Важно отметить, что терапия больных ЯК должна проводиться строго индивидуально с учетом характера заболевания, распространенности процесса, степени тяжести обострения и чувствительности пациента к тем или другим препаратам. В то же время, невозможно осуществить индивидуальный подбор лекарственных средств до начала лечения, в связи с чем, в большинстве случаев используется стандартная терапия.
В течение многих десятилетий при лечении легких и среднетяжелых форм ЯК с успехом используется монотерапия сульфасалазином или препаратами 5-АСК. Однако сульфасалазин, наряду с высокой эффективностью, в 20-40% случаев дает побочные реакции, которые обусловлены входящим в его структуру сульфапиридазином - носителем 5-аминосалициловой кислоты. К побочным эффектам сульфасалазина относятся наличие болей в животе, метеоризм, тошнота, аллергические реакции, нарушение сна, изменение со стороны органов дыхания и сердечно-сосудистой репродуктивной системы [1, 4].
Развитие побочных эффектов, в ряде случаев, заставляет отменять сульфасалазин или снижать его дозу, что, в конечном счете, снижает эффективность лечения [3, 8]. Таким образом, поиск критериев, позволяющих оценить риск развития побочных эффектов сульфасалазина у больных ЯК на начальных стадиях его применения, представляет значительный практический интерес. Наличие в арсенале врача простых надежных критериев прогнозирования риска развития побочных эффектов у конкретного больного ЯК на ранних стадиях лечения сульфасалазином позволяет своевременно вносить изменения в проводимую терапию и, тем самым, улучшить ее результаты.
Цель исследования. Поиск критериев и разработка метода оценки риска развития побочных эффектов на ранних стадиях монотерапии сульфасалазином у больных язвенным колитом.
Материалы и методы исследования
Под наблюдением находились 67 больных с легким и среднетяжелым течением ЯК. Диагноз устанавливался при наличии характерных симптомов и подтверждался при эндоскопическом обследовании толстой кишки и гистологическом исследовании биоптатов слизистой оболочки. Сульфасалазин назначался в средней дозе 3,0 г/сутки. Больные, принимавшие, наряду с сульфасалазином, кортикостероиды и другие препараты, в исследование не включались.
Перед началом лечения и повторно через 7-10 дней у всех пациентов оценивалось качество жизни с помощью опросника SF-36. В процессе наблюдения все пациенты, включенные в исследование, заполняли специальный дневник, где отмечали побочные эффекты сульфасалазина с указанием времени их появления. Для статистической обработки применяли пакеты программ «MICROSOFT EXCEL» и «STATISTICA-6.0». Проверка нормальности распределения осуществлялась с помощью теста Колмогорова-Спирина. Показатель достоверности оценивали по Стьюденту. Различия оценивались как достоверные при вероятности 95% (Р<0,05) и выше.
Результаты и обсуждение
В таблице 1 представлены показатели качества жизни больных ЯК с учетом наличия и отсутствия побочных эффектов сульфасалазина за два месяца наблюдения.
Таблица 1
Показатели качества жизни по шкалам опросника SF-36 с учетом наличия и отсутствия побочных эффектов на фоне монотерапии сульфасалазином
Шкалы опросника SF-36 |
Группы наблюдения |
|
Побочных эффектов сульфасалазина нет (n=41) |
Побочные эффекты сульфасалазина есть (n=26) |
|
Физическое функционирование (PF) |
37,6±3,3 |
40,3±1,7 |
Ролевое физическое функционирование (RP) |
44,7±1,6 |
31,2±0,9* |
Интенсивность боли (ВЗ) |
41,2±2,4 |
44,6±1,8 |
Общее состояние здоровья (SH) |
32,7±1,1 |
24,0±0,6* |
Жизнеспособность (VT) |
40,0±2,1 |
38,7±1,6 |
Социальное функционирование (SF) |
39,7±1,4 |
27,7±1,6* |
Ролевое эмоциональное функционирование (RE) |
43,5±2,8 |
40,3±1,8 |
Психическое здоровье (МН) |
38,7±1,4 |
26,3±1,1* |
* - достоверность различий с первой группой (Р<0,05)
Как следует из таблицы, побочные эффекты сульфасалазина развивались значительно чаще у лиц с низкими значениями качества жизни по большинству шкал опросника SF-36. При отсутствии побочных эффектов сульфасалазина перед началом лечения показатель ролевого физического функционирования составил 44,7±1,6 ед, общего состояния здоровья - 32,7±11 ед, социального функционирования - 39,7±1,4 и психического здоровья - 38,7±1,4. При развитии побочных эффектов эти показатели снижались до 31,2±0,9 ед, 24,0±0,6 ед, 27,7±1,6 ед, 26,3±1,1 ед соответственно (различия статистически значимы, Р<0,05).
В то же время, по четырем шкалам опросника SF-36 при наличии и отсутствии побочных эффектов сульфасалазином значимых различий не наблюдалось. Так, в основной группе (наличие побочных эффектов) показатель физического функционирования составил 40,3±1,7 ед, в контрольной (отсутствие побочных эффектов) 37,6±3,3 ед (Р>0,05). Аналогичная тенденция обнаруживалась по значениям болевых ощущений, жизнеспособности, ролевого эмоционального функционирования.
В целом, можно говорить о том, что низкие значения показателей по шкалам опросника SF-36 являются неблагоприятным прогностическим фактором в плане развития побочных эффектов сульфасалазина при лечении ЯК. Однако полученные данные не могут выступать в качестве четкого прогностического критерия развития побочных эффектов сульфасалазина у конкретного больного ЯК в связи с высокой его вариабельностью. Для устранения данного недостатка мы воспользовались не абсолютными значениями показателя качества жизни, а их динамикой за первые 7- 10 дней после начала приема сульфасалазина (таблица 2). При этом использовались не отдельные показатели шкал опросника SF-36, а их интегральные значения по формуле 1:
y = снижение интегрального показателя качества жизни в процентах от исходного уровня за 7-10 дней наблюдения, n - количество шкал опросника SF-36, хi - значение шкал опросника, i, j - - момент исследования.
Таблица 2
Соотношение изменений суммарного показателя качества жизни с частотой и сроками развития побочных эффектов сульфасалазина у больных язвенным колитом
Изменение суммарного показателя качества жизни в % за 7-10 первых дней монотерапии сульфасалазином |
Сроки появления побочных эффектов (недели) |
Проявления побочных эффектов сульфасалазина (%) |
||||
Аллерги-ческие реакции |
Изменения со стороны систем |
Общее количество неблагоприятных эффектов(%)
|
||||
Нервная |
Кровет-ворения |
Пищева-ритель-ная |
||||
+ >15 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
+ 10-15 |
6,6±1,2 |
9,7 |
69,5 |
- |
20,8 |
6,6 |
+ 5-10 |
4,9±1,8 |
- |
61,7 |
- |
38,3 |
9,2 |
+ <5 |
3,2±0,2 |
0,5 |
21,8 |
16,3 |
41,7 |
6,7 |
- <5 |
2,8±0,4 |
78,6 |
- |
- |
21,4 |
8,7 |
- 5-10 |
2,4±0,8 |
43,1 |
- |
- |
56,9 |
9,3 |
- 10-15 |
6,1±0,8 |
16,7 |
46,7 |
- |
36,6 |
19,4 |
- 15-20 |
4,8±0,6 |
20,4 |
32,1 |
- |
47,5 |
20,1 |
- 20-25 |
2,5±1,4 |
13,2 |
57,5 |
9,6 |
19,7 |
38,2 |
- 25-30 |
2,3±0,6 |
6,8 |
75,4 |
18,1 |
- |
44,6 |
- >30 |
1,4±0,8 |
10,1 |
23,2 |
37,6 |
29,1 |
49,4 |
Анализ представленных в таблице данных показывает, что между изменением суммарного показателя качества жизни больных ЯК в первые 7-10 дней приема сульфасалазина, частотой и сроками развития побочных эффектов его применения обнаруживается четкая зависимость. Так, при улучшении качества жизни с 1% до 15% и более количество побочных эффектов приема сульфасалазина снижается с 6,7% до 0 по мере продолжительности лечения. В то же время, при снижении качества жизни с 1% до 30% и более количество побочных эффектов возрастало с 8,7% до 49,4% и выше. Снижение качества жизни в первые 7-10 дней приема сульфасалазина на 5% и менее приводило к возникновению побочных эффектов у 8,7% больных ЯК, при этом в 78,6% наблюдались аллергические реакции и у 21,4% изменения со стороны пищеварительной системы. На фоне снижения качества жизни больных ЯК при приеме сульфасалазина с 10% до 30% и более количество побочных осложнений его приема возрастало с 9,3% до 49,4%. При более детальном анализе полученных данных можно отметить, что на фоне быстрого снижения качества жизни в первые дни лечения возрастало не только количество побочных эффектов, но и сокращались сроки их возникновения (таблица 2). Как следует из таблицы, при снижении качества жизни <5% количество суммарных побочных эффектов составило 8,7%, а средние сроки их развития 2,8±0,4 недели, в то время как при снижении качества жизни на 30% и более количество побочных эффектов возрастало до 49,4%, а сроки их возникновения снижались до 1,4±0,8 недель.
Представленные в таблице данные могут быть использованы для экспертной оценки вероятности развития и сроков появления побочных эффектов монотерапии сульфасалазином у конкретного больного ЯК. Так, например, при снижении суммарного показателя качества жизни у конкретного больного на 20-25% от исходного на фоне приема сульфасалазина вероятность развития побочных эффектов составляет 38,2%, причем в этом случае риск развития неблагоприятных эффектов в виде аллергических реакций составляет 20,4%, изменений со стороны нервной системы 32,1%, пищеварительной - 47,5%.
Выводы:
- Риск развития побочных эффектов сульфасалазина у больных язвенным колитом в значительной мере ассоциирован с низкими значениями ролевого физического функционирования, общего состояния здоровья, социального функционирования и психического здоровья по шкалам опросника SF-36.
- Разработаны количественные критерии и метод экспертной оценки вероятности и сроков развития побочных эффектов сульфасалазина у больных язвенным колитом, что позволяет повысить эффективность проводимой терапии путем своевременной коррекции тактики лечения.
Рецензенты:
Козлова И.В., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой терапии педиатрического и стоматологического факультетов ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России, г. Саратов;
Шварц Ю.Г., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой факультетской терапии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России, г. Саратов.