Заболевания суставов различной локализации являются одной из наиболее частых причин обращения за медицинской помощью. Высокая частота заболеваемости в сочетании с плохими прогнозами в отношении профпригодности и качества жизни пациентов делает данную группу заболеваний весьма значимой. Также необходимо отметить тенденцию к «омоложению» данной группы заболеваний, часто осложняющихся развитием стойкого болевого синдрома, обусловленного возникновением артрита. Наиболее распространенной патологией, сопровождающейся поражением суставов, является деформирующий остеоартроз (ДОА). ДОА – неоднородная группа заболеваний, отличных по этиологии, но сходных по морфобиологическим, клиническим проявлениям, а также исходам, в основе которых лежит повреждение всех компонентов сустава [1]. У лиц пожилого возраста его частота составляет 97% [2]. В структуре характерных для ДОА признаков наиболее значимы болевой синдром и синовит [3].
Цель исследования: проанализировать данные литературы российских и зарубежных источников за последние 10 лет с целью оценки возможностей терапевтического влияния на течение деформирующего артроза.
Анализируя клинические проявления ДОА, нельзя не отметить выраженность болевого синдрома, развитие которого во многом опосредовано воспалительным процессом. Хроническая боль в данном контексте предопределяет значительное снижение уровня качества жизни (КЖ) у пациентов с данным диагнозом [4, 5]. Немаловажным является тот факт, что в патогенезе ДОА и ассоциированных клинических состояний цитокины (ЦК) занимают далеко не последнее место [6].
На сегодняшний день ДОА является наиболее распространенным заболеванием опорно-двигательного аппарата. Патологические изменения при этом затрагивают все структуры, относящиеся к суставу. Уже на ранних стадиях для ДОА характерно присутствие воспалительного процесса, немаловажным аспектом которого является катаболизм. В данном контексте с клинической точки зрения весьма интересен факт сочетания катаболических реакций в тканях сустава с анаболическими. Запуск данных процессов обусловлен влиянием различных медиаторных молекул, среди которых ведущую позицию занимают как воспалительные ЦК, так и их антагонисты провоспалительные ЦК [7].
Основополагающая роль в течении ДОА принадлежит таким ЦК, как интерлейкин (ИЛ) - 1β, -4, -6, -10, -17, -18 , а также фактору некроза опухолей – α (ФНО-α). Непосредственно в хондроцитах действие данных ЦК сопровождается повышением синтеза протеаз, снижением синтеза протеогликанов, тканевого ингибитора металлопротеаз, прогрессированием процессов катаболизма в хрящевой ткани и усилением разрушения компонентов хрящевого матрикса [8, 9].
ИЛ-1/1β является одним из основных провоспалительных цитокинов в патогенезе ДОА. Он оказывает выраженное катаболическое действие на хрящ посредством увеличения активности и экспрессии ферментов деградации матрикса. Помимо этого, данный ЦК способствует развитию гипопродукции таких важных компонентов хрящевого матрикса, как коллаген 2-го типа и аггрекан. В отношении синовиальных фибробластов действие ИЛ-1/1β сходно с таковым в отношении хондроцитов и характеризуется процессами диссимиляции, что проявляется значимой продукцией металлопротеиназ (MMP-2,3,13) и ADAM металлопептидаз с тромбоспондином (4, 5, 7, 12) а также иммунологической активацией синовиальных фибробластов, приводящей к экспрессии таких ЦК, как ИЛ-6 и ИЛ-8 [10].
ИЛ-4 – это противовоспалительный ЦК, продукция которого в большей степени определяется Th2, проникающими в синовиальную оболочку сустава через кровеносные сосуды. Для ИЛ-4 характерно ингибирующее деградацию протеогликанов в суставном хряще, секрецию металлопротеиназ действие и сильное хондропротекторное действие. Также ИЛ-4 изолированно и в сочетании с ИЛ-10 угнетает процессы апоптоза хондроцитов [11].
ИЛ-6 является ЦК с явным системным эффектом, оказывающим сильное действие на иммунную систему и усиливающим воспалительный ответ организма. Гиперпродукция ИЛ-6 в тканях сустава происходит в ответ на повышение концентрации таких ЦК, как ИЛ-1β и ФНО-α. Повышение концентрации данного интерлейкина положительно коррелирует со степенью интенсивности поражения сустава [11, 12].
