Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

ASSOCIATION OF GENETIC MARKERS WITH THE DEVELOPMENT OF METABOLIC SYNDROME AMONG YOUNG RESIDENTS OF THE NORTH

Korneeva E.V. 1 Voevoda M.I. 2 Semaev S.E. 2 Maksimov V.N. 2
1 BU KhMAO-Ugra "Surgut State University"
2 Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics of the Siberian Department of the Russian Academy of Sciences
The goal is to study was to identify possible associative links between gene polymorphisms and components of the metabolic syndrome in young indigenous and non-indigenous people of the northern region. As part of the study, 834 young people aged 18–44 years (mean age 36.62 ± 5.12 years) were examined, of which 695 patients with metabolic syndrome (MS) and 139 healthy young people with normal body weight and without metabolic disorders. The frequency of rs1801133 genotypes of the MTHFR gene among MS patients was SS - 54.1%, CT - 36.1%, TT - 9.8%. Carrier of T allele associated with the risk of cardiovascular development diseases was in 27.8% of all examined patients with MS, the carrier rate of the heterozygous genotype TG rs1378942 of the CSK gene was 50.3%, homozygous carriage of GG — 20.4%, TT - 29.3%. Among patients with abdominal obesity the frequency of carriers of the heterozygous genotype TG rs1378942 of the CSK gene was 50.3%. An association of arterial hypertension (AH) with a carrier of the mutant T rs1801133 C677T allele of the MTHFR gene (OR 1.367, p = 0.047) was detected. The carriage of the TT genotype rs1378942 of the CSK gene is associated with hypertriglyceridemia (OR 2.018, p = 0.09).
metabolic syndrome
arterial hypertension
csk gene
mthfr gene

Метаболический синдром (МС) – это мультифакторное заболевание, являющееся одной из причин развития сердечно-сосудистых заболеваний. В основе развития данной патологии лежит инсулинорезистентность с гиперинсулинемией. Атерогенность липидного профиля при инсулинорезистентности сопровождается усилением выработки в печени липопротеинов очень низкой плотности и нарушением их разрушения на периферии, что способствует накоплению триглицеридов и липопротеинов низкой плотности. Однако нарушение Ca2+-Na+ обмена в условиях перекисного окисления на фоне ожирения приводит к повышению ионов Ca2+ в тромбоцитах и гипертрофии сердечной мышцы, тем самым увеличивая диастолическое давление. Гипергликемия сопровождается накоплением конечных продуктов гликозилирования (КПГ). Белки с КПГ при содействии цитокинов способствуют пролиферации эндотелиальных клеток стенки сосудов, синтезирующих эндотелин-1, который вызывает местный тормбоз и ингибирует агрегацию тромбоцитов. У лиц, генетически предрасположенных к ожирению и (или) инсулинорезистентности, развитие метаболических нарушений происходит медленно, постоянно прогрессирует при воздействии таких факторов, как нарушение пищевого поведения и гиподинамия. Нарушение свойств эндотелия связано со многими генными мутациями, в частности с геном MTHFR, участвующим в метаболизме гомоцистеина [1], и с геном CSK, регулирующим рост клеток и их дифференцировку [2, 3]. Нарушение экспрессии данных генов негативно влияет на клетки-мишени, расположенные в сердечно-сосудистой системе, почках, эндокринных органах и центральной нервной системе [4]. В настоящее время имеется много работ, посвященных изучению генетических факторов предрасположенности к развитию метаболического синдрома. Однако результаты многих опубликованных работ являются противоречивыми. Так, согласно исследованиям Vasilopoulos Y., риск развития МС у носителей 677T гена MTHFR возрастает более чем в 4 раза [5]. Тем не менее Winkel R. и соавторы отрицают связь МС с локусом C677T гена MTHFR [6].

Целью исследования было выявление возможных ассоциативных связей между полиморфизмами генов и компонентами метаболического синдрома у молодых коренных и некоренных жителей Северного региона.

