Современные исследователи при обсуждении темы абортов высказывают озабоченность по поводу того, что законное прерывание нежеланной беременности может воспрепятствовать использованию контрацепции или прийти на смену контрацепции, как средство регулирования рождаемости и размера семьи [1]. Данное обстоятельство связано с широким распространением «безопасного», неинвазивного медикаментозного метода прерывания беременности, который тем не менее, как любое медицинское вмешательство, имеет определенный процент осложнений, нарушающих репродуктивное здоровье [2-4]. Так, при наличии одного-двух абортов вероятность возникновения осложнений составляет 3-4%; при наличии в анамнезе 3-4 абортов – 18-20%; женщины, перенесшие 6-7 абортов, в 100% случаев рискуют иметь осложнения. Использование гормональных методов контрацепции после аборта может рассматриваться как профилактика повторных абортов и некоторых гинекологических заболеваний (эндометриоз, миома матки, гиперпластические процессы эндометрия, воспалительные процессы репродуктивных органов и др.) и как патогенетическое средство при лечении осложнений прерывания беременности (нарушения менструальной функции, воспалительные процессы половых органов) [5]. Учитывая раннее возобновление сексуальной активности вскоре после не осложненного аборта и раннее восстановление фертильности (уже через 10 дней после завершения искусственного аборта в первом триместре вероятность наступления овуляции составляет 75,9%) [6], крайне важно, чтобы женщинам предлагались эффективные методы контрацепции, которые они смогут использовать, начиная сразу после аборта [7]. Гормональные методы контрацепции: комбинированные или чисто гестагенные, можно начать в день приема мизопростола. Эти методы включают оральные противозачаточные средства, инъекционные методы, импланты и контрацептивный пластырь [8].
Не следует забывать о побочных эффектах и осложнениях, вызываемых использованием гормональных контрацептивов. Самыми грозными из них являются тромбозы и тромбоэмболии [9; 10]. Причем риск их возрастает в 2-7 раз по мере увеличения продолжительности применения [11; 12]. Несмотря на многообразие исследований по медикаментозному аборту на малых сроках беременности, сведения, характеризующие изменения отдельных показателей системы гемостаза, немногочисленны и разноречивы [13]. Отсутствуют данные и о степени выраженности влияния на систему гемостаза гормональной контрацепции в постабортном периоде медикаментозного прерывания беременности. Не исключено усиление протромботического влияния половых стероидов после инициации препаратами прогестинов в сочетании с простагландинами кровопотери, более выраженной, чем обычная менструация. В связи с этим появляется потребность в разработке оптимальной схемы постабортной реабилитации, учитывающей необходимость коррекции гемостатических сдвигов, возникающих после медикаментозного аборта и на фоне гормональной контрацепции.
Цель исследования: оценить эффективность и целесообразность назначения витаминно-минерального комплекса с антиоксидантами с целью коррекции гемостатических сдвигов, происходящих на фоне постабортной гормональной контрацепции.
Материал и методы исследования
Объектом исследования стали 95 женщин в возрасте от 18 до 40 лет, которым проводилось медикаментозное прерывание нежеланной маточной беременности в сроке до 63 дней аменореи с использованием 200 или 600 мг мифепристона и оральным приемом 800 мкг мизопростола, затем с целью постабортной реабилитации был назначен низкодозированный комбинированный оральный контрацептив, содержащий 30 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ) и 2 мг хлормадинона ацетата (ХМА). Части пациенток (42) совместно с гормональным контрацептивом был назначен витаминно-минеральный комплекс с антиоксидантами Селмевит курсами по 1 таблетке 1 раз в сутки 30 дней, затем 30 дней перерыв. Исследование проводилось на базе КДЛ ФГБОУ ВО «Тюменский ГМУ». Материалом исследования являлась венозная кровь, взятая натощак до прерывания беременности, в 1-е сутки после приема мифепристона, в 1-е сутки после приема мизопростола, на 19-21-й день приема активных таблеток КОК в 1, 3 и 6-м цикле. Материал отбирали в пробирки вакуумные Vacuette с ЭДТА для выполнения общего анализа крови, с натрия цитратом 3,2% (1:9), для исследования системы гемостаза, со CTAD-системой (натрия цитрат + теофиллин + аденозин + дипирамидол) 3,2% (1:9) с двойной стенкой для определения фактора Р4.
Оценка показателей тромбоцитарного гемостаза проводилась с помощью автоматического гематологического анализатора с автозагрузчиком MINDRAY BC-5800 (Китай). Оценивалось общее количество тромбоцитов (ТЦ), тромбоцитарные индексы – средний объем тромбоцитов (МРV) в фл., тромбокрит (РСТ) в %, ширина распределения по объему (PDW).