ИЛ-10 – это ЦК с противовоспалительным действием, проявляющимся в стимуляции синтеза коллагена 2-го типа и аггрекана, ингибированием продукции металлопротеиназ и апоптоза хондроцитов, а также экспрессии таких морфогенетических белков, как BMP-2 и 6, играющих основную роль в хондрогенезе. Waly N. E. и соавторами (2017) было проведено исследование, целью которого являлась оценка хондропротекторных свойств ИЛ-10. Проводилась оценка уровня ИЛ-10 и динамики регенерации тканей сустава на фоне применения глюкозамина. Результаты исследования показали возможное потенцирующее эффект глюкозамина действие ИЛ-10: средний уровень ИЛ-10 в сыворотке крови у пациентов с ДОА, получавших хондропротекторы, был значительно ниже (р<0,0001) в сравнении с группой контроля (р<0,0001) [13]. Помимо хондропротекции, весьма значимым представляется системный противовоспалительный эффект ИЛ-10. Ortved K. F и соавторы (2018) в своей работе отмечают, что гиперэкспрессия ИЛ-10 действует подавляюще на динамику прогрессии цитокинового каскада [14].
Все больше внимания на сегодняшний день привлекает роль ИЛ-17 в патогенезе ДОА. Основным источником ИЛ-17 являются CD4+ T-клетки и тучные клетки, доставляемые с током крови к тканям сустава. Основными мишенями ИЛ-17 в суставе являются хондроциты и фибробластоподобные синовиоциты. Действие ИЛ-17 приводит к подавлению синтеза протеогликанов хондроцитами, увеличению продукции ферментов семейства металлопротеиназ, гиперпродукции фактора роста эндотелия сосудов, запуску цитокинового каскада (ФНО-α, ИЛ-1β,-6), а также чрезмерной васкуляризации синовиальной мембраны и последующей ее гипертрофии [15]. Факт значимости ИЛ-17 в патологическом процессе при ДОА подтверждается исследованием Wang Z. и соавторами (2017), в котором лабораторным животным осуществляли интраартикулярное введение ИЛ-17 (1, 10 и 50 нг). Ученые установили, что введение 10 нг в полость сустава приводит к развитию остеоартроза [16]. Роль ИЛ-17 как одной из детерминант воспалительного процесса подчеркивается в работе Snelling S. J. и соавторов (2017), а именно его способность влиять на характеристики воспалительного фенотипа у пациентов с остеоартритом: высокие показатели ИЛ-17 сочетались с ростом концентраций ИЛ-6, адипонектина, фактором роста нервной ткани, а также CCL2, CCL7 [17].
ИЛ-18 – это один из представителей семейства ИЛ-1F. Его продукция в пораженном суставе осуществляется хондроцитами, остеобластами и фибробластоподобными синовиоцитами. ИЛ-18 подобно некоторым вышеназванным интерлейкинам способствует избыточному синтезу металлопротеиназ, снижению синтеза протеогликанов, аггрекана и коллагена 2-го типа. Данный ЦК в ряде случаев может предопределять развитие заболеваний опорно-двигательного аппарата (ДОА, дегенерация позвоночных дисков и др.). В клиническом аспекте интересен вопрос корреляции тяжести рентгенологических изменений у пациентов с ДОА и концентрации ИЛ-18 в крови. Wang Y. и соавторами в 2014 г. было проведено исследование, целью которого являлось определение связи между рентгенологической стадией ДОА и содержанием ИЛ-18 в плазме, синовиальной жидкости и хрящевой ткани у 33 пациентов с остеоартрозом коленного сустава. Проанализировав результаты исследования, ученые установили, что в группе пациентов с гонартрозом уровень ИЛ-18 в синовиальной жидкости и хрящевой ткани был достоверно выше в сравнении с контрольной группой (45,8 ± 22,1 против 23,7 ± 13,6 пг / мл, р<0,001, и 75,2 ± 40,1 против 28,3 ± 11,6 пг/мл). Также было установлено, что уровень вышеназванного ЦК достоверно положительно коррелировал с рентгенологической тяжестью заболевания (r=0,663, р<0,001, r=0,56, р=0,001 и r=0,884, р<0,001), а также уровни ИЛ-18 во всех трех видах биологического материала достоверно положительно коррелировали между собой [18].
Наконец, такой провоспалительный ЦК, как ФНО-α, занимает значимое место в патофизиологии ДОА. ФНО-α – это один из 19 лигандов в суперсемействе факторов некроза опухолей. Его концентрация в синовиальной жидкости, синовиальной мембране, хряще и субхондральной кости повышается параллельно с ИЛ-1β, поскольку секреция обоих ЦК осуществляется одними и теми же клетками. Данный ЦК способен связываться с двумя типами мембранных рецепторов (ФНО-R1 и R2), присутствующими на поверхности практически каждой ядросодержащей клетки. Конечным результатом взаимодействия ЦК и вышеназванных рецепторов является локальная потеря хряща. Также взаимодействие с ФНО-R1 приводит к активации двух сигнальных комплексов и в конечном итоге – к стимуляции воспалительного ответа, индукции продукции ЦК и дезинтеграции клеток [19–22].