Материалы и методы исследования

С 2015 г. в течение 3 лет были обследованы 834 молодых человека, средний возраст которых составил 36,62±5,12 года. Из них 695 пациентов имели метаболические нарушения и 139 людей  – с нормальной массой тела и без метаболических нарушений. Представлены 2 группы обследованных пациентов. Первая клиническая группа – некоренные жители, проживающие в городе (обследованы на базе БУ ХМАО-Югры «Сургутская городская клиническая поликлиника № 1») и в сельской местности (обследование на базе «Федоровская городская больница» п.г.т. Федоровский). Вторая клиническая группа – коренные жители (ханты и манси), проживающие в деревне Русскинская. Обследование включало в себя инструментальные методы (определение индекса массы тела (ИМТ=кг/м²), измерение окружности талии (ОТ) и АД). Всем обследуемым проведено исследование липидного спектра (определение уровня в сыворотке крови общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), триглицеридов (ТГ)), углеводного обмена [7]. В таблице 1 представлены антропометрические, лабораторные и инструментальные данные обследованных коренных и некоренных жителей.

Таблица 1

Характеристика обследованных коренных и некоренных жителей (M±m)

Параметры

Контрольная группа

n=139

Некоренные жители n=492

Коренные жители

n=203

 

ИМТ, кг/м²

23,4±0,01

32,17±0,03*

31,97±0,06

ОТ, см

74,25±0,014

93,69±0,65

89,08±0,72

Уровень глюкозы натощак, ммоль/л

4,37±0,001

5,63±0,001*

5,32±0,002

Уровень глюкозы через 2 часа после нагрузки, ммоль/л

5,15±0,003

7,16±0,002

6,91±0,001*

ОХС, ммоль/л

3,27±0,002

5,31±0,004

5,63±0,002

ТГ, ммоль/л

0,95±0,002

2,57±0,001*

2,51±0,002

ХС ЛПВП ммоль/л

1,58±0,002

1,55±0,002

1,65±0,002

ХС ЛПНП, ммоль/л

1,38±0,006

3,12±0,003

3,03±0,001*

САД, мм рт. ст.

109,75±0,05

114,27±0,06

116,76±0,07

ДАД, мм рт. ст.

73,20±0,070

75,63±0,40

74,95±0,52

Примечание. p* <0,001 по сравнению с контрольной группой

Сокращения: САД – систолическое АД, ДАД – диастолическое АД

 При исследовании мутаций для диагностики аллельного полиморфизма rs1801133 (С677Т) гена MTHFR и rs1378942 гена CSK применяли полимеразную цепную реакцию с полиморфизмом длин рестрикционных фрагментов (ПЦР с ПДРФ) путем фенол-хлороформной экстракции. Отбор пациентов для проведения исследования был основан на рекомендациях Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) (2009 г.). Основной критерий – ОТ>94 см у мужчин и свыше 80 см у женщин – и 2 дополнительных: артериальная гипертония (АД≥130/85 мм рт. ст.), повышение уровня ТГ (≥1,7 ммоль/л), снижение уровня ХС ЛПВП (<1,0 ммоль/л у мужчин; <1,2 ммоль/л у женщин), повышение уровня ХС ЛПНП >3,0 ммоль/л, гипергликемия натощак ≥6,1 ммоль/л [8]. Пациенты представили информированное согласие на проведение обследования. Статистическая обработка полученных результатов проведена с помощью программы SPSS 16.0. Были определены частоты генотипов и аллелей изучаемых полиморфизмов в группе пациентов с МС и в контрольной группе, вычислены отношение шансов (ОШ), доверительный интервал (ДИ) развития компонентов МС от частоты встречаемости аллелей. Уровень значимости составил p<0,001.

Результаты исследования и их обсуждение

Распределение генотипов rs1801133 (С677Т) гена MTHFR и rs1378942 гена CSK среди обследованных жителей представлено в таблице 1. Частоты генотипов rs1801133 гена MTHFR среди пациентов с МС составили СС – 54,1%, СТ – 36,1%, ТТ – 9,8%. Носительство аллеля Т, связанного с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, было отмечено у 27,8% всех обследованных пациентов с МС, в контрольной группе (32,7%). Частота носительства гетерозиготного генотипа TG rs1378942 гена CSK у молодых людей с МС составила 50,3%, в то время как гомозиготное носительство GG – 20,4%, ТТ – 29,3%. В контрольной группе частота носительства как гетерозиготных, так и гомозиготных вариантов rs1378942 гена CSK достоверно не отличалась от указанного параметра  пациентов с МС (табл. 2).