Агрегационную функцию тромбоцитов исследовали с помощью двухканального лазерного анализатора агрегации тромбоцитов АЛАТ 2 «Биола» (Россия) по динамике изменения светопропускания плазмы и по динамике изменения размеров образующихся агрегатов. В качестве индуктора агрегации применяли 5 мкМ раствор аденозиндифосфата (АДФ) фирмы «Технология-Стандарт». Определяли 8 параметров агрегационной функции: CA – степень агрегации (отн. ед.), tMPA – время максимальных тромбоцитарных агрегатов (сек.), МРА – максимальный размер агрегатов (отн. ед./мин), tMCMPA – время достижения максимального размера агрегатов (сек.), CA – степень агрегации (отн. ед.), tМА – время достижения максимальной агрегации (сек.), МСА – максимальная скорость агрегации (%/мин), tМСА – время достижения максимальной скорости агрегации (сек.). Тромбоцитарный фактор Р3 определяли по разнице показателей АВР бедной и богатой тромбоцитами плазмы по Rabiner, Groder в описании [14]. Тромбоцитарный фактор Р4 плазмы определяли методом ИФА, с помощью набора для определения тромбоцитарного фактора IV «ELISA», результат выражали в нг/мл. Для обработки результатов использовали систему для статистического анализа данных Statistica 6.0. Нормальность распределения исследуемых величин проверяли с помощью теста Колмогорова-Смирнова. Вычисляли среднее значение исследуемых параметров и стандартное отклонение (М±SD). Для сравнения средних значений независимых выборок использовали непараметрический U-критерий Манна-Уитни, считая различия достоверными при уровне статистической значимости р < 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
При анализе количественных показателей тромбоцитарного звена гемостаза на фоне приема КОК, содержащего 30 мкг ЭЭ и 2 мг ХМА, с целью постабортной контрацепции после медикаментозного прерывания беременности малых сроков, в 1-м цикле выявлено достоверное (р<0,05) снижение количества тромбоцитов на 22,2%, которое вновь повышается к концу 3-го цикла, но не достигает первоначальных значений и остается на достигнутом уровне к концу 6-го цикла применения. Соответственно изменению количества тромбоцитов в 1-м цикле отмечается и снижение гематокрита на 9,3%, который также возвращается к контрольному уровню через 3 месяца приема КОК. Изменения коснулись и показателя MPV, который достоверно увеличился в 1-м цикле на 13,1%, при дальнейшем приеме контрацептивного препарата объем тромбоцитов постепенно снижался, однако даже через полгода не достиг первоначального значения и остался достоверно выше его на 4,8%. Показатель распределения тромбоцитов по объему увеличился в 1-м цикле на 3,2%, затем вернулся к контрольному уровню.
Функциональное состояние тромбоцитов на фоне постабортной контрацепции также подвергалось изменениям. Так, достоверное укорочение времени агрегации наблюдается в конце 1-го цикла на 8,2%, в 6-м цикле - на 11,4% от контроля. В агрегатограммах отмечается значительное увеличение степени агрегации к 3-му циклу на 73,2%, к 6-му циклу СА немного уменьшается, но остается на 50,5% выше доабортного состояния. Время достижения максимального размера агрегатов удлиняется к 6-му циклу на 60,2%. Сам максимальный размер агрегатов достоверно увеличивается в 1-м цикле на 16,2%, затем незначительно снижается, вновь достигая к 6-му циклу показателя на 13,8% большего, чем контрольный. Время максимальной агрегации укорачивается уже к концу 1-го цикла приема КОК на 19,5%, к 3-му циклу на 23,5%, а к 6-му - на 25,3%. Максимальная скорость агрегации значительно увеличивается уже в 1-м цикле на 32,7%, затем немного снижается, оставаясь на 29,9% и 23,1% увеличенной в 3-м и 6-м циклах соответственно. Активность фактора Р3 в 3-м цикле достоверно увеличилась на 12,3%, однако на фоне адаптивных изменений в организме к 6-му циклу вновь снизилась. Более выраженные изменения коснулись активности фактора Р4, который имел тенденцию к росту с 3-го цикла и к концу 6-го достиг значения на 10,1% большего, чем контрольное. Состояние тромбоцитарного гемостаза у женщин, принимающих 30 мкг ЭЭ и 2 мг ХМА после медикаментозного прерывания беременности малых сроков, представлено в таблице 1.