На сегодняшний день существует большое количество различных методов лечения ДОА. Но, несмотря на многообразие методик, условно их можно подразделить на консервативные и оперативные. При этом некоторые консервативные методы являются отчасти и малоинвазивными, так как требуют проведения пункции полости сустава. В рамках консервативной терапии используются:
1) хондропротекторы (препараты глюкозамина и хондроитина) [23];
2) физиотерапия [24];
3) интраартикулярное введение гормональных препаратов [25];
4) вискосакомплементарная терапия, включающая в себя внутрисуставное введение гиалуроновой кислоты или обогащенной тромбоцитами плазмы (плазмолифтинг) [26];
5) нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [27].
Значимую роль в терапии ДОА играют модифицирующие средства замедленного действия, обладающие структурно-модифицирующим эффектом и предотвращающие деградацию суставного хряща [28]. На последних стадиях развития ДОА и особенно в сочетании с остеоартритом болевой синдром может быть весьма выражен, в ряде случаев возникает необходимость применения наркотических анальгетиков (трамадол) [29]. В работе Damlar I. и соавторов (2015) отмечается успешный опыт комбинированного применения глюкозамина и хондроитина у пациентов с остеоартритом: отмечалось противовоспалительное действие (уменьшение концентрации ИЛ-6, -1β, ФНО-α), что позволяет отметить данную комбинацию как достойную альтернативу сильнодействующим обезболивающим препаратам, очевидно, во многом благодаря влиянию на цитокиновый профиль [30]. Воздействие хондропротекторов на такие звенья цитокиновых сетей, как ИЛ-6,- 10, проявляется также антиноцицептивным эффектом, реализуемым посредством ингибирования циклооксигеназы-2 и синтазы оксида азота за счет супрессии провоспалительных ЦК [31].
Набор физиотерапевтических методов лечения ДОА достаточно широк. Высокую эффективность в данном контексте показывает применение пелоидной терапии, способной приводить к регрессу клинической симптоматики и увеличению уровня КЖ у пациентов с ДОА [32, 33]. Очевидно, что не последнюю роль в этом играет влияние данного вида лечения на цитокиновый профиль. В исследовании Ortega E. и соавторов (2017) приводятся результаты 10-дневного цикла пелоидной терапии пациентов с диагнозом «гонартроз»: помимо оценки интенсивности боли, уровня КЖ и характеристик степени физической активности пациентов, ученые с помощью системы Bio-Plex® Luminex® определяли уровни воспалительных ЦК в сыворотке крови исследуемых (ИЛ-1,-6,-8,-10, ФНО-α, ТРФ-β). В ходе данного исследования были получены следующие данные: была отмечена обратная корреляция между снижением уровня провоспалительных ЦК и увеличением уровня КЖ пациентов и степенью их подвижности. На основании возможности применения данного метода для целенаправленного воздействия на цитокиновые сети можно предположить его потенциальную эффективность в клинической практике [34]. Другим весьма эффективным с позиции воздействия на ЦК методом физиотерапевтического лечения является транскраниальная электростимуляция (ТЭС-терапия) головного мозга (ГМ) [12, 35]. ТЭС-терапия – это метод, основанный на стимуляции опиоидных структур ГМ, детерминирующих продукцию β-эндорфинов, обладающих выраженными противовоспалительными, иммуномодулирующими, обезболивающими и репаративными свойствами. Применение ТЭС-терапии позволяет точечно воздействовать на цитокиновые сети, а именно ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-10 [36–38]. Это подтверждается работой Leffa D.T. и соавторов (2018), в которой представлены результаты изучения применения ТЭС-терапии на биологических моделях. В результате исследования было установлено, что использование данного метода приводило к достоверному снижению уровня таких провоспалительных ЦК, как ИЛ-1β и ФНО-α [39]. Brunoni A. R.и соавторы (2014) в своей работе отмечают супрессивное действие ТЭС-терапии на содержание в крови провоспалительных ЦК (ИЛ-4, -6, -10, -17) [40].
Интраартикулярное лечение ДОА является по сути одним из видов локальной терапии и подразумевает под собой введение в полость сустава различных лекарственных препаратов, таких как хондропротекторы, глюкокортикоидные препараты, НПВП (селективные к циклооксигеназе-2 в комбинации с адьювантами), антиоксиданты, а также протезы синовиальной жидкости (гиалуронаты) [41]. Достаточно интересен аспект внутрисуставного введения стволовых клеток. Garay-Mendoza D. и соавторы (2017) провели исследование влияния интраартикулярного введения стволовых клеток у пациентов с остеоартритом коленного сустава. В рамках работы проводилось сравнение с группой контроля, пациенты в которой получали НПВП (оценка уровня КЖ и выраженности боли в течение 6 месяцев). По итогам исследования в группе пациентов, в которой использовалась терапия стволовыми клетками, были отмечены редукция клинической симптоматики и повышение индекса КЖ [42]. Также интересен достаточно новый метод использования внутрисуставных инъекций ТФР-β в лечении ДОА. В работе Guermazi A. и соавторов (2017) сообщается, что применение ТФР-β у пациентов с остеоартритом коленного сустава приводило к снижению прогрессирования структурных изменений, характерных для остеоартроза, а также синовита [43].