Таблица 2

Частота генотипов однонуклеотидных полиморфизмов при метаболическом синдроме и в контрольной группе

Поли-морфизм

Генотип

Контроль

МС

ОШ, 95% ДИ, p

n

%

n

%

CSK

rs1378942

GG

22

18,2

125

20,4

1,155, 0,699 – 1,908, p=0,256

TG

59

48,7

308

50,3

1,065, 0,721 – 1,573, p=0,199

TT

40

33,1

179

29,3

0,837, 0,552 – 1,279, p=0,213

Аллель G

103

42,6

558

45,6

1,131, 0,856 – 1,494, p=0,142

Аллель Т

139

57,4

666

54,4

0,793, 0,601 – 1,046, p=0,141

MTHFR

rs1801133 (С677Т)

СС

63

45,3

376

54,1

1,422, 0,986 – 2,050, p=0,187

СТ

61

43,9

251

36,1

0,723, 0,500 – 1,046, p=0,188

TT

15

10,8

68

9,8

0,897, 0,496 – 1,620, p=0,302

Аллель С

187

67,3

1003

72,2

1,261, 0,956 – 1,663, p=0,141

Аллель Т

91

32,7

387

27,8

0,793, 0,601 – 1,046, p=0,141

 

При анализе распределения частот носительства генотипов rs1801133 (С677Т) гена MTHFR и rs1378942 гена CSK как среди коренных, так и некоренных жителей выраженных различий выявлено не было. Однако встречаемость гомозиготного генотипа ТТ rs1378942 гена CSK и rs1801133 (С677Т) гена MTHFR среди коренных жителей с МС несколько выше, чем среди некоренных пациентов с МС (табл. 3).

Таблица 3

Частота генотипов однонуклеотидных полиморфизмов при метаболическом синдроме среди некоренных и коренных жителей с МС

Поли-морфизм

Генотип

Некоренные жители

Коренные жители

ОШ, 95% ДИ, p

n

%

n

%

CSK

rs1378942

GG

87

21,1

38

19,1

0,884, 0,578 – 1,35, p=0,217

TG

214

51,8

94

47,2

0,832, 0,593 – 1,168, p=0,173

TT

112

27,1

67

33,7

1,364, 0,947 – 1,966, p=0,186

Аллель G

388

47,0

170

42,7

0,842, 0,661 – 1,071, p=0,123

Аллель Т

438

53,0

228

57,3

1,188, 0,934 – 1,512, p=0,123

MTHFR

rs1801133 (С677Т)

СС

249

53,4

127

55,5

1,085, 0,79 – 1,491, p=0,162

СТ

174

37,3

77

33,6

0,85, 0,61 – 1,185, p=0,17

TT

43

9,3

25

10,9

1,206, 0,716 – 2,209, p=0,266

Аллель С

672

72,1

331

72,3

0,992, 0,773 – 1,273, p=0,127

Аллель Т

260

27,9

127

27,7

1,008, 0,786 – 1,294, p=0,127

 

Были изучены ассоциации полиморфизмов rs1378942 гена CSK и rs1801133 С677Т гена MTHFR с компонентами МС. Основным симптомом МС является абдоминальное ожирение (АО). Среди пациентов с АО и без АО частота носителей гетерозиготного генотипа ТG rs1378942 гена CSK была 50,3% и 48,7% соответственно. Носительство мутантного аллеля Т rs1801133 С677Т гена MTHFR среди пациентов с АО составило 9,8%, среди пациентов без АО – 10,8% (ОШ 0,856, 95% ДИ 0,474 – 1,545, p=0,302). Была выявлена ассоциация АГ с носительством мутантного аллеля Т rs1801133 С677Т гена MTHFR (ОШ 1.367, 95% ДИ 1,015 – 1,841, p=0,047). При анализе липидного спектра оказалось, что носительство генотипа ТТ rs1378942 гена CSK ассоциировано с гипертриглицеридемией (ОШ 2,018, 95% ДИ 1,110 – 3,368, p=0,09) (табл. 4).

Таблица 4

Ассоциация однонуклеотидных полиморфизмов с параметрами МС

Признак

rs1378942 ген CSK

rs1801133 (С677Т) ген MTHFR

GG

n

(%)

TG

n

(%)

TT

n

(%)

ОШ

95%ДИ

p

CC

n

(%)

СТ

n

(%)

ТТ

n

(%)

ОШ

95% ДИ

p

Абдоминальное ожирение

Пациенты с АО

125

(20,4)

308

(50,3)

179

(29,3)

0,837

0,552 – 1,270

p=0,213

376

(54,1)

251 (36,1)

68

(9,8)

0,856

0,474

1,545

p=0,302

Пациенты без АО

22

(18,2)

59

(48,7)

40

(33,1)

63

(45,3)

61

(43,9)

15

(10,8)

