Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,006

VARIANTS OF THE COURSE AND PREDICTORS OF PROGRESSION OF THE DISEASE IN HYPERTROPHIC NONOBSTRUCTIVE CARDIOMYOPATHY

Bogdanov D.V. 1
1 South Ural State Medical University of Ministry of Health of Russia
The purpose of research – the current accentuation of options and predictors of progression of hypertrophic nonobstructive cardiomyopathy (HNCM).Material and Methods: The study included 97 patients with HNCM, research methods – ECG, ECG monitoring with assessment of heart rate variability (HRV), echocardiography. Observing the dynamics held for an average of 15.0 ± 0.73 years (range, 1 to 25 years). Results: Long-term follow highlighted two main variants of HNCM: the clinical progression (42 %) and stable form (58%). The clinical progression of the type developed worsening heart failure in 26.1 %, the appearance of cardiac arrhythmias – in 13 % of cases. Structural and functional abnormalities in the progression of HNCM characterized by an increase in the left atrium (41.7 %), decreased left ventricular wall motion (48.3 %), worsening of diastolic dysfunction (30 %), increasing the cavity of the right ventricle (26 %). Predictors of progression in HNCM: the experience of the disease for more than 20 years, starting with CHF FC II and higher; more than 3 clinical manifestations of the disease, especially associated with cardiac arrhythmias, index of left ventricular mass> 200 g / m2, left atrial index> 2.40 cm / m2 and left atrial volume index above 34.0 ml / m 2, the minute volume of <5 l/ min, reduced HRV. A point system for evaluating the likely progression HNCM is introduced.
hypertrophic nonobstructive cardiomyopathy
progression

Естественное течение гипертрофической необструктивной кардиомиопатии (ГНКМП) мало изучено [1,3]. Наиболее исследована лишь терминальная стадия данного заболевания с дилатацией полостей и падением сократимости, а также случаи развития фибрилляции предсердий (ФП) [1,3]. Выделены варианты прогрессирования для гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП) в целом, но не для ГНКМП как таковой. Созданы математические модели для оценки риска внезапной сердечной смерти при обструктивной гипертрофической кардиомиопатии [3]. Существуют подобные модели для оценки риска прогрессирования и тяжести течения ГКМП. Однако для ГНКМП такие исследования практически отсутствуют [5]. Таким образом, существует необходимость как выделения вариантов прогрессирования, так и разработки методик оценки возможности прогрессирования ГНКМП. 

Цель исследования - выделение вариантов течения и предикторов прогрессирования ГНКМП.

Материал и методы исследования. Обследованы 97 пациентов с ГНКМП, из них мужчин - 57 (59 %), женщин - 40 (41 %), средний возраст  - 42,5 ±1,52 года. Диагноз ГНКМП выставляли согласно существующим клиническим рекомендациям [7]. Наблюдение в динамике с полным инструментальным обследованием удалось провести за 60 пациентами с ГНКМП. У 37 больных ГНКМП клиническое течение заболевания проанализировано ретроспективно, данные пациенты были осмотрены и обследованы однократно. При наблюдении до 5 лет стабильное течение установлено у 53 (76,8 %) пациентов, до 10 лет - у 51 (73,9 %), свыше 10 лет - у 40 (57,8 %). Наблюдение в срок до 10 лет проведено за 20 (22 %) больными, в сроки более 10 лет - за 45 (50 %), в том числе более 20 лет - за 5 (5,6 %). Средняя длительность наблюдения  - 15,0 ±0,73 года (от 1 до 25 лет). Клиническое прогрессирование при наблюдении до 5 лет отмечали у 16 (23,2 %) пациентов, до 10 лет - у 18 (26,1 %), более 10 лет - у 30 (43,5 %). За время наблюдения в исследуемой группе умерли 3 больных, в 2 случаях больные умерли внезапно, в 1 случае - на фоне прогрессирования ХСН, летальность составила 3,33 %. Средний возраст умерших - 46,5±3,93 года, достоверно не отличался от такового в общей группе. По другим причинам из исследования выбыли 5 человек, в их числе 3 умерли от внесердечных причин.

У 16 (17 %) из 97 больных ГНКМП имела место АГ, выявленная после установления диагноза ГНКМП. Ввиду малого размера группы пациентов с сочетанием АГ и ГНКМП сравнения с прочими пациентами не проводили. Указанные пациенты наблюдались в среднем 12,8 ±12,4 года.

Методы исследования включали в себя, помимо общеклинических, ЭКГ покоя с оценкой признаков гипертрофии желудочков по общепринятым критериям, а также ЭхоКГ с допплерографическим исследованием по стандартной схеме, оценку вариабельности сердечного ритма (ВСР) по результатам суточного мониторирования ЭКГ.

Из показателей ЭКГ покоя определяли традиционные критерии гипертрофии левого и правого желудочков, как вольтажные, так и реполяризационные.