Вискосупплементация – это разновидность терапии у пациентов с ДОА, основанная на использовании интрасуставной инъекции вещества с целью нормализации внутрисуставной среды, а также восстановления таких свойств синовиальной жидкости, как упругость и вязкость. Обогащенная тромбоцитами аутологичная плазма – это плазма крови, концентрация тромбоцитов в которой составляет не менее 106 микролитров и которая может быть активирована как внутри, так и вне организма пациента. Наиболее интересен в контексте регуляции цитокинового дисбаланса у больных с ДОА такой эффект применения тромбоцитного концентрата, как индукция образования ряда противовоспалительных ЦК: ИЛ-10, -4 [44]. Также весьма интересно опосредованное действием тромбоцитарных ЦК повышение синтеза гиалуроновой кислоты синовиоцитами [45]. В своей работе Gilbertie J. M. и соавторы (2018) отмечают положительный эффект воздействия богатой тромбоцитами аутологичной плазмы на синовиоциты: в рамках исследования с использованием биологических моделей проводилась оценка in vitro влияния тромбоцитного концентрата на синовиоциты, предварительно стимулированные ИЛ-1β или липополисахаридом. В ходе исследования было установлено, что влияние тромбоконцентрата на синовиоциты проявлялось противовоспалительным эффектом и сопровождалось стимуляцией выделения ИЛ-6 и внутрисуставной гиалуроновой кислоты [46]. Гиалуроновая кислота – основной компонент синовиальной жидкости, что является ключевым моментом лечения, поскольку у пациентов с ДОА отмечается изменение как состава внутрисуставной жидкости, так и ее физико-химических свойств [47]. На сегодняшний день существует множество различных так называемых протезов синовиальной жидкости на основе гиалуроновой кислоты, предназначенных для введения в полость сустава. В исследованиях о применении гиалуроновой кислоты обычно акцентируют внимание на восстановлении естественной среды в синовиальной полости и уменьшении трения между суставными поверхностями. Противовоспалительное действие при этом вторично и опосредовано положительным влиянием на хондроциты. В связи с этим весьма интересен вопрос возможности прямого воздействия на медиаторы воспаления. Fan Z. и соавторами (2018) был описан опыт экспериментального применения комбинированного препарата, включающего в себя гиалуроновую кислоты и куркумин, в биологических моделях. Исследователи отмечают присутствие эффекта данного средства, проявляющегося в том числе и изменением показателей уровней ЦК (снижение ИЛ-1 и ФНО-α) [48].
Применение НПВП при остеоартрите на сегодняшний день является неотъемлемым компонентом лечения пациентов с болевым синдромом. В данной категории препаратов отдельно стоит упомянуть ацеклофенак, являющийся селективным ингибитором циклооксигеназы-2, воздействующий на отдельные звенья воспалительного процесса, в частности на продукцию ИЛ-1,-6 и ФНО [49].
Заключение. Итак, основываясь на информации, представленной в российских и зарубежных источниках, можно с уверенностью говорить о важности цитокинового звена в патогенезе ДОА. Анализ состава цитокиновых сетей, динамики изменений их структуры, анализ связей между изменениями уровня содержания отдельных ЦК относительно друг друга, разработка, совершенствование и введение в клиническую практику медикаментозных препаратов, способных точечно воздействовать на тех или иных представителей цитокинового спектра, позволят в корне изменить подход к лечению ДОА, так как, эффективно воздействуя на основное звено патогенеза, можно изменить ход заболевания и тем самым увеличить шансы пациента на выздоровление, а также значительно снизить или полностью отказать от использования ингибиторов циклоксигеназы, тем самым избегнув возникновения ряда характерных для применения нестероидных противовоспалительных препаратов осложнений. Отдельно в данном контексте стоит отметить перспективность таких неинвазивных методов, как ТЭС-терапия, способных подобно фармакотерапии воздействовать на количественные параметры цитокинового профиля. Несомненно, что полное выздоровления пациентов данной категории, сопровождающееся восстановлением хрящевой ткани, регрессом воспаления и соответственно уменьшением выраженности болевого синдрома, требует комплексного подхода, а именно применения хондропротекторов, контроля показателей уровня цитокинов, физиотерапевтического лечения.