Таблица 1
Показатели сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у женщин, использующих КОК, содержащий 30 мкг ЭЭ и 2 мг ХМА, после медикаментозного прерывания нежеланной беременности малых сроков, M±SD
Показатель |
Контрольная группа беременных до прерывания, n=95 |
Количество циклов КОК |
||
1 n=53 |
3 n=49 |
6 n=46 |
||
ТЦ, 109/л |
265±55,5 |
206,2±25,2* |
246,0±90,1 |
242,0±35,4* |
Вр. агр. ТЦ |
15,8±0,6 |
14,5±1,8* |
15,4±0,9 |
14,0±0,0* |
PCT, % |
0,22±0,05 |
0,20±0,03* |
0,22±0,03 |
0,22±0,01 |
MPV, фл |
8,4±1,2 |
9,5±0,3* |
9,0±0,8* |
8,8±0,4* |
PDW, % |
15,8±0,6 |
16,3±0,3* |
16,2±0,4 |
15,7±0,4 |
СА, отн. ед. |
5,3±0,7 |
5,7±1,4 |
4,9±2,4 |
4,7±0,8* |
tMPA, c |
25,6±7.8 |
23,0±7,6 |
22,7±7,1 |
41,0±6,6* |
MPA, отн. ед./мин |
13,0±2,9 |
15,1±1,5* |
12,2±8,5 |
14,8±2,7* |
tMCMPA, с |
10,1±0,3 |
10,0±0,0 |
10,7±1,2* |
10,0±0,0 |
CA, % |
29,1±7,2 |
30,2±15,3 |
50,4±8,6* |
43,8±18,2* |
tMA, c |
263,4±24,4 |
212,0±44,0* |
201,4±82,5* |
196,7±59,1* |
MCA, %/мин |
28,1±16,3 |
37,3±16,2* |
36,5±6,0* |
34,6±14,4* |
tMCA, c |
13,9±3,2 |
17,0±5,3* |
14,3±4,2 |
15,0±4,6 |
Р3, с |
65,6±4,5 |
67,7±23,0 |
73,7±3,9* |
62,8±14,2 |
Р4, нг/мл |
84,9±33,4 |
82,5±15,1 |
89,2±34,2 |
93,5±13,1* |
* - изменения достоверны относительно состояния до прерывания беременности (контрольная группа), р<0,05 |
При включении в комплекс мер реабилитации после медикаментозного прерывания маточной беременности малых сроков витаминно-минерального комплекса с антиоксидантами изменения в сосудисто-тромбоцитарном звене гемостаза имели менее выраженный характер в соответствующих циклах. Так, потребление тромбоцитов в 1-м цикле привело к снижению их уровня на 9,4% относительно контрольного, тем не менее их концентрация осталась на 16,5% больше, чем в группе без селмевита, а к 3-му и особенно 6-му циклу содержание тромбоцитов в группе с антиоксидантами достигло исходного значения. Сопоставимые изменения коснулись и уровня тромбокрита. На отсутствие выраженной стимуляции тромбоцитопоэза в данной группе указывает и достоверно меньший на 9,5% и 6,7% средний объем тромбоцитов в 1-м и 3-м циклах по сравнению с предыдущей группой. Показатель распределения тромбоцитов по объему достоверно не отличался от контроля и группы без антиоксидантов.
При анализе функциональных показателей тромбоцитарного звена в группе с антиоксидантами роста степени агрегации не наблюдалось, напротив, к 6-му циклу отмечалось ее снижение на 41,2% по сравнению с контролем. Очевидны и различия степени агрегации в сравнении с группой без селмевита, так, начиная с 3-го цикла СА достоверно на 52,4%, а в 6-м цикле - на 61,4% ниже. Время достижения максимального размера агрегатов удлиняется в 1-м цикле приема КОК с антиоксидантами на 26,2% и держится на этом уровне до конца 6-го цикла. Межгрупповые различия tMPA также прослеживаются в течение всего периода наблюдения и составляют в 1-м и 3-м циклах на 40,4% и 49,3% соответственно больший показатель в группе с антиоксидантами. Максимальный размер агрегатов достоверно увеличивался только в 1-м цикле на 9,2%, затем прогрессивно снижался, достигая к 6-му циклу показателя на 23,1% меньшего, чем контрольный, и на 32,4% меньшего уровня в соответствующем цикле без антиоксидантов. Время достижения максимальной скорости образования максимального размера агрегатов в группе женщин, получающих в комплексе реабилитационных мероприятий витаминно-минеральный комплекс, достоверно увеличилось в 1-м цикле на 19,8%, тенденция к увеличению сохранялась и в последующих циклах приема. В межгрупповом сравнительном аспекте достоверные различия заключались в удлинении tMCMPA по сравнению с предыдущей группой обследуемых в 1-м цикле на 21% и в 6-м - на 10%. Время максимальной агрегации в сравнении с группой без антиоксидантов оказалось достоверно длиннее в 1-м цикле на 13,7%, в 3-м - на 36,7%, в 6-м - на 42,1%. Замедлялось и время достижения максимальной скорости агрегации на 13,9% и 51,7% в 1-м и 3-м циклах в межгрупповом сравнительном аспекте. Показатель максимальной скорости агрегации в течение всего периода наблюдения также имеет достоверно более низкие значения на 39,1, 47,7 и 27,2% в соответствующих циклах.
Достоверных различий активности тромбоцитарного фактора Р3 в группе, получающей антиоксиданты, по сравнению с доабортным состоянием, не отмечалось. Активность тромбоцитарного фактора Р4 на фоне приема антиоксидантов в комплексе послеабортной реабилитации достоверно снижалась относительно контроля в течение всего периода наблюдения. Межгрупповые различия заключаются в снижении активности Р3 в 3-м цикле на 19,4% и фактора Р4 на 18,5, 15,8 и 25,5% в 1, 3 и 6-м циклах соответственно.
Значения показателей сосудисто-тромбоцитарного звена у пациенток, получающих в комплексе реабилитационных мер после медикаментозного аборта КОК в сочетании с витаминно-антиоксидантным комплексом, представлены в таблице 2.
Таблица 2
Состояние сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у женщин, использующих КОК, содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг хлормадинона ацетата, в сочетании с витаминно-минеральным комплексом с антиоксидантами, после медикаментозного прерывания нежеланной беременности малых сроков, M±SD
Показатель |
Контрольная группа беременных до прерывания, n=95 |
Количество циклов КОК |
||
1 n=42 |
3 n=38 |
6 n=35 |
||
ТЦ, 109/л |
265±55,5 |
240,3±48,1*# |
255,7±42,4 |
258,0±38,2# |
Вр. агр. ТЦ |
15,8±0,6 |
15,3±1,4 |
15,7±0,2 |
15,7±2,0# |
PCT, % |
0,22±0,05 |
0,21±0,02*# |
0,24±0,08*# |
0,21±0,02* |
MPV, фл |
8,4±1,2 |
8,6±0,8# |
8,4±1,3# |
8,8±1,7* |
PDW, % |
15,8±0,6 |
15,9±0,1 |
15,7±0,2 |
16,0±0,6 |
СА, отн. ед. |
5,3±0,7 |
6,3±0,4* |
5,0±2,6 |
5,9±0,6*# |
tMPA, c |
25,6±7.8 |
32,3±10,0*# |
33,9±15,8*# |
30,3±9,3*# |
MPA, отн. ед./мин |
13,0±2,9 |
14,2±3,2* |
11,6±1,8 |
10,0±2,5*# |
tMCMPA, с |
10,1±0,3 |
12,1±2,8*# |
10,3±0,5 |
11,0±1,7# |
CA, % |
29,1±7,2 |
25,7±14,4 |
24,0±16,7# |
16,9±9,7*# |
tMA, c |
263,4±24,4 |
241,0±94,6# |
275,3±13,3*# |
279,5±17,7*# |
MCA, %/мин |
28,1±16,3 |
22,7±6,9# |
19,1±9,2*# |
25,2±9,4# |
tMCA, c |
13,9±3,2 |
19,2±4,4*# |
21,7±15,6*# |
15,5±61,5* |
Р3, с |
65,6±4,5 |
64,1±19,6 |
59,4±17,7# |
60,1±15,1 |
Р4, нг/мл |
84,9±33,4 |
67,2±40,6*# |
75,1±37,3*# |
69,7±17,6*# |
* - изменения достоверны относительно состояния до прерывания беременности (контрольная группа), р<0,05; # - изменения достоверны относительно соответствующих циклов КОК без использования комплекса витаминов-антиоксидантов, р<0,05 |
Выводы: использование эстроген-гестагенного орального контрацептива в постабортном периоде способствует активации сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, что проявляется усилением агрегационной активности тромбоцитов и продукции тромбоцитарных факторов P3 и P4. Включение в комплекс мер реабилитации после медикаментозного прерывания маточной беременности малых сроков витаминно-минерального комплекса с антиоксидантами значительно ограничивает выявленные гемостатические сдвиги, что способствует повышению профиля безопасности комбинированного орального контрацептива за счет снижения риска тромботических осложнений.