Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

FACTORS REGULATING ANGIOGENESIS

Kurtukova M.O. 2 Bugaeva I.O. 2 Ivanov A.N. 1, 2
1 Saratov Scientific and Research Institute of Traumatology and Orthopedics
2 Saratov State Medical University n.a. V.I. Razumovsky
Angiogenesis is the physiological process through which new blood vessels form from pre-existing vessels. Angiogenesis provides growth development and remodeling of vascular networks in tissues. The physiological role of angiogenesis is implemented with the growth and development of anorganism, as well as regenerative processes in tissues. At the same time disorders of angiogenesis are an important pathogeneticlink of a wide spectrum of diseases, including oncological processes. In this context, the aim of this review is to scrutinize the factors that regulate angiogenesis. The article presents modern literature data connected with a biomechanical and metabolic regulation of angiogenesis. Particular attention is given to biologically active substances that regulate this process. Factors that stimulate angiogenesis as well as its inhibitorsare discussed. The analysis of published data suggests that the regulation of angiogenesis is carried out complex pro- and anti-angiogenic signals of biomechanical and chemical nature.
anti-angiogenic factors.
vascular endothelial growth factor
endothelium
angiogenesis

Васкуляризация тканей может осуществляться васкулогенезом и ангиогенезом [3]. Васкулогенез представляет собой образование кровеносных сосудов из мезенхимальныхклеток в эмбриогенезе или эндотелиальных клеток-предшественников, мигрирующих из красного костного мозга в постнатальном периоде (постнатальный васкулогенез) [3]. Ангиогенез - процесс формирования новых сосудов из существующих обеспечивает расширение и ремоделирование сосудистой сети [10, 15]. Ключевыми участниками ангиогенеза являются эндотелиальные клетки, которые за счет миграции и пролиферации, а также взаимодействия с клетками других типов (в частности, перицитами) обеспечивают формирование новых кровеносных сосудов [2, 10]. В обычных условиях во взрослом организме интенсивность ангиогенеза невелика. Его резкая активация происходит при росте и развитии организма, регенераторных процессах, включая заживление ран [22]. В тоже время нарушения ангиогенеза представляют собой важное патогенетическое звено целого ряда заболеваний. В частности, повышение интенсивности ангиогенеза отмечается в опухолях, что способствует их росту и метастазированию [14, 26, 32]. В этой связи целью настоящего обзора являлось рассмотрение факторов, обеспечивающих регуляцию ангиогенеза.

В настоящее время не существует единой классификации регуляторов ангиогенеза, однако в соответствии с их природой все факторы, оказывающие влияние на рост кровеносных сосудов, могут быть разделены механические (биомеханические) и химические [5, 10, 31]. Химические факторы, в свою очередь включают широкий спектр биологически активных веществ, которые могут как стимулировать, так и угнетать ангиогенез, и метаболиты [3].

Биомеханические факторы, регулирующие ангиогенез

Эндотелиальные клетки подвергаются различным механическим воздействиям, связанных с током крови: напряжению сдвига, трансэндотелиальному току жидкости, циклической деформации и др. Было показано, что параметры гемодинамики регулируют ангиогенные реакции эндотелиальных клеток [8, 15]. Согласно современным представлениям постоянный ламинарный коровок (постоянное напряжение сдвига) способствует ангиогенной стабилизации сосудов, что обеспечивает как завершение активного ангиогенеза, так и поддержанию ангиогенного покоя. Напротив, турбулентный ток крови, неадекватные параметры напряжения сдвига, повышение трансэндотелиального тока жидкости представляют собой факторы, способствующие активации ангиогенеза. В настоящее время установлено, что биомеханические факторы изменяют экспрессию генов и регулируют не только миграцию, пролиферацию и апоптоз эндотелиальных клеток, но и продукцию ими химических ангиогенных факторов [14, 25, 33].

Биологически активные вещества, стимулирующие ангиогенез

Биологически активные вещества, оказывающие влияние на прорастание сосудов, в зависимости от оказываемого эффекта разделяют на стимуляторы и ингибиторы [3]. Стимулируют рост сосудов семейство факторов роста эндотелия сосудов (VEGF), близкие к нему плацентарные факторы роста (PlGF- 1,2), основной фактор роста фибробластов (FGF-2), ангиопоэтины (ANGPT-1,2), интерлейкин-8 (IL-8), тромбоцитарные факторы роста (PDGF), трансформирующий фактор роста-бета (TGF-бета) и другие [16].

