Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

EVALUATION OF CORTISOL CIRCADIAN RHYTHM IN YOUNG AND MIDDLE AGE MEN WITH OBESITY AND METABOLIC SYNDROME

Kuznetsova E.A. 1 Adamchik A.S. 1
1 Kuban state medical university RF Ministry of Health
Visceral obesity is often accompanied by the production and metabolism of cortisol with the development of functional Cushing. Since visceral obesity and associated metabolic syndrome (MS) develop in men, unlike women, at a younger age and at lower body mass index (BMI), the determination of cortisol levels is important in the complex examination of the young and middle-aged men suffering obesity. Evaluation of daily variability of saliva cortisol can improve the diagnosis of hormonal disorders. In this study, by comparison and correlation analysis assessed the circadian rhythm of cortisol production in young and middle-aged men and search the relationship between the concentration of cortisol in the morning and evening batches saliva and anthropometric changes, hemodynamic and metabolic parameters. The study included 35 patients with MS, 16 - overweight and obesity without MS, and 19 - with normal body weight. Despite the absence of disturbances of circadian rhythm of cortisol production, its level was significantly increased in the evening portion of saliva in patients with obesity and MS. MS associated not only with an increased concentration of free salivary cortisol in the evening hours, but with a lower level in the morning saliva, which is consistent with other studies.
abdominal obesity in men
insulin resistance
metabolic syndrome
circadian rhythm of cortisol production
free cortisol in saliva

Общеизвестно, что ожирение и МС сопровождаются эндокринными нарушениями, в частности изменениями в работе гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и формированием функционального гиперкортицизма. Данные некоторых исследований свидетельствуют о том, что концентрация циркулирующего кортизола у пациентов с МС выше в сравнении со здоровыми. Повышение концентрации кортизола ассоциировано с гипертриглицеридемией в сочетании с низким уровнем ЛПВП, с повышенным уровнем систолического и диастолического артериального давления, увеличением гликемии натощак и резистентности к инсулину [11]. Доказательством роли гиперкортицизма в развитии и поддержании инсулинорезистентности служит сходство пациентов с МС и синдромом Иценко-Кушинга [2], но, в отличие от последнего, при МС гиперкортицизм более «мягкий». Даже при нормальном диапазоне значений концентрации кортизола при МС имеется повышение периферической активности кортизола и дисрегуляция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси [8].

Несмотря на доказанную взаимосвязь МС и отдельных его компонентов с гиперкортизолемией, связь абдоминального ожирения и гиперкортицизма остается предметом дискуссий. Так, некоторые исследователи сообщают об отсутствии корреляции между уровнем кортизола и окружностью талии [11].

До 94% кортизола циркулирует в связанной форме (до 90% с транскортином и небольшая часть – с альбумином). Биологической активностью обладает только свободный кортизол. В настоящее время наиболее доступным, неинвазивным методом определения свободных форм стероидных гормонов, даже в очень низких концентрациях, является исследование слюны [1]. Благодаря простоте сбора материала оно также позволяет оценивать суточную динамику секреции кортизола, что может внести вклад в диагностику гормональных нарушений при МС.

Поскольку висцеральный тип ожирения, являющийся одним из ключевых звеньев МС, у мужчин, в отличие от женщин, может развиваться в более молодом возрасте и при более низком ИМТ [3], диагностика функционального гиперкортицизма становится актуальной в молодой и средней возрастных группах мужчин с признаками абдоминального ожирения.

Цель работы: улучшение качества диагностики функционального гиперкортицизма при МС у мужчин до 50 лет.

Для достижения цели проводился сравнительный анализ исследуемых показателей; изучались корреляционные связи между концентрацией общего и свободного кортизола слюны, изменениями антропометрических параметров, артериального давления, липидного и углеводного обмена, андрогенного статуса; исследовалась суточная динамика свободного кортизола слюны.

Материалы и методы

Обследованы 70 мужчин в возрасте от 20 до 50 лет (средний возраст 35,3±9 года). МС диагностировался согласно рекомендациям Международной федерации диабета (в модификации 2009 года) [4]: окружность талии более 94 см, повышение триглицеридов до 1,7 ммоль/л и более, снижение холестерина ЛПВП до 1,03 ммоль/л и менее, повышенное артериальное давление (систолическое (САД) 130 и более мм рт.ст., диастолическое (ДАД) 85 и более мм рт.ст. или проведение антигипертензивной терапии), глюкоза плазмы натощак 5,6 ммоль/л и более. Для констатации МС необходимо наличие не менее 3 критериев.

Пациенты были разделены на три группы сравнения, паритетные по возрасту (p1-2=0.109, р1-3=1.000, р2-3=0.798):

• группа 1 (МС+), n=35 – мужчины с абдоминальным ожирением (ОТ>94 см) и сформировавшимся МС, ИМТ от 27,7 до 62 кг/м², средний возраст 37,7±9,1 года;

• группа 2 (МС-, ожирение+), n=16 – мужчины с абдоминальным ожирением, не отвечающие критериям МС, ИМТ от 27 до 38 кг/м², средний возраст 30,6±7,5 года;

• группа 3 (МС-, ожирение-), n=19 – здоровые мужчины-добровольцы, ОТ<94 см, ИМТ от 20,8 до 24,7 кг/м², средний возраст 34,9±8,7 года.

Антропометрическое исследование включало измерение массы тела, роста, ИМТ, окружности талии (ОТ), окружности бедер (ОБ), отношения ОТ/ОБ.

Проводилось анкетирование больных с использованием опросника выраженности возрастных симптомов мужчины AMS (Aging Males Symptoms). Симптомы считались не выраженными при сумме баллов от 17 до 26, слабо выраженными – от 27 до 36, умеренно выраженными – от 37 до 49 и резко выраженными при результате 50 и более. Оценивалось также количество баллов соматического, психологического и сексуального подраздела анкеты.

Биохимическое исследование крови натощак включало определение концентрации глюкозы, ЛПВП, ЛПНП, триглицеридов (автоматический анализатор Hitachi 912 фирмы Roche, Франция).

В утренних образцах сыворотки определялось содержание кортизола, инсулина (ИРИ), общего тестостерона, сексстероид-связывающего глобулина (СССГ). Кортизол и общий тестостерон анализировались методом усиленной хемилюминесценции (Ortho-Clinical Diagnostics, J&J) на автоматическом анализаторе Vitros Eci. ИРИ и СССГ определяли методом отсроченной во времени флюоресценции на анализаторе Autodelfia. Содержание свободного тестостерона в крови определяли математическим методом по формуле Vermeulen на основании концентрации общего тестостерона и СССГ [10], с помощью интернет-калькулятора [9].

Исследовалась концентрация свободного кортизола в слюне. Образцы слюны собирались дважды (утром в 9.00 и вечером в 22.00) в контейнеры SaliCaps (IBL-Гамбург) с помощью специальной полипропиленовой соломинки, не сорбирующей стероиды. Определение кортизола слюны проводилось люминесцентным LIA-методом (IBL-Гамбург, Германия). Регистрацию люминесцентного сигнала проводили на мультианализаторе Victor (Wallac, Финляндия).

Статистический анализ проводился с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.1 Windows, StatSoft, Inc. Нормальность распределения оценивалась по критерию Хи-квадрат. Значимость различий исследовалась с помощью критерия Краскела-Уоллиса и медианного теста, при парных сравнениях использовались критерии Манна-Уитни и Вилкоксона, различия считали достоверными при р<0,05. Связи между показателями определялись с использованием коэффициента корреляции Спирмена и статистики гамма для качественных показателей.

Для уточнения силы корреляций и поиска новых взаимосвязей корреляционный анализ проводился как в отдельных группах, так и при объединении 1-й и 2-й групп (все пациенты с абдоминальным ожирением и увеличением ИМТ, n=51), а также при объединении трех групп (n=70). Такое объединение представлялось возможным, т.к. исследуемые группы не имели половых и возрастных различий.

Результаты и обсуждение

В группе пациентов с МС, в сравнении с группой 2 и 3, определялись достоверно более высокие показатели ОТ/ОБ, САД, триглицеридов, глюкозы натощак, ИРИ, НОМА-IR в сочетании со статистически значимым снижением уровня общего тестостерона. Кортизол сыворотки крови и утренней слюны достоверно не отличались между всеми группами сравнения. Однако обращало на себя внимание значимое увеличение концентрации свободного кортизола вечерней слюны у пациентов с МС и ожирением (таблица).

 

Сравнительная характеристика исследуемых показателей в группах исследования

Параметры

Ме (25-75%)

Группа 1

(МС+)

Группа 2

(МС-, ожирение+)

Группа 3

(МС-, ожирение-)

Достовер-ность

ОТ

(см)

112

(106 – 124)

104

(99,5 – 110)

84

(78 – 88)

p1-2=0.119

р1-3=0.000

р2-3=0.001

ОТ/ОБ

1,05

(1,02 – 1,09)

0,99

(0,96 – 1,02)

0,89

(0,86 – 0,93)

p1-2=0.013

р1-3=0.000

р2-3=0.020

ИМТ

(кг/м2)

33

(30 – 39)

31

(29 – 33)

22,5

(21,6 – 23,7)

p1-2=0.568

р1-3=0.000

р2-3=0.000

САД

(мм.рт.ст.)

140

(130 – 150)

123

(120 – 130)

120

(110 – 125)

p1-2=0.000

р1-3=0.000

р2-3=0.833

ДАД

(мм.рт.ст.)

90

(85 – 100)

90

(80 – 90)

70

(70 – 77,5)

p1-2=0.132

р1-3=0.000

р2-3=0.008

Триглицериды (ммоль/л)

2,4

(2,0 – 4,4)

1,35

(1 – 2,2)

0,9

(0,6 – 1,4)

p1-2=0.002

р1-3=0.000

р2-3=0.259

ЛПВП

(ммоль/л)

0,79

(0,69 – 0,94)

0,99

(0,79 – 1,16)

1,4

(1 – 1,7)

p1-2=0.131

р1-3=0.000

р2-3=0.184

ЛПНП

(ммоль/л)

3,18

(2,7 – 3,62)

2,74

(2,32 – 2,9)

2,64

(2,0 – 2,8)

p1-2=0.145

р1-3=0.013

р2-3=1.000

Глюкоза

(ммоль/л)

5,2 (4,3 – 5,6)

3,85 (3,5 – 4,7)

4,4 (3,5 – 5)

p1-2=0.003

р1-3=0.016

р2-3=1.000

ИРИ

(Ед/л)

14,4

(10,0 – 22,1)

8,45 (5,4 – 11,65)

4,5 (2,6 – 8,0)

p1-2=0.011

р1-3=0.000

р2-3=0.415

НОМА-IR

2,78

(2,3 – 5,4)

1,39

(1,01 – 2,15)

0,86

(0,58 – 1,55)

p1-2=0.002

р1-3=0.000

р2-3=0.728

Тестостерон общ.

(нмоль/л)

9,8

(8,4 – 11,6)

12,9

(8,5 – 13,9)

17,8

(13,5 – 22,4)

p1-2=0.037

р1-3=0.000

р2-3=0.025

СССГ

(нмоль/л)

19,4

(11,8 – 28,9)

22,1

(15 – 29,9)

38,7

(28,9 – 50)

p1-2=1.000

р1-3=0.000

р2-3=0.012

Тестостерон своб. (пмоль/л)

214

(175 – 269)

247

(210 – 313)

347

(263 – 422)

p1-2=0.307

р1-3=0.000

р2-3=0.244

Кортизол

сывор. (нмоль/л)

331

(222 - 382)

327,5

(226,5 – 457,5)

318

(227 – 400)

p1-2=1.000

р1-3=1.000

р2-3=1.000

Кортизол слюны (9.00)(нмоль/л)

11,7

(7,5 – 15,3)

15,9

(7,6 – 19,5)

14,3

(9,5 – 17,1)

p1-2=0.610

р1-3=0.734

р2-3=1.000

Кортизол слюны (22.00) (нмоль/л)

2,4

(1,4 – 3,3)

2,4

(1,6 – 4,6)

1,1

(0,9 – 2,0)

p1-2=1.000

р1-3=0.015

р2-3=0.026

Рутинный анализ показал превышение референсной нормы слюнного вечернего кортизола у 12 (23.5%) мужчин с МС и ожирением (шесть пациентов в 1-й и шесть во 2-й группе). Кортизол утренней слюны превысил верхний референсный предел у одного пациента в 1-й группе и у трех пациентов во 2-й группе. Циркадный ритм продукции кортизола был сохранен во всех группах: р1 = 0,000; р2 = 0,001; р3 = 0,000 (рисунок).

Суточная динамика свободного кортизола слюны

Увеличение уровня кортизола в вечернее время при ожирении и МС, выявленное в нашей работе, напоминает нарушения выработки кортикостероидов при болезни Иценко-Кушинга (БИК) [1], но, в отличие от БИК, при МС не нарушается циркадный ритм продукции кортизола.

Схожие результаты отмечались в недавних исследованиях, проведенных Jang Y.M. et al. и Ceccato F. et al. [5; 7], где у обследованных пациентов с МС наблюдалось повышение уровня ночного кортизола в слюне без нарушения суточной секреции кортизола.

У пациентов с МС кортизол сыворотки достоверно положительно коррелировал с ОБ (r= 0.5, р<0.05) и в несколько меньшей степени с ОТ (r= 0.4, р<0.05), САД (r= 0.3, р<0.05), ДАД (r= 0.4, р<0.05), уровнем глюкозы (r= 0.4, р<0.05). В этой же группе слюнной кортизол (22.00) был значимо связан с триглицеридемией (r= 0.4, р<0.05).

У мужчин с ожирением без сформировавшегося МС сывороточный кортизол отрицательно взаимодействовал с ЛПВП (r= -0.5, р<0.05).

При объединении пациентов 1-й и 2-й групп выявлено увеличение сывороточного кортизола при повышении показателей ОБ (r= 0.4, р<0.05), ДАД (r= 0.3, р<0.05).

При объединении трех групп кортизол вечерней слюны умеренно положительно коррелировал с ИМТ, ОТ/ОБ, САД, ДАД, триглицеридемией (во всех случаях r= 0.3, р<0.05). А кортизол утренней слюны проявлял обратную корреляционную связь с теми же антропометрическими параметрами, САД и ДАД, уровнем триглицеридов (r= -0.3, р<0.05). Кортизол утренней слюны положительно коррелировал со свободным расчетным Т (r= 0.3, р<0.05). Статистически значимых взаимосвязей между кортизолом вечерней слюны и свободным расчетным тестостероном не выявлено, но общая тенденция сохранялась, т.к. корреляционная связь в данном случае была отрицательной (r= -0.2, р>0.05).

При этом с увеличением количества баллов анкеты AMS кортизол вечерней слюны повышался (r= 0.3, р<0.05), а кортизол утренней слюны, наоборот, понижался (r= -0.3, р<0.05). Причем вечерний кортизол в большей степени был связан с выраженностью соматических жалоб пациентов, анализируемых с помощью опросника AMS (r= 0.4, р<0.05).

Такое расхождение результатов находит подтверждение в других исследованиях. Так, в работе DeSantis A.S. et al. [6] у пациентов с МС определялось уменьшение площади под кривой секреции кортизола в течение дня.

Выводы:

1. При ожирении и МС у мужчин молодого и среднего возраста патологических изменений концентрации общего кортизола сыворотки и циркадного ритма продукции кортизола не выявлено.

2. Несмотря на отсутствие нарушения суточного ритма продукции кортизола, у мужчин с ожирением и МС наблюдается значимое увеличение концентрации кортизола вечерней слюны в сравнении с мужчинами, не страдающими ожирением.

3. Повышение продукции кортизола в вечернее время ассоциируется с нарушениями липидного обмена, повышением артериального давления, увеличением выраженности соматических жалоб пациентов, усилением клинических проявлений андрогенного дефицита.

4. Для уточнения характера гормональных изменений, возникающих при ожирении и МС у мужчин, в программу обследования рекомендуется включать исследование кортизола слюны с обязательным определением его в вечернее время.