Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,813

A STUDY OF SAFETY OF CERVIKON-DIM MEDICATION IN PATIENTS WITH CIN GRADE 1-2

Drukh V.M. 1 Kuznetsov I.N. 2 Andrianova E.A. 3 Baranovskiy P.M. 4
1 Peoples’ Friendship University of Russia (PFUR)
2 Moscow State Medical Stomatological University (MGMSU)
3 CJSC «IlmixGroup»
4 National Research Centre «Kurchatov Institute»
Проведено изучение безопасности нового препарата Цервикон-ДИМ на основе дииндолилметана (ДИМ), представленного в лекарственной форме «суппозитории вагинальные». В исследование безопасности было включено 90 пациенток с верифицированным диагнозом цервикальная интраэпителиальная неоплазия 1-2 степени (CIN 1-2). Первая группа получала препарат Цервикон-ДИМ в дозе 200 мг ДИМ в сутки в течение 160 дней. Вторая группа получала плацебо. В ходе исследования в обеих группах в общей сложности было зафиксировано 5 нежелательных явлений (НЯ) (5,6%): 3 НЯ в экспериментальной группе (Цервикон-ДИМ 200 мг/сут), 2 НЯ - в группе плацебо. Все зарегистрированные НЯ имели незначительную выраженность. Серьезных НЯ ни в одной группе отмечено не было. Сделан вывод о благоприятном профиле безопасности препарата Цервикон-ДИМ.
This study was performed to evaluate the safety of the Cervikon-DIM medication based on 3,3’- diindolylmethane (DIM) in form of vaginal suppositories. A total of 90 patients with verified cervical intraepithelial neoplasia (CIN 1-2) were enrolled. First experimental group received Cervikon-DIM medication for 160 days in doses of 200 mg DIM per day. The second group received placebo. A total of five adverse events (AEs) (5,6%) in both groups were reported: 3 AEs - in experimental group (Cervikon-DIM 200 mg/day) and 2 AEs were registered in placebo group. All AEs were of mild intensity. In both groups there were no reported serious adverse events. We concluded that Cervikon-DIM medication has a favorable safety profile.
3
3’-diindolylmethane (DIM)
suppositories
cervical intraepithelial neoplasia
CIN
safety
clinical trials
Рак шейки матки (РШМ) остается четвертым по распространенности видом рака среди женщин [8]. В 2012 г. во всем мире было зарегистрировано 528 тыс. новых случаев заболеваемости РШМ. При этом в развитых странах показатели заболеваемости и смертности на 100 тыс. человек женского населения составили, соответственно, 58,3 и 28,4 случаев [7].

Злокачественной прогрессии в РШМ предшествуют диспластические изменения эпителия шейки матки (ШМ). По классификации ВОЗ в зависимости от степени выраженности выделяют цервикальные интраэпителиальные неоплазии (CIN) легкой, умеренной и тяжелой степени (CIN 1, CIN 2 и CIN 3, соответственно), являющиеся, согласно современным представлениям, последовательными стадиями малигнизации эпителия ШМ. CIN 1 переходит в умеренную или тяжелую форму дисплазии в 11-22% случаев [13],  в то время как CIN 2 и CIN 3 относятся к группе предраковых поражений ШМ с высокой вероятностью прогрессирования в рак [12].

Развитие неоплазий обычно сопровождается инфицированием эпителиальной ткани вирусом папилломы человека (ВПЧ) и последующей интеграцией ДНК вируса в геном клетки. Экспрессия вирусных онкобелков E6 и E7 приводит к патологическому нарушению регуляции клеточного цикла, и, как следствие, неконтролируемой клеточной пролиферации [6]. Стимуляция пролиферации ВИЧ-инфицированных клеток наблюдается также под действием гормонального фактора, а именно повышенного уровня 16α-гидроксиэстрона (16α-OHE1), образующегося в результате метаболической конверсии эстрадиола [15]. Неоплазии, ассоциированные с папилломавирусной инфекцией, сопровождаются также подавлением активности иммунной системы организма, что может привести к необратимым процессам канцерогенеза эпителия ШМ [16].

Патогенетическим фактором CIN, взывающим нарушения дифференцировки и целостности эпителия ШМ, является также хроническое воспаление, вызванное механическими травмами ШМ или инфекциями, передаваемыми половым путем [18].

Не менее важным условием развития злокачественных неоплазий является дисбаланс эпигенетических процессов. В экспериментальных исследованиях продемонстрирован рост уровня метилирования опухоль-супрессорных генов по мере прогрессирования CIN [5].

Деструктивные методы лечения CIN являются наиболее распространенными в клинической практике, однако при устранении лишь морфологических элементов ткани процессы репарации замедляются, а вероятность рецидивов сохраняется. Использование иммуномодулирующей терапии часто используется как сопутствующая терапия неопластических процессов шейки матки, однако в большинстве случаев не приводит к регрессу заболевания [17].

Вещество индол-3-карбинол (И3К) и его физиологический метаболит 3,3-дииндолилметан обладают мультитаргетной активностью в отношении молекулярных механизмов патогенеза CIN. В экспериментальных исследованиях И3К и ДИМ подавляют жизнедеятельность ВПЧ-трансформированных клеток, благодаря антипролиферативным, проапоптотическим и иммуномодулирующим свойствам (стимуляция IFNg-зависимых сигнальных каскадов) [2, 4, 14]. Известно, что активные субстанции И3К и ДИМ также нормализируют метаболизм эстрадиола, ингибируя синтез 16α-OHE1, обладающего выраженными канцерогенными свойствами [9].

Подавление патологических процессов в цервикальной зоне с помощью И3К и ДИМ осуществляется также за счет нейтрализации ядерного фактора NF-kB, отвечающего за воспалительные ответы [18]. Большое значение имеет недавно обнаруженная ДНК-деметилирующая активность ДИМ, приводящая к восстановлению активности опухоль-супрессорных генов [11]. Кроме того, активная субстанция ДИМ препятствует ангиогенной клеточной активности, сопровождающей гипер- и неопластические процессы в цервикальной зоне  [3]. Избирательная активность ДИМ показана также в отношении опухолевых стволовых клеток, которые, согласно современным представлениям, являются главной причиной рецидивирования злокачественных опухолей [10].

Препарат Цервикон-ДИМ с повышенной биодоступностью ДИМ в лекарственной форме «суппозитории вагинальные» был разработан с целью обеспечить безопасную и эффективную терапию диспластических заболеваний шейки матки.

Материалы и методы

Тестовые композиции. Суппозитории вагинальные Цервикон-ДИМ (3,3'-дииндолилметан) (100 мг ДИМ на суппозиторий; ЗАО «ИльмиксГрупп», Россия), содержащие липофильную основу, поливинилпирролидон и бутилгидроксианизол; суппозитории с плацебо.

Пациенты и лечение. В исследование безопасности препарата Цервикон-ДИМ было включено 90 пациенток в возрасте 18-39 лет с  гистологически верифицированной цервикальной интраэпителиальной неоплазией 1-2 степени (CIN 1-2). Площадь участков дисплазии цервикального эпителия не должна была быть менее 1 см2.

За 45 дней до начала периода активной терапии испытуемые проходили скрининговое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальный осмотр, кольпоскопию, ПАП-тест, биопсию шейки матки, УЗИ органов малого таза, клинический и биохимический анализ крови, анализ мочи, ЭКГ. Из исследования исключались пациентки с повышенной чувствительностью к компонентам препарата и имеющие аллергические реакции на йодсодержащие препараты в анамнезе. Были исключены пациентки с инфекцией мочеполовой системы в фазе активного воспаления, заболеваниями сердечно-сосудистой и нервной системы, почечной или печеночной недостаточностью, а также имеющие злокачественные новообразования любой локализации, цервикальную интраэпителиальную неоплазию 3-ей степени (CIN 3) или CIS (cancer in situ). В качестве критериев исключения из исследования были также приняты  положительные тесты RW или ВИЧ, беременность и лактация, злоупотребление алкоголем, наркотическая или лекарственная зависимость. Не допускалось использование других экспериментальных препаратов за 30 дней до приема первой дозы исследуемого препарата.

После подписания информированного согласия испытуемых распределили на две группы по  пациенток в каждой. Пациенткам первой группы исследуемый препарат назначался в дозе 200 мг ДИМ в сутки (1 суппозиторий исследуемого препарата 2 раза в сутки). Вторая группа пациенток получала препарат сравнения (1 суппозиторий с плацебо 2 раза в сутки). Активная терапия проводилась в течение 160 дней. Исследование предусматривало четыре контрольных визита: в начале исследования, через 30, 90 и 160 дней после начала исследования.

Оценка безопасности и переносимости терапии проводилась клинически и с помощью инструментально-лабораторных методов исследования. Мониторинг безопасности исследуемой терапии проводился на основании анализа жалоб, данных физикального осмотра, клинического анализа крови, общего анализа мочи, биохимического анализа крови (определение уровня глюкозы, белка, креатинина, общего билирубина, активности аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ)). Проводилось измерение температуры тела, частоты сердечных сокращений (ЧСС), частоты дыхательных движений (ЧДД), систолического и диастолического  артериального давления (САД и ДАД), регистрация ЭКГ. Все нежелательные явления (НЯ), наблюдавшиеся в процессе исследования, регистрировались с учетом их характера, степени выраженности и длительности.

Статистическая обработка. Для выявления зависимости между частотой НЯ и группой исследования использовали критерий хи-квадрат (c2) и критерий Фишера. Оценка 95% доверительных интервалов проводилась с использованием метода Клоппера-Пирсона. Статистический анализ данных и оформление результатов проводился с использованием пакетов SPSS Statistics 19.0 и Microsoft Excel 2007.

Результаты и обсуждение

В исследование безопасности терапии препаратом Цервикон-ДИМ в дозе 200 мг ДИМ в сутки был включено 90 пациенток с диагнозом CIN 1-2. Основными методами исследования стали анализ НЯ, инструментальные исследования и клинические анализы. Исследуемые группы пациенток были сопоставимы по демографическим данным и основным жизненным показателям, что позволило объединить пациенток в группы исследования. Терапия проводилась в течение 160 дней с контрольными визитами через 30, 90 и 160 дней после приема первой дозы препарата.

Общее количество пациенток, у которых отмечались НЯ (все визиты) представлено ниже (таблица 1). Всего в ходе настоящего исследования зафиксировано  5  нежелательных явлений (5,6%) (2 в группе плацебо и 3 в группе Цервикон).

Таблица 1

Количество пациенток с нежелательными явлениями (за весь период исследования) в группах исследования

Наличие НЯ

у пациентки

Группа

Цервикон-ДИМ 200 мг/сут.

Плацебо

Частоты

% в группе

Частоты

% в группе

Нет

41

93,2

44

95,7

Да

3

6,8

2

4,3

В группе плацебо НЯ отмечались у 4,3% пациентов (2 из 46, 95% ДИ 0,6-15,5%); в группе терапии препаратом Цервикон-ДИМ НЯ отмечались у 6,8% пациентов (3 из 44, 95% ДИ 1,4-18,7%). Не обнаружены значимые различия в группах терапии Цервикон-ДИМ по сравнению с группой плацебо, по количеству пациентов, у которых было отмечено наличие НЯ (р=0,479 - точный критерий Фишера, р=0,609 - критерий хи-квадрат).

Был также проведен анализ зарегистрированных НЯ. Виды НЯ представлены в таблице 2.

Таблица 2

Виды нежелательных явлений в группах исследования (160 дней терапии)

Вид НЯ

Количество НЯ

Цервикон-ДИМ 200 мг/сут

Плацебо

Жжение и зуд во влагалище

2

1

Анемия

1

 

Зуд вульвы

 

1

Серьезные НЯ, случаи смертей, а также серьезные нежелательные реакции в ходе настоящего исследования не отмечены.

Таким образом, проведенное клиническое исследование показало хороший профиль безопасности препарата. Побочные эффекты в экспериментальной группе встречались с такой же частотой, как и в группе плацебо, и при этом были практически полностью ограничены местными проявлениями. По сравнению с результатами изучения безопасности препарата, полученными во II фазе клинических исследований [1], можно отметить отсутствие НЯ, связанных с повышением печеночных трансаминаз. По-видимому, этот факт указывает на случайный характер данных проявлений, тем более, что значимых различий в частоте НЯ между группами тогда также отмечено не было.

Научно-исследовательские и опытно-конструкторские работы были выполнены в ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» в рамках исполнения договора № 02.G25.31.0080  от «23» мая 2013 г. на реализацию комплексного проекта по созданию высокотехнологичного производства «Производство лекарственных средств на основе биотехнологий для лечения социально значимых заболеваний» финансируемого Министерством образования и науки Российской Федерации в соответствии с постановлением Правительства РФ №218 от 9 апреля 2010 года.

Рецензенты:

Пальцев М.А. , д.м.н., профессор, президент ЗАО «ИльмиксГрупп», г. Москва;

Киселев В.И., д.б.н., профессор, президент ЗАО «МираксБиоФарма», г. Москва.