Представители семейства VEGF и близкие у нему PLGF играют ключевую роль среди стимуляторов прорастания сосудов. Семейство VEGF включает 5 представителей VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D. VEGF-A связывается с рецепторами VEGF (VEGFR) первого типа и VEGFR-2. VEGF-C и VEGF-D, но не VEGF-A, являются лигандами для третьего рецептора VEGFR-3. VEGF-A стимулирует пролиферацию, миграцию и обеспечивает выживание эндотелиальных клеток. Большинство его эффектов связано с активацией рецепторов VEGFR-2 [22]. VEGF-C способствует формированию анастомозов между растущими сосудами [39]. Плацентарные факторы ростаPlGF-1 и -2 способны взаимодействовать с VEGFR-1 и конкурентно связывая этот рецептор потенцируют эффекты взаимодействия VEGF-AcVEGFR-2 [34].

Факторы роста фибробластов и, в первую очередь, FGF2, взаимодействуя с рецепторами - FGFR-1-4 являются мощными митогенами для эндотелиальных клеток, а также стимулирует их миграцию [6].

Инсулиноподобный фактор роста (IGF-1) также оказывает стимулирующее влияние на прорастание кровеносных сосудов, через увеличение продукции IL-8. Кроме того, invitro была продемонстрирована способность IGF-1 стабилизировать новообразованные соcуды [21].

IL-8 является независимым VEGF-стимулятор ангиогенеза, который действует через рецепторы CXCR-2, стимулируя пролиферацию, миграцию и выживание эндотелиальных клеток [27].

Тромбоцитарный фактор роста PDGF-BB, малые дозы TGF-бета, гепаринсвязывающий подобный эпидермальному фактор роста (EGF-HB) способствуют стабилизации образованных сосудов [13].

ANGPT-1 и -2 опосредуют свое действие через рецепторы эндотелиальных клеток Tie-2. ANGPT-1 способствует выживанию эндотелиальных клеток, образованию контактов между ними, взаимодействию с перицитами, что стабилизирует образованные сосуды. ANGPT-2 является антагонистом ANGPT-1 и препятствует стабилизации сосудов. Его эффект на ангиогенез в целом зависит от концентрации VEGF-A. В отсутствии VEGF-A ANGPT-2 вызывает апоптоз и способствует регрессии сосудистого русла, напротив, при повышении концентрации VEGFA - стимулирует ангиогенез [28].

Биологически активные вещества, ингибирующие ангиогенез

На сегодняшний день описан ряд биологически активных веществ, которые ингибируют ангиогенез. Тромбоспондины-1,2 (TSP-1,2), вазогибин-1 (VASH-1), ангиостатины, эндостатин являются примерами медиаторов, которые ингибируют ангиогенез.

TSP-1 стал одним из первых, описанных в литературе, эндогенных ингибиторов ангиогенеза. Тромбоспондины представляют собой гликопротеиды межклеточного матрикса. ТSP-1 и - 2 обладают выраженной антиангиогеннной активностью, которая реализуется как за счет прямого воздействия на эндотелиальные клетки, так и за счет подавления активности проангиогенных факторов. Прямое действие ТSP-1,2 подавляет миграцию, пролиферацию и индуцируетапоптоз эндотелиальных клеток. Было продемонстрированно, что TSP-1 проявляет антагонизм к VEGF, связывая VEGF и препятствуя его выходу из межклеточного матрикса, а также подавляя фосфорилирование VEGFR-2 [24]. Кроме того, TSP-1 связывает и модулирует активность / биодоступность и других стимуляторов ангиогенеза FGF-2, PDGF и др. [32].

Ангиостатины представляют собой протеолитические фрагменты плазминогена, которые обладают способностью подавлять ангиогенез опухоли [26]. Ангиостатины снижают миграцию, пролиферацию и увеличивает апоптоз эндотелиальных клеток, а также снижают продукцию VEGF в клетках опухоли [35]. Ангиостатины образуются в плазме, межклеточном матриксе и на поверхности клеток при участии матриксных металлопротеаз, катепсина, эластазы нейтрофилов [36].

Эндостатин представляет собой С-концевой фрагмент коллагена XVIII, который образуется в результате протезной активности, обусловленной прорастанием кровеносных сосудов. Эндостатин ингибирует пролиферацию эндотелиальных клеток и тубулогенез [9, 37].

Вазогибин-1 (VASH-1) образуется в эндотелиальных клетках при действии VEGF, FGF-2. Однако индукции VASH-1 в эндотелиоцитах не происходит в гипоксических условиях или в присутствии воспалительных цитокинов - фактора некроза опухоли-альфа и интерлейкина-1. VASH-1 ингибирует миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток, негативно регулируя экспрессию VEGFR-2 [30].

Ингибирующее эффекты на ангиогенез были также выявлены у ряда цитокинов, в частности, у IL-4 и гамма-интерферона [19, 20].

Метаболическая регуляция ангиогенеза

Основной функцией сердечно-сосудистой системы является доставка тканям кислорода и питательных веществ, поэтому регуляция состояния сосудистой сети осуществляется рядом метаболических условий.При этом ключевое значение среди метаболитов имеет кислород, а гипоксия тканей является одним из основных индукторов образования новых кровеносных сосудов [23].

Под влиянием гипоксии в клетках происходит активация семейства транскрипционных факторов - индуцируемого гипоксией фактора первого типа (HIF-1-альфа) и второго типа (HIF-2-альфа). Эти транскрипционные факторы запускают синтез ряда стимуляторов ангиогенеза, в частности VEGF [4, 17].Следует отметить, что HIF обеспечивают регуляцию синтеза не только VEGF, а целого ряда стимуляторов ангиогенеза, в частности, PlGF, ANGPT-1 и -2, FGF-2, TGF-бета, IL-8, PDGFBи других [12, 13, 40]. Кроме того, напряжение кислорода модулирует продукцию антиангиогенных факторов, таких, как эндостатин и TSP1 [18, 24].

Активные формы кислорода также являются значимыми регуляторами ангиогенеза. [38]. Избыточная продукция активных форм кислорода представляет собой универсальный механизм возникновения патологических клеточных реакций, который реализуется при целом ряде заболеваний [1]. АФК стимулируют индукцию VEGF в различных типах клеток, включая гладкомышечные и эндотелиальные клетки, а также способствуют их пролиферации и миграции [38]. Кроме того, АФК являются одним из внутриклеточных сигнальных путей реализации эффектов VEGF, FGF и ANG-1 [11].

Продукты гликолиза также являются посредниками перехода эндотелиальных клеток от фенотипа ангиогенного покоя к активному ангиогенезу [7]. В частности, показано, что лактат является одним из стимуляторов ангиогенеза. Повышенная концентрация лактата потенцирует активацию Tie-2 (рецепторов ANGPT) и VEGFR-2 [29].

Заключение

Проведенный анализ данных литературы позволяет заключить, что ангиогенез регулируется сложной системой сигнальных механизмов. Смена периодов ангиогенногопокоя и активного ангиогенеза обеспечивается комплексом гемодинамических и метаболических условий, а также балансом про- и антиангиогенных биологически активных веществ. Биомеханимческая и метаболическая регуляция ангиогенеза находится в тесном сопряжении с продукцией биологически активных веществ, влияющих на рост сосудов. Кроме того, биомеханические и метаболические условия способны изменять чувствительность эндотелиальных клеток к про- и антиангиогенным биологически активным веществам. Комплексная регуляция различными факторами обеспечивает четкую координацию ангиогенных процессов, что необходимо для ремоделирования сосудистого русла в соответствии с потребностями тканей в кровоснабжении. Коррекция дисрегуляцииангиогенеза в патологических условиях может выступать в качестве точки приложения терапевтических стратегий при различных заболеваниях, в том числе онкологических.

Рецензенты:

Антипова О.Н., д.м.н., профессор кафедры нормальной физиологии им. И.А. Чуевского, ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России, г.Саратов;

Пронина Е.А., д.м.н., зав. кафедрой медико-биологических дисциплин Саратовского медицинского института «РЕАВИЗ», г.Саратов.