                Артериальная гипертензия

Пациенты с АГ

26

(23,6)

52

(47,3)

32

(29,1)

0,963

0,620 – 1,496

p=0,225

 

51

(46,4)

42

(38,2)

17

(15,4)

1,367

1,015

1,841

p=0,047

 

Пациенты без АГ

147

(20,1)

367

(50,1)

219

(29,8)

415

(53,8)

285

(36,9)

72

(9,3)

Гиперхолестеринемия 

Пациенты с ГХС

138 (19,9)

350

(50,6)

204

(29,5)

0,996

0,698 – 1,420

p=0,181

 

368

(53,5)

257 (37,4)

63

(9,1)

0,891

0,519

1,530

p=0,276

 

Пациенты без ГХС

36

(19,4)

95

(51,1)

55

(29,5)

98

(52,4)

70

(37,4)

19

(10,2)

Гипертриглицеридемия

Пациенты с ГТГ

157

398

245

 

2.018

425

296

82

 

1,365

(19,6)

(49,8)

(30,6)

1.110-3.668

p=0.019

 

(52,9)

(36,9)

(10,2)

0,575 –

3,237

p=0,441

 

Пациенты без ГТГ

17

(21,8)

47

(60,2)

14

(18)

41

(52,6)

31

(39,7)

6

(7,7)

Повышение уровня ХС ЛПНП

Пациенты с повышением ХС ЛПНП

103

(20,9)

 

242

(49,1)

 

148

(30)

 

1,059

0,790 – 1,419

p=0,149

 

 

273

(55,2)

 

184

(37,2)

 

38

(7,6)

 

0,559

0,358 –

0,872

p=0,012

 

 

Пациенты без повышения ХС ЛПНП

71

(18,4)

203

(52,7)

111

(28,9)

193

(50)

143

(37)

50

(13)

Снижение уровня ХС ЛПВП

Пациенты со снижением ХС ЛПВП

20

(15,4)

66

(50,8)

44

(33,8)

1,234

0,944 – 1,612

p=0,136

 

67

(50,8)

48

(36,4)

17

(12,8)

1,153

0,8681,531

p=0,145

 

Пациенты без снижения ХС ЛПВП

154

(20,6)

379

(50,7)

215

(28,7)

399

(53,3)

279

(37,2)

71

(9,5)

Гипергликемия

Пациенты  с ГГ

47

(16,7)

151

(53,5)

84

(29,8)

1,021

0,748 – 1,392

p=0,158

 

156

(54,8)

93

(32,6)

36

(12,6)

1,513

0,9642,374

p=0,230

 

Пациенты без ГГ

127

(21,3)

294

(49,3)

175

(29,4)

310

(52)

234

(39,3)

52

(8,7)

Сокращения: АО – абдоминальное ожирение, АГ – артериальная гипертензия, ГГ – гипергликемия, ГТГ – гипертриглицеридемия, ГХС – гиперхолестеринемия, ХС ЛПНП – холестерин липопротеины низкой плотности, ХС ЛПВП – холестерин липопротеины высокой плотности

В результате проведенного нами исследования была обнаружена связь полиморфизма rs1801133 С677Т гена MTHFR, rs1378942 гена CSK с отдельными компонентами МС. Так, носители гетерозиготного ТG rs1378942 гена CSK несколько чаще встречались среди пациентов с ожирением (50,3%) и гипергликемией (53,5%), реже – среди пациентов с гипертриглицеридемией (49,8% vs 60,2%). Среди пациентов, имеющих мутантный аллель Т rs1801133 С677Т гена MTHFR в гетерозиготном и гомозиготном состоянии, выявлена ассоциация с АГ (p=0,047), а носители генотипа ТТ достоверно реже встречались в группе с повышением ХС ЛПНП (7,6% vs 13,0%, p=0,012).

Заключение

Таким образом, у молодых пациентов с МС, как коренных, так и некоренных жителей, не была обнаружена ассоциация с полиморфизмами rs1801133 С677Т гена MTHFR и rs1378942 гена CSK. Однако выявлены ассоциативные связи с его отдельными компонентами, такими как артериальная гипертензия, гипертриглицеридемия, повышение уровня ХС ЛПНП. Своевременное исследование генетической предрасположенности лиц к тем или иным метаболическим нарушениям и снижение влияния модифицируемых факторов риска, таких как гиподинамия, нарушения пищевого поведения, ожирение, позволят предотвратить развитие сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений.