Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,813

EFFICACY OF TRANSPLANTATION ADIPOSE TISSUE ACCORDING TO THE LITERATURE

Gulikyan G.N. 1 Vinnik Yu.S. 1 Pakhomova R.A. 1 Kochetova L.V. 1
1 State Educational Institution of Higher Professional Education "Krasnoyarsk State Medical University professor V.F. Voyno-Yasenetsky" the Ministry of Health of the Russian Federation
Несмотря на достижения и успехи современной медицины, проблема лечения трофических язв не теряет свою актуальность на протяжении многих десятилетий. Многие авторы сознательно заменяют устоявшееся понятие «трофические язвы» термином «длительно не заживающие раны», акцентируя тем самым внимание не на нарушениях трофики тканей (которое заложено в патогенезе любых язв), а на длительности раневого процесса и факторах, препятствующих заживлению ран. Сроки заживления трофических язв у большинства больных составляют 2–3 месяца, у ряда из них они не заживают годами, а частота рецидивов при консервативном лечении достигает 60–70 %. Большая распространенность трофических язв и недостаточная эффективность существующих консервативных методов лечения приводят к огромному экономическому ущербу, вызванному потерей трудоспособности.
In spite of the achievements and successes of modern medicine, the problem of the treatment of venous ulcers are not lost its relevance for many decades. Many authors have consciously replace well-established concept of "sores" with the term "long-term healing wounds", thus emphasizing the attention not on the trophic tissue disorders (which is incorporated in the pathogenesis of any ulcers), and on the duration of the wound healing process and obstacles to healing. Terms healing venous ulcers in most patients is 2–3 months, a number of them, they do not heal for years, and the recurrence rate with conservative treatment of 60–70 %. Most of the prevalence of venous ulcers and lack of effectiveness of existing conservative methods of treatment lead to huge economic losses caused by the disability.
adipose stem cells (ADSC).
autologous adipose mesenchymal stem cells (MSCs)
lipofilling
fat
nonhealing wounds
trophic ulcers

Лечение трофических язв нижних конечностей является одной из важнейших проблем хирургии, которой посвящены многочисленные исследования [5, 10, 15, 19, 24].

Это связано с чрезвычайно большой распространенностью трофических язв нижних конечностей, отсутствием тенденции к снижению заболеваемости, длительностью и упорством течения, склонностью к рецидивам, стойким ограничением трудоспособности, частой инвалидизацией больных [1, 6, 9, 16, 20].

В среднем на долю трофических язв венозной этиологии приходится более 70 % всех язв нижних конечностей. В России различными формами варикозной болезни вен нижних конечностей страдают свыше 35 млн человек, около 15 % из них имеют трофические изменения кожи, половина из которых сопровождается образованием язв голеней, в 0,3 % случаев они длительно не заживают, многократно рецидивируют и приводят к существенному ухудшению качества жизни пациентов [4].

Основные трудности в лечении больных с трофическими язвами венозной этиологии обусловлены тем, что возникновение язвенного дефекта является результатом сложного и длительного процесса повреждения мягких тканей, в основе которого лежат развивающиеся в них на почве хронической венозной недостаточности стойкие нарушения микроциркуляции и аэробного метаболизма.

Патогенетически обоснованным является хирургическое лечение основного заболевания, направленное на ликвидацию рефлюксов крови в глубоких, поверхностных и коммуникантных венах: устранение клапанной недостаточности бедренной вены и резекция или окклюзия задних большеберцовых вен.

Большое количество предложенных методов лечения трофических язв до сих пор не позволило полностью решить эту сложную проблему.  Консервативное лечение трофических язв нижних конечностей имеет многовековую историю. За этот период накопилось столько средств и методов, что не представляется возможным даже их примерное перечисление. Пожалуй, нет другого такого патологического состояния, для лечения которого использовалось бы столь много методов, и большинство из них не выдержали испытание временем [7].

Современный подход к консервативной терапии трофических язв определяет необходимость комплексного лечения с учетом этиологии и патогенеза развития трофических расстройств. Необходимо также учитывать длительность заболевания, фазы раневого процесса, а также размеры язвенного дефекта и состояние гомеостаза пациента. Одним из основных компонентов комплексной терапии в лечении трофических язв является рациональное местное лечение [8, 11, 12, 13, 17, 18].

На сегодняшний день аутотрансплантация жировой ткани является самой популярной темой научных исследований в области пластической хирургии и регенеративной медицины. На данный момент в литературе отсутствует однозначное описание фундаментальных доказательных исследований, позволяющих понять, какие факторы влияют на положительный клинический исход применения данного метода лечения [2, 14, 21, 22, 23].

Работами BillFutrell, GinoRigotti, RicardoMazzola продемонстрирована эффективность регенеративных потенциальных возможностей аутолипотрансплантатов [14]. Это обусловлено обнаружением в их составе мультипотентных стромальных клеток жировой ткани, так называемых стволовых клеток. Причем обнаружена и доказана способность миграции этих клеток в очаги повреждения тканей организма, способность их дифференцировки в различные виды тканей. Это открыло новые возможности компенсации дефицита не только мягких тканей, но и опорных структур. Именно поэтому перечень нозологий, которые включены сегодня в исследования о перспективности применения аутолипофилинга, пополнен не только дефектами мягких тканей, но и рубцовыми трансформациями и контрактурами, технологиями префабрикации лоскутов. В лечении хронических трофических язв, лимфатической и ишемической недостаточности тканей все чаще применяется введение собственной жировой ткани в сочетании с аутоплазмой, богатой тромбоцитами.

Жировая ткань является огромным источником зрелых мезенхимальных стволовых клеток (МСК), так называемых Adipose - DerivedStemCells (ADSCs), способных к дифференцировке в разных направлениях в зависимости от условий, в которых они находятся. В 2001 г. P. Zuk и соавторы отметили, что это свойство указывает на большое сходство ADSCs с МСК костного мозга.  Сравнительный анализ показал, что МСК из костного мозга и ADSCs не различаются по морфологии, иммунному фенотипу и способности к дифференциации. В то же время ADSCs более доступны для выделения и использования в клинике. В то время как в костном мозге взрослого человека на 50000 - 1000000 клеток приходится всего 1 МСК, в жировой ткани содержание МСК составляет 1 на 30-1000 клеток. Жировая ткань, таким образом, можно считать привлекательным альтернативным источником стволовых клеток, так как она может быть собрана в больших количествах как из фрагментов жировой ткани, так и методом липосакции [2, 14, 21, 22, 23].

Большой вклад в развитие теории и практики липофилинга внес доктор GinoRigotti. В своих статьях и докладах он демонстрировал не только восстановление изъянов мягких тканей путем липофилинга, но и улучшение текстуры облученных тканей. При этом Rigotti отмечал важную терапевтическую роль в процессах лечения тканей именно за счет стволовых клеток (ADSCs), присутствующих в жировой ткани. Автор привел в пример пациентов, которых не смогли исцелить с помощью обычных методов лечения, и продемонстрировал заживление после пересадки их собственного жира.

СКЖТ являются иммунопривилегированными и проявляют себя генетически более устойчивыми в долговременной культуре по сравнению со стволовыми клетками костного мозга.

Caplan A.I. и соавторы доказали, что МСК способны дифференцироваться не только в остеобласты, адипоциты и хондробласты, но и в разнообразные специализированные мезенхимальные типы клеток, включая миоциты. Кроме того, МСК находятся в различных местах по всему телу, например в костном мозге, вокруг кровеносных сосудов, в жировой ткани, коже, мышцах, зубах и других местах [2, 14, 21, 22, 23].

Жировая ткань состоит из жировых клеток (адипоциты) и ССФ (стромально-сосудистой фракции) - стромальных клеток, которые в основном располагаются вокруг кровеносных сосудов. В жировой ССФ содержится большая популяция преадипоцитов, которые были впервые выявлены и описаны W. Poznanski и соавторами в 1971 г. Преадипоциты обладают основными свойствами зрелых МСК и обнаруживаются в организме на протяжении всей жизни. Они в основном  располагаются в окружении мелких кровеносных сосудов и между зрелыми жировыми клетками в ССФ. Несмотря на это, полученные жировые стромальные клетки представляют собой гетерогенную клеточную популяцию, а не гомогенную, как было принято считать раньше. Жировая ССФ состоит не только исключительно из преадипоцитов, но также из сосудов, фибробластов, клеток крови и макрофагов.  ССФ представляет собой не единую клеточную фракцию, а смесь из различных клеток, с разной экспрессией поверхностных белков антигенов. Среди них CD31-, S100+ (тап клеток, который обладает способностью дифференцироваться в адипоциты, как и в эндотелиальные клетки-предшественники и зрелые эндотелиальные клетки, в зависимости от вовлеченных индуцирующих факторов дифференцирования) и CD31+,  CD34+ , S100- (клеточная фракция с фенотипом эндотелиальных клеток, которая может конвертироваться в жировую ткань при соответствующих условиях дифференцирования) [2, 14, 21, 22, 23].

На экспериментальной модели ишемии задних конечностей был доказан проангиогенный потенциал СКЖТ. После трансплантации СКЖТ происходило улучшение тока крови и плотности капилляров в ишемизированных областях. Трансплантированные СКЖТ встраивались в сосуды реципиента и экспрессировали эндотелиальные маркеры, что предполагает их дифференцировку в эндотелиальном направлении invivo. Показано взаимодействие эндотелиальных клеток сосудов и СКЖТ: миграция и дифференцировка СКЖТ модулируется факторами из эндотелиальных клеток капилляров жировой ткани. При специальных условиях совместного культивирования эндотелиальных клеток и СКЖТ наблюдается дифференциация СКЖТ и формирование трубчатых структур - прототипов сосудов [2, 14, 21, 22, 23].

Следует отметить, что СКЖТ обладают значительной секреторной активностью. Они продуцируют широкий спектр проангиогенных факторов, включая ряд цитокинов и факторов роста: FGF, HGF, VEGF, TGFβ, GM-CSF, IL-6, -8, -17, NGF, TIMP-1 и -2, ангиогенин, ангиопоэтин-1, плацентарный фактор роста. В силу этой особенности СКЖТ дополнительно оказывают паракринное влияние на васкуляризацию в области их присутствия. Например, в улучшении васкуляризации ишемизированной конечности отмечают роль секреции проангиогенных факторов VEGF и HGF. Паракринное действие секретированных СКЖТ цитокинов и факторов роста на выживаемость эндотелиальных клеток человека было оценено также invitro. В условиях гипоксии СКЖТ секретировали факторы, которые значительно усиливали пролиферацию эндотелиальных клеток [2, 14, 21, 22, 23].

СКЖТ проявляют характеристики мезенхимных стволовых клеток. Обладают высоким пролиферативным потенциалом, что позволяет быстро наращивать клеточную массу при культивировании, широкими потенциями к дифференциации как invitro, так и invivo (в частности, - в эндотелиоциты и адипоциты). Благодаря своей секреторной активности СКЖТ проявляют значительные способности к формированию сосудов и усилению процессов регенерации. Иммуносупрессивный статус СКЖТ предполагает возможность использования аллогенных СКЖТ для снижения уровня реакции отторжения при пересадке тканей и органов. Относительная простота хирургической процедуры получения жировой ткани и культивирования СКЖТ, их высокий пролиферативный, дифференцировочный и проангиогенный потенциал, а также накопленный экспериментальный материал делает эти клетки привлекательными для использования в практической медицине. СКЖТ являются исключительно перспективным кандидатом для аутологичных трансплантаций в области медицины [2, 14, 21, 22, 23].

Исходя из всего вышеизложенного,  можно с уверенностью сказать, что применение аутотрансплантации жировой ткани в комплексном лечении трофических язв венозной этиологии будет являться одной из перспективных направлений в нише данной проблемы медицины.

Рецензенты:

Черданцев Д. В., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой и клиникой хирургических болезней им. проф. Дыхно с курсом эндоскопии и эндохирургии, ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого, г. Красноярск;

Здзитовецкий Д. Э., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой и клиникой хирургических болезней им. проф. Ю.М. Лубенского, ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого, г. Красноярск.