Scientific journal

Modern problems of science and education

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

Муковисцидоз (МВ) – одно из наиболее частых наследственных аутосомно- рецессивных заболеваний, протекающих с поражением экзокринных желез жизненно важных органов вследствие генетического дефекта секреции хлоридных ионов [7]. Чрезмерно вязкий секрет, образующийся при данной патологии, способствует обструкции мелких бронхов, протоков поджелудочной железы и желчных ходов. Характер и степень поражения легких, желудочно-кишечного тракта являются определяющими в продолжительности и качестве жизни больных МВ. На сегодняшний день, МВ по-прежнему сохраняет свою высокую медико-социальную значимость [2,6,7]. Это связано не только с низкой продолжительностью жизни больных, ранней инвалидизацией, проблемами своевременной диагностики заболевания, но и с необходимостью постоянного диспансерного наблюдения и трудностями проведения пожизненной терапии [7].

Уточнение клинических и эпидемиологических аспектов муковисцидоза в регионе послужит основой для адекватной организации помощи данной категории больных, поможет в расчете специализированного коечного фонда, а также определит основные проблемы при проведении наблюдения и лечения у данных пациентов [6].

Цель исследования: изучить клинические проявления, спектр мутаций гена CFTR, частоту и характер осложнений у больных муковисцидозом в Астраханской области. Проанализировать уровень оказания медицинской помощи данной категории больных.

Материалы и методы исследования

Основу исследования составили 22 больных с диагнозом муковисцидоз в возрасте от 3 месяцев до 23 лет, находившиеся на лечении в отделении пульмонологии ГБУЗ АО «ГДКБ № 2» г. Астрахани.

Всем больным диагноз МВ верифицировался на основании: анамнестических данных, доминирующих клинических синдромов: респираторного и кишечного; подтверждался трехкратными положительными потовыми пробами методом пилокарпинового электрофореза по L.E. Gibson и R.E. Cooke (диагностические цифры – более 60 ммоль/л) или на системе «Макродакт»-«Sweat-Chek» (диагностические цифры – более 80 ммоль/л). Для уточнения генетического диагноза проводилась ДНК-диагностика с идентификацией мутантного гена CFTR.

Исследования проводились на основе собственных наблюдений и данных медицинской документации. Все наблюдаемые дети обследованы общепринятыми клинико-лабораторными методами, включая общеклинические анализы (общий анализ крови, мочи, копрограмма), биохимические исследования крови (общий белок, общий и конъюгированный билирубин, глюкоза крови, АЛТ, АСТ, холестерин, панкреатическая амилаза, b-липопротеиды, сывороточное железо, щелочная фосфатаза, креатинин, мочевина, уровень калия, натрия, кальция, фосфора), рентгенограмму грудной клетки, ультразвуковое исследование брюшной полости, ЭКГ, Эхо-КГ, спирографию (начиная с 6 летнего возраста).

У детей с циррозом печени проводились доплероскопия печени и фиброгастродуоденоскопия для уточнения степени варикозного расширения вен пищевода.

В обязательном порядке все дети консультированы ЛОР-врачем и кардиологом. По показаниям проводились консультации гастроэнтеролога, эндокринолога.

В стандартный план обследование включался бактериологический посев мокроты. После получения материала проводилась микроскопия мазков, окрашенных по Грамму, и культуральное исследование. Посев на соответствующие среды производился только в том случае, если при микроскопии мазков определялась бактериальная флора при наличии клеток респираторного эпителия и лейкоцитов. Исследование материала, в котором представлены преимущественно клетки эпителия полости рта и глотки, не производился. Посев отобранного материала производился на стандартные среды: шоколадный агар, кровяной агар, селективную среду для Грам”-” неферментирующих и энтеробактерий (Enterobacteriaceae, Pseudomonasspp., Xantomonas), селективную среду, содержащую 7,5 % NaCl для S.aureus, селективную среду, содержащую colistin, для B.cepacia, Sabouraud агар для грибов.

Результаты исследования и их обсуждение

В Астраханской области осуществляется диагностика и лечение МВ более 20 лет. За этот период диагноз верифицирован у 33 детей. Впервые диагноз «Муковисцидоз» в Астрахани был установлен на основании клинико-анамнестических данных и положительных потовых проб в 1982 году. С этого времени диагностика, лечение пациентов с данной нозологической формой осуществляются на базе пульмонологического отделения ГБУЗ АО II ГДКБ. Однако пристальное внимание к проблеме МВ как в России в целом, так и нашем регионе стало уделяться в последние два десятилетия. В ходе ретроспективного анализа было выявлено, что в регионе наблюдается устойчивый тренд роста наследственных заболеваний бронхолегочной системы, среди которых лидирующее место занимает муковисцидоз. Уверенная тенденция к росту заболеваемости муковисцидозом обусловлена как улучшением диагностических возможностей в Астраханской области (приобретение потовых анализаторов «Макродакт» и «Нанодакт», введением общероссийского неонатального скрининга на 5 наследственных заболеваний с 2007 года, возможность раннего проведения генетического обследования), так и появлением специалистов, прошедших тематические усовершенствования в Российских и зарубежных центрах муковисцидоза [7,9,12].

На сегодняшний день, под постоянным катамнестическим наблюдением находятся 22 пациента. Необходимо отметить, что в период с 2002 по 2016 год количество пациентов увеличилось многократно, а именно с 2 до 23 больных. Заболевание, как и в других регионах РФ, отличается достаточно высокой летальностью. Так, в 2009 году из наблюдаемых пациентов умерло 3 больных: пациентка в возрасте 21 года, и двое детей на 4 неделе жизни (с клиникой мекониального илеуса). В 2011 и 2014 годах было зарегистрировано 2 летальных исхода (пациенты погибли в результате неконтролируемого бронхолегочного обострения) (Табл.1).

Таблица 1

Динамика количества больных муковисцидозом в Астраханской области с 2002 по 2016 год

У большинства наблюдаемых пациентов (81,9 %) имеет место смешанная форма муковисцидоза, а в 18,1 % случаев – преимущественно легочная форма заболевания. Возраст пациентов варьирует от 3-х месяцев до 23 лет. Распределение больных по возрастным группам выглядит следующим образом: 30,4 % составляют дети до 3-х лет (7 человек), дошкольная группа (3–7 лет) – 13,1 % (3 детей), с 7 до 12 лет – 21,7 % (5 пациентов), старшие школьники – 13,1 % (3 больных). Под динамическим наблюдением находится 5 взрослых пациентов (21,7 %). Средний возраст обследованных больных составил 9,3 года. Среди больных МВ гендерных различий не выявлено как в общей группе, так и по возрастным периодам.

Наше исследование показало, что с момента начала проведения общероссийского неонатального скрининга на 5 наследственных заболеваний (в том числе и на муковисцидоз), а именно – с 2007 года 16 пациентам из 19 диагноз был установлен в первые недели жизни. У пациентов с тяжелым осложненным течением муковисцидоза неонатальный скрининг позволил ускорить постановку клинического диагноза и предотвратить прогрессирование проявлений заболевания.

Среди 23 детей генетическое обследование проведено у 20 пациентов (86,9 %). Генотип обследованных больных представлен таким образом, что частота наиболее распространенной мутации F508del выявлена у 13 пациентов (56,5 %). У 9 детей мутация встречалась в гомозиготном состоянии (F508del/F508del), что составило 39,2 %. В 4 случаях (17,4 %) F508del была выявлена в компаундном состоянии с не идентифицированной второй мутацией, или сочеталась с такими мутациями, как: R334W , 2143delT. Группа больных с мутациями, отличными от F508del, составила 34,7 %, из них у 8,7 % мутации оказались неидентифицированными при обследовании на 30 наиболее часто встречаемых мутаций. У 4 обследованных пациентов (17,4 %) идентифицирован «мягкий» генотип 3849+10kbC-T ((у двух – в гомозиготном состоянии (сибсы), у других двух – в компаудном состоянии с не идентифицированной мутацией). У 1 ребенка впервые описано гомозиготное носительство редко встречающейся мутации 1116 - 1G>A. Ребенок рожден от кровнородственного брака. Мутации были выделены при проведении секвенирования гена CFTR по методу Сэнгера. (Табл. 2).

Таблица 2

Частота встречаемости мутаций гена CFTR у больных в Астраханской области (n=23)

В нашем исследовании для всех носителей мутации F508del в гомо- или гетерозиготном состоянии   характерна смешанная форма заболевания, а также быстрое прогрессирование бронхолегочного процесса, частое, инфицирование грамотрицательной флорой и формирование цирроза печени (у 4 пациентов). Мекониальный илеус (МИ) и синдром дистальной интестинальной обструкции (СДИО) отмечены в анамнезе только в группе с генотипами F508del/F508del и F508del/2143delT. Наши данные совпадают с литературными [1,7].

У больных с «мягкими» генотипами (гомо- или гетерозиготное носительство мутации 3849+10kbC>T) диагноз был выставлен в старшем школьном возрасте (15–17 лет). Это объясняется стертой клинической картиной, отрицательными или сомнительными потовыми тестами у данных больных. Нутритивный статус у всех пациентов был сохранен, что связано с отсутствием панкреатической недостаточности [3,7]. Показатели функции внешнего дыхания соответствовали возрастным нормативным значениям. В то же время на КТ-легких были выявлены единичные, цилиндрические бронхоэктазы, количество которых стало резко увеличиваться после инфицирования бронхиального дерева P. aeroginoza [8,11].

У пациентки с генотипом 1116-1G/A/1116-1G/A с первых недель жизни прослеживался характерный для МВ симптомокомплекс: диагностирована полисегментарная пневмония в сочетании с кишечным синдромом (полифекалия, видимая стеаторея, вздутие живота). Наряду с кишечным и респираторным синдромами наблюдалось жизнеугрожающее осложнение МВ – синдром псевдо-Бартера, который характеризовался выраженной гипокалиемией, гипонатриемией, гипохлоремией и метаболическим алкалозом. У этой пациентки был выявлен отягощенный семейный анамнез. Старший ребенок погиб от мекониального илеуса в первые дни жизни, однако, семейной паре не было предложено генетическое обследование с последующей пренатальной диагностикой муковисцидоза у плода.

Всем пациентам проводится бактериологический посев мокроты каждые 3–6 месяцев. Микробиологический пейзаж у обследуемых детей отличался разнообразием флоры, что обусловливает специфичность воспалительного процесса, особенности течения заболевания, а также определяет тактику антибактериальной терапии.

У 69,6 % обследованных больных (16 пациентов) в мокроте был идентифицирован S.aureus (как интермитирующий, так и хронический), у 21,7 % пациентов (5 больных) – Ps. аeroginosa, Candidaaibicans определялась у каждого третьего ребёнка с муковисцидозом (34,7 %). В 2016 году у 2 больных (8,7 %) инфекционный процесс индуцировался B. сepacia, причем у одного ребенка с развитием Сепация- синдрома.

Смешанная форма заболевания у обследованных пациентов диагностирована у 78,3 % (18) больных, преимущественно легочная у 5 пациентов (21,7 %) Средний масса-ростовой индекс составил 91,14±6,22 % от д. (от 63 до 116).

Принимая во внимание, что качество и продолжительность жизни пациентов с кистофиброзом поджелудочной железы в первую очередь определяются степенью и характером поражения бронхолегочной системы, мы проанализировали данные спирометрии, которые являются основными информативными, объективными показателями функционального состояния дыхательной системы. Средние показатели ОФВ₁ и ФЖЕЛ составили 78,16 ±4,16 % от долженствующего и 80,14 ±2,19 % от долженствующего соответственно. Возраст больных со снижением ФЖЕЛ менее 80 % от долженствующего в среднем составил 13,6±0,6 лет.

Вовлечение печени в патологический процесс по данным разных авторов колеблется от 22 до 86 %. До настоящего времени генез этих изменений до конца не изучен. Подобно поражению в бронхолегочной системе, в связи с недостаточностью хлорного канала, печеночные секреты обезвоживаются, становятся вязкими и плохо растворимыми. Обструкция желчных ходов способствует формированию холестатической желтухи, гипокинезии или даже не функционирующего желчного пузыря, желчных камней [4,7]. Поражение гепатобилиарной системы, по данным ультразвукового исследования, было установлено нами более чем у 1/3 пациентов: увеличение и уплотнение печени – в 30,8 % случаев (7 пациентов), признаки гепатоза – 17,4 % (4 пациентов), с переходом в цирроз и портальной гипертензией – 13,1 %. Сахарный диабет был диагностирован лишь у одного пациента и носил стероидозависимый характер.

Бронхолегочный аспергилез не зафиксирован ни у одного пациента в Астраханской области.

Все пациенты получали базисную терапию включающую: микросферические ферменты (Креон); традиционные 9.муколитические препараты при МВ, применяемые внутрь и ингаляторно (N-ацетилцистеин, амброксола гидрохлорид, 5–7 % раствор NaCl), Дорназу-альфа (Пульмозим); бронходилятаторы (Сальбутамол, Беродуал); гепатотропные препараты в виде урсодезоксихолевой кислоты (Урсофальк, Урсосан), кинезитерапию, комплекс витаминов. Все пациенты в период обострения получали курсы внутривенной адресной антибактериальной терапии, которая назначалась с учетом чувствительности патогенной флоры, определяемой при исследовании микробиологического пейзажа мокроты. Больные с хроническим высевом Ps. Aeroginosa получают длительно ингаляционную терапию аминогликозидами (ТОБИ, бромитоб) [13].

Известно, что современные макролиды при длительном применении в малых дозах обладают иммунотропным действием, прямым противовоспалительным эффектом, уменьшают продукцию провоспалительных цитокинов ФНО-α, ИЛ-8; подавляют внутрилегочный выброс нейтрофилов и нейтрофильную хемотаксическую активность, уменьшают образование иммунокомплексов антиген/антитело на поверхности эпителиальных клеток в дыхательных путях, где в качестве антигена выступает биофильм, образующий защиту микроколоний синегнойной палочки [7,8,9,13]. Учитывая вышеизложенное, в базисную терапию больных включен азитромицин в субтерапевтических дозах через день.

Применение нами в последние годы новых подходов к лечению муковисцидоза, включающих проведение ингаляционной антибактериальной терапии в сочетании с пульмозимом и гипертонический раствор NaCl, кинезиотерапией, низкими дозами макролидов, а также ранняя диагностика заболевания, способствуют уменьшению количества обострений хронического бронхолегочного процесса, улучшению состояния здоровья и длительности жизни пациентов с МВ.

В то же время при организации помощи больным муковисцидозом мы сталкиваемся с рядом проблем, преимущественно организационного характера. А именно: отсутствие у стационара, несмотря на оказание как амбулаторной, так и стационарной помощи, статуса центра; Отсутствие специалиста по кинезиотерапии, а также возможности командной работы специалистов различного профиля с пациентом; замена оригинальных препаратов на дженерические.

Заключение

Таким образом, в ходе исследования выявлено, что в регионе наблюдается отчетливый рост больных муковисцидозом, связанный с улучшением диагностической базы, введением неонатального скрининга, а также повышением квалификационного уровня специалистов. Группа больных в регионе отличается гетерогенностью по генетическому и микробиологическому диагнозу, что диктует особенности течения и прогноз заболевания. Пациенты Астраханской области обеспечиваются полным спектром препаратов, необходимых для проведения как базисной терапии, так и купирования бронхолегочного обострения. Несмотря на достигнутые успехи, остаются вопросы организационного характера, решение которых поможет улучшить качество оказания медицинской помощи данной категории больных, что, в свою очередь, позволит улучшить состояние здоровья и продолжительность жизни пациентов данным недугом.