|
Пациенты с ГТГ |
157 |
398 |
245 |
2.018 |
425 |
296 |
82 |
1,365 |
|
(19,6) |
(49,8) |
(30,6) |
1.110-3.668 p=0.019
|
(52,9) |
(36,9) |
(10,2) |
0,575 – 3,237 p=0,441
|
|
|
Пациенты без ГТГ |
17 (21,8) |
47 (60,2) |
14 (18) |
41 (52,6) |
31 (39,7) |
6 (7,7) |
||
|
Повышение уровня ХС ЛПНП |
||||||||
|
Пациенты с повышением ХС ЛПНП |
103 (20,9)
|
242 (49,1)
|
148 (30)
|
1,059 0,790 – 1,419 p=0,149
|
273 (55,2)
|
184 (37,2)
|
38 (7,6)
|
0,559 0,358 – 0,872 p=0,012
|
|
Пациенты без повышения ХС ЛПНП |
71 (18,4) |
203 (52,7) |
111 (28,9) |
193 (50) |
143 (37) |
50 (13) |
||
|
Снижение уровня ХС ЛПВП |
||||||||
|
Пациенты со снижением ХС ЛПВП |
20 (15,4) |
66 (50,8) |
44 (33,8) |
1,234 0,944 – 1,612 p=0,136
|
67 (50,8) |
48 (36,4) |
17 (12,8) |
1,153 0,868 – 1,531 p=0,145
|
|
Пациенты без снижения ХС ЛПВП |
154 (20,6) |
379 (50,7) |
215 (28,7) |
399 (53,3) |
279 (37,2) |
71 (9,5) |
||
|
Гипергликемия |
||||||||
|
Пациенты с ГГ |
47 (16,7) |
151 (53,5) |
84 (29,8) |
1,021 0,748 – 1,392 p=0,158
|
156 (54,8) |
93 (32,6) |
36 (12,6) |
1,513 0,964 – 2,374 p=0,230
|
|
Пациенты без ГГ |
127 (21,3) |
294 (49,3) |
175 (29,4) |
310 (52) |
234 (39,3) |
52 (8,7) |
||
Сокращения: АО – абдоминальное ожирение, АГ – артериальная гипертензия, ГГ – гипергликемия, ГТГ – гипертриглицеридемия, ГХС – гиперхолестеринемия, ХС ЛПНП – холестерин липопротеины низкой плотности, ХС ЛПВП – холестерин липопротеины высокой плотности
В результате проведенного нами исследования была обнаружена связь полиморфизма rs1801133 С677Т гена MTHFR, rs1378942 гена CSK с отдельными компонентами МС. Так, носители гетерозиготного ТG rs1378942 гена CSK несколько чаще встречались среди пациентов с ожирением (50,3%) и гипергликемией (53,5%), реже – среди пациентов с гипертриглицеридемией (49,8% vs 60,2%). Среди пациентов, имеющих мутантный аллель Т rs1801133 С677Т гена MTHFR в гетерозиготном и гомозиготном состоянии, выявлена ассоциация с АГ (p=0,047), а носители генотипа ТТ достоверно реже встречались в группе с повышением ХС ЛПНП (7,6% vs 13,0%, p=0,012).
Заключение
Таким образом, у молодых пациентов с МС, как коренных, так и некоренных жителей, не была обнаружена ассоциация с полиморфизмами rs1801133 С677Т гена MTHFR и rs1378942 гена CSK. Однако выявлены ассоциативные связи с его отдельными компонентами, такими как артериальная гипертензия, гипертриглицеридемия, повышение уровня ХС ЛПНП. Своевременное исследование генетической предрасположенности лиц к тем или иным метаболическим нарушениям и снижение влияния модифицируемых факторов риска, таких как гиподинамия, нарушения пищевого поведения, ожирение, позволят предотвратить развитие сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений.