В настоящее время острый коронарный синдром, и инфаркт миокарда в частности, являются основной причиной заболеваемости и смертности как в Российской Федерации, так и в развитых странах, хотя в последние годы нельзя не отметить эффективность лечения этих заболеваний [1]. Инфаркт миокарда характеризуется острой окклюзией коронарной артерии и приводит к необратимому повреждению сердечной мышцы. Известно, что все сердечно-сосудистые заболевания имеют многофакторную природу развития, что говорит не только о разных образах жизни, сферах профессиональной деятельности пациентов, но и о взаимодействии генетических факторов и факторов окружающей среды [1-3].
Ученые признают, что в патогенезе, а также в ближайшем и отдаленном прогнозах ОКС, имеют значение многочисленные анамнестические, клинические, биохимические и функциональные факторы. Однако нет единого мнения отечественных и зарубежных экспертов о степени вклада этих факторов в отдаленные исходы.
Человека нельзя назвать идеальным объектом генетического исследования, потому что у него маленькое количество потомков, большой хромосомный ряд, недопустимость экспериментального скрещивания и относительно позднее включение репродуктивной функции. Поэтому с точки зрения медицинской генетики существует несколько методов исследования человека. Это генеалогический (семейный), близнецовый, цитогенетический, биохимический и популяционно-статистический методы.
С помощью близнецовых исследований удалось внести существенный вклад в исследование связи генетических факторов и ОКС помимо того, что проводились различные виды медицинской генетики. Благодаря им также проводились семейные исследования [4].
Наравне с близнецовыми и семейными исследованиями изучались отдельные гены, их значимость, влияние на конкретные заболевания, морфология, структура и связь с различными патологиями.
Цель исследования: провести анализ научных исследований, посвященных генетическим предикторам развития острого коронарного синдрома.
И тем не менее, помимо изучения генов, общепринятой мировой тенденцией стало сегодня изучение однонуклеотидной последовательности (ОНП). Например, был проведен крупный международный метаанализ, в котором приняли участие 56 309 пациентов. В исследование были включены пациенты европейской, азиатской, африканской популяций. Исследовались три гена: PECAM1 (Platelet-endothelial cell adhesion molecule 1), PROCR (рецептор белка С), LMOD1 (Leiomodin 1), у которых выявили 15 новых однонуклеотидных последовательностей, которые оказали значительное влияние на развитие не только сердечно-сосудистых катастроф, но и таких серьезных и неизлечимых заболеваний, как сахарный диабет первого и второго типа (у молодых), остеопороз и острые нарушения мозгового кровообращения [5].
В ряде стран были проведены различные исследования, направленные на выявление ассоциации ОНП rs1799883 у гена FABP2 (Fatty acid-binding protein 2, который находится на хромосоме 4q26) с заболеваниями различных систем, преимущественно сердечно-сосудистой. К примеру, в Индии изучали взаимосвязь полиморфизма гена FABP2 с риском развития гипертонии среди жителей северной части страны. Всего было включено 138 пациентов с гипертонической болезнью и 116 человек по возрастной, половой и этнической принадлежности. На частотах данного генотипа были получены значительные различия, на данный момент ведутся дополнительные исследования с большим размером выборки [6].
Другие ученые изучали риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у молодых. В результате исследования были определены ассоциации гена FABP2 с уровнями липидов и резистентностью к инсулину у 2148 участников. Также был выявлен тот факт, что нет существенной разницы в уровне общего холестерина, низкой или высокой плотности липопротеинов, триглицеридов. Однако генотипы AA / AG (носители аллеля Thr54) FABP2 имели статистически достоверно более низкий уровень липопротеинов высокой плотности и более высокие уровни триглицеридов, липопротеинов низкой плотности и общего холестерина, в сравнении с генотипом GG (гомозигота Ala54). А ограничение потребления насыщенных жиров в диете могло быть особенно важным среди носителей А-аллеля FABP2 [7] .
Кроме этого, был изучен ряд генетических полиморфизмов у популяции, живущей на Карибском побережье, в том числе и у гена FABP2 изучали полиморфизм rs1799883. Пятьдесят восемь участников были диабетиками, а 116 имели метаболический синдром: rs1799883 была связана с гипертриглицеридемией (P = 0,014) и незначительно – с избыточным весом (P = 0,049) и абдоминальным ожирением (P = 0,033) [8].
Китайские ученые показали связь полиморфизмов гена PHACTR1 (регулятор 1 актина и фосфотазы, находится на хромосоме 6p24.1) с уменьшением риска развития ишемической болезни сердца у мужчин китайского, а именно ханьского населения. Предыдущие исследования показали, что PHACTR1 участвует в развитии сосудистых осложнений и являются ключевыми детерминантами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Однако китайские ученые провели исследование, чтобы изучить влияние однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) PHACTR1 на риск развития ССЗ среди 376 пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, а в группу контроля взяли 388 здоровых мужчин из Китая. И было выявлено, что генотип rs9349379 A / G (p = 0,041) был связан со снижением риска заболеваний сердечно-сосудистой системы (p = 0,016). Это говорит о том, что полиморфизм гена PHACTR1 связан с уменьшением риска сердечно-сосудистых катастроф у мужчин китайского ханьского населения [9].
Исследование GRACE ученых Великобритании и Бельгии выявило, что у rs579459 имеется независимая связь с неблагоприятным прогнозом острого коронарного синдрома.
При изучении полиморфизма rs2284659 гена SOD3 (Superoxide dismutase 3, находится на хромосоме 4p15.2) оказалось, что rs2284659 ассоциировался с более благоприятными сердечно-сосудистыми исходами у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа. Эти результаты показали, что данный ген играет важную роль в защитной функции сосудов [10].
Было проведено исследование гена CPNE3 (Copine III, локализуется на хромосоме 8q21.3) , которое показало, что у пациентов с острым инфарктом миокарда наблюдается более низкий уровень экспрессии гена CPNE3, в отличие от больных со стабильным течением ишемической болезни сердца. Из этого следует, что пациенты с низкой экспрессией CPNE3 чаще страдают от ОИМ, чем пациенты со стабильной ИБС. Низкая экспрессия гена CPNE3 служит потенциальным независимым фактором риска ОИМ [11].
Несомненно, изучалась ассоциация гена CPNE3 с маркерами неблагоприятного исхода ОКС, таких как низкая фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и степень ХСН у больных с ОКС. В результате проведенного исследования было выявлено различное влияние генетических комбинаций, которые были выбраны по результатам крупных разработок специалистов-генетиков. В их исследованиях изучалась ассоциация различных ОНП с течением и прогнозом острого коронарного синдрома. При разделении по половому признаку у пациентов не было доказано ни достоверной взаимосвязи, ни различий этих генетических полиморфизмов и ФВЛЖ. Такая же ситуация сложилась и в общей группе. Не было выявлено достоверно значимых различий при изучении ассоциаций генетических полиморфизмов у больных с разным значением Killip (отдельно у мужчин и женщин). Соответственно, можно говорить о том, что данный результат является весьма хорошим и может служить нишей для более крупной выборки, и при оценке риска развития ХСН и ОКС на больших выборках необходимо опираться на эти однонуклеотидные полиморфизмы. [11].
Марокканские ученые в своем исследовании доказали, что полиморфизм ACE (ангиотензинпревращающего фермента, локализуется на хромосоме 17q23.3) I/D гена может быть связан с возникновением инфаркта миокарда среди пациентов младше 45 лет [12].
Российские исследователи, и в частности исследователи Сибирского федерального округа, изучали ассоциацию однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) с различными предикторами развития острого коронарного синдрома (ОКС). Так, новосибирские ученые на примере пациентов, поступивших в кардиореанимацию, рассмотрели связь развития острого коронарного синдрома с поражением одного и более сосудов сердца. Всего было проанализировано восемь однонуклеотидных полиморфизмов у больных, имеющих сердечно-сосудистое событие: rs499818 (хр. 6), rs619203 гена ROS1, rs10757278 и rs1333049 (хр. 9), rs1376251 гена TAS2R50, rs2549513 (хр. 16), rs4804611 гена ZNF627, rs17465637 гена MIAF3. Генетическое тестирование проводили с помощью полимеразной цепной реакции в режиме онлайн согласно инструкции компании, выпустившей необходимый материал для анализа (зонды TaqMan, Applied Biosystems, USA). Ученые-специалисты доказали ассоциацию трех ОНП с поражением коронарных артерий одного и более сосудов у больных с ОКС у всех отобранных пациентов, а при разделении по полу только для двух ОНП: rs4804611 и rs2549513. Дополнительно только у мужчин была показана ассоциация со степенью поражения сосудов сердечной мышцы. Хочется отметить, что данный анализ в Российской Федерации проводился впервые.
Итак, всего в этом исследовании участвовало около 300 больных, которые доставлялись бригадами скорой медицинской помощи в региональный сосудистый центр, расположенный в городской клинической больнице № 1 Новосибирска. У всех пациентов достоверно был подтвержден диагноз инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST. Достоверность диагноза была доказана критериями, которые были выпущены Американской ассоциацией кардиологов и Европейским обществом кардиологов (2000). Процедуру коронароангиографии делали в первые трое суток от развития клиники сердечно-сосудистого события (инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, симптоматика острого коронарного синдрома). Резюмируя данное исследование, можно с уверенностью сказать, что в дальнейшем результаты этих генетических исследований могут быть использованы для оценки риска развития сердечно-сосудистых заболеваний не только в сибирской популяции, но и в популяции всей Российской Федерации в целом [13].
Изучалась связь rs2820315 C/T гена LMOD1 с риском возникновения повторного острого коронарного синдрома, но на данный момент его связь с неблагоприятным прогнозом инфаркта миокарда не доказана.
В исследовании китайских ученых у пациентов с элевацией сегмента ST ни в одной из подгрупп лечения (тромболитической терапии и первичной ангиопластики) не было выявлено ассоциации полиморфизма гена активатора ингибитора плазминогена 4G/5G с уменьшением зоны некроза миокарда [14].
У пациентов с подъемом сегмента ST был изучен полиморфизм гена PAI-1 (Plasminogen activator inhibitor-1, находится на хромосоме 7q22.1) 4G/5G и была выявлена его ассоциация с синдромом отсутствия реперфузии после тромболизиса [14; 15]. В японском исследовании также подтверждается, что аллель А полиморфизма A252G гена LTA (Limphotoxin-alpha, локализуется на хромосоме 6p21.33) также была связана с повышенным риском повторных фатальных и не фатальных ишемических эпизодов [16]. Другие российские ученые обнаружили ассоциацию аллеля Т полиморфизма гена C1444T СРБ с неблагоприятным развитием событий после ОКС [16].
Канадские исследователи не обнаружили связи однонуклеотидного полиморфизма rs867186 гена PROCR (Protein C receptor) с инфарктом миокарда, хотя его связь с риском тромбоза остается неясной [16].
В исследовании американских ученых изучалась связь полиморфизма rs867186 Ser219Gly гена PROCR с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности у пожилых людей: сильная связь полиморфизма PROCR Ser219Gly (rs867186) с более высокими уровнями рецептора растворимого эндотелиального белка С объясняла 75% фенотипической вариации. Вариант Ser219Gly также ассоциировался с более высоким уровнем циркулирующего белка C-антигена [16].
Пожилые пациенты с низким уровнем ЛПНП – носители аллеля С гена Paraoxonase2 C311S имели повышенный риск повторных ишемических событий через 1 год [17].
Новосибирские ученые рассмотрели связь восьми однонуклеотидных полиморфизмов России с острым коронарным синдромом, и инфарктом миокарда в частности, в группах до 55 лет и старше. В исследование включались пациенты с инфарктом миокарда в количестве 160 человек (113 мужчин и 47 женщин). Эти люди поступали в отделение АиР № 3 городской клинической больницы в течение 2009–2010 гг. Группа контроля была сформирована на основе выборки жителей двух районов Новосибирска (Октябрьского и Кировского), возраст которых подходил под эту группу больных. Группа контроля была взята из крупного мирового проекта HAPIEE, которым занимался ФГБНУ НИИ ТПМ. Данное исследование изучало взаимосвязь различных сердечно-сосудистых заболеваний с такими факторами, как курение, употребление алкоголя, повышенный уровень общего холестерина и глюкозы в венозной крови. Для контроля была использована кровь 420 человек из этого исследования без установленного диагноза инфаркт миокарда и острый коронарный синдром. Исследователей заинтересовали семь однонуклеотидных последовательностей: rs17465637, rs4804611, rs2549513, rs499818, rs619203, rs1333049, rs1376251 – их использовали для выявления взаимосвязей с сердечно-сосудистыми катастрофами. Результаты оказались удивительными: была доказана связь ОНП rs1333049 с развитием инфаркта миокарда независимо от пола и возраста, а в группе старше 55 лет была подтверждена связь rs4804611 с развитием сердечно-сосудистых событий. Несомненно, данный результат необходимо использовать в кардиореанимациях при оценке риска у больных в региональных сосудистых центрах [18].
Генетические исследования сегодня являются чрезвычайно актуальными не только в России, но и во всем мире. Вектор мировой медицины направлен на изучение генетических ассоциаций с различными заболеваниями, так как, возможно, это будет способствовать предотвращению подавляющего большинства сердечно-сосудистых катастроф. Но в таких исследованиях, к сожалению, есть одна проблема – слишком большая выборка пациентов и, соответственно, контрольных групп для доказательства и выявления различных связей. А также имеет место высокая стоимость подобных анализов.
Заключение: резюмируя литературный обзор по генетическим исследованиям у больных с острым коронарным синдромом и инфарктом миокарда, можно понять, что молекулярно-генетических исследований по ближним и отдаленным прогнозам в мире, и особенно в Российской Федерации, чрезвычайно мало. Очевидно, что у нас подобные исследования особо актуальны – это связано с разнообразностью этнических групп, населяющих всю территорию России, разным типом питания, уровнем дохода и образования, доступностью медицинской помощи. На основе таких исследований ученые и врачи смогли бы разработать комплекс лечебных мероприятий и диагностических рекомендаций, помочь большему количеству пациентов, предугадать развитие многих заболеваний, и не только сердечно-сосудистого характера.