Исследование ВСР проводили при помощи системы ХМ ЭКГ «Кардиотехника-4000» (ИНКАРТ, Россия), одновременно с проведением ХМ ЭКГ. Анализу подвергали суточную запись ЭКГ с расчетом усредненных показателей за 24 часа, и отдельно во время дневного бодрствования и ночного сна, согласно Национальным Российским рекомендациям по применению СМ ЭКГ  [4]. Из исследования исключали пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий (ФП). Показатели временного анализа или временные доменные параметры ВСР: SDNN (мс) - стандартное отклонение от средней длительности всех нормальных синусовых интервалов RR. Крайние значения - <50 мс; SDNNi (мс) - индекс SDNN, среднее стандартных отклонений от средней длительности всех нормальных синусовых интервалов RR. Крайние значения - < 20-30 мс; SDANN (мс) - стандартное отклонение от средних длительностей нормальных синусовых интервалов RR, рассчитанных на всех 5-минутных участках записи ЭКГ. Крайние значения - <40 мс; SDANNi (мс) - индекс SDANN, среднее стандартных отклонений от средних длительностей нормальных синусовых интервалов RR, рассчитанных на всех 5-минутных участках записи ЭКГ; pNN50 (%) - процент соседних синусовых интервалов RR, которые различаются более чем на 50 мс. Крайние значения - <10%; rMSSD (мс) - среднеквадратичное различие между продолжительностью интервалов сцепления соседних синусовых интервалов RR. Крайние значения - <15 мс. Указанные крайние значения соответствуют так называемым «точкам разделения», при снижении параметров ВСР, ниже которых отмечен рост риска сердечно-сосудистой смерти. Показатели спектрального или частотного анализа: TP (мс2) - полный спектр частот, характеризующих ВСР; VLF (мс2) - мощность спектра в области очень низких частот (0,003 - 0,04 Гц); LF (мс2) - мощность спектра в области низких частот (0,04 - 0,15 Гц); HF (мс2) - мощность спектра в области высоких частот (0,15 - 0,40 Гц); LF/HF - отношение мощности спектра в области низких частот к мощности спектра в области высоких частот, выраженной в относительных единицах. Всего исследование ВСР проведено у 53 больных ГНКМП. 

При эхокардиографическом исследовании из показателей структуры и функции сердца определяли толщину межжелудочковой перегородки (МЖП) и задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ), размеры полости левого желудочка (ЛЖ) в диастолу и систолу, подвижность стенок ЛЖ. Рассчитывали массу миокарда ЛЖ и ее индекс (ИММЛЖ). Критерием ГНКМП считали увеличение толщины стенки ЛЖ в любом сегменте ≥1,5 см, при градиенте обструкции в выносящем тракте ЛЖ <30 мм рт. ст. в отсутствие других причин развития такой гипертрофии [7]. Оценивали также конечно-диастолический размер (КДРПЖ) и толщину передней стенки правого желудочка (ПЖ), экскурсию передней стенки ПЖ (ЭПСПЖ). Измеряли размер полости левого предсердия (ЛП) и его индекс (ИЛП), а также индекс объема ЛП (ИОЛП). Рассчитывали фракцию выброса ЛЖ (ФВ), минутный объем (МО).

При статистической обработке материала использовали методики непараметрической статистики: для сравнения независимых между собой групп применяли U критерий Манна - Уитни, сравнение относительных величин проводили с использованием критерия χ² с  поправкой Йетса. Для оценки диагностической эффективности предикторов рассчитывали отношение рисков (ОР) и отношение шансов (ОШ). Для построения математической модели использовали методику пошагового дискриминантного анализа, использованы данные пациентов с наибольшим числом отслеженных в динамике клинических и структурно-функциональных параметров - всего 64 пациента с ГНКМП, женщин - 25, мужчин - 39. Средний возраст составил 44,2 ±13,9 года. Дискриминантный анализ выполнялся на кафедре математики, медицинской информатики, информатики и статистики, физики ГБОУ ВПО ЮУГМУ (заведующий кафедрой, доцент, канд. техн. наук Болотов А.А.). Подробно ход дискриминантного анализа был описан нами ранее [2]. Все показатели в таблицах представлены в виде M ± σ, где М - среднее, σ  -  среднее  квадратичное отклонение.

Результаты исследования и их обсуждение

В общей группе из 97 больных ГНКМП клиническое прогрессирование удалось выявить у 46 (47,4 %) больных. В таблице 1 приведены основные клинические варианты прогрессирования, обнаруженные у больных ГНКМП без учета смешанного варианта, при котором в динамике появлялись сразу несколько дополнительных клинических проявлений (37 % случаев прогрессирования). Представлено процентное отношение выявленных вариантов к общему числу пациентов с клиническим прогрессированием. Самым частым вариантом прогрессирования оказалось усугубление ХСН (26,1 %), затем - появление «аритмических» жалоб (13 %) и кардиалгий (10,9 %).

Таблица 1

Основные клинические варианты прогрессирования у больных ГНКМП

Вариант прогрессирования

Число больных

%

Появление стенокардии

3

6,52

Появление синкопальных состояний

2

4,35

Появление кардиалгий

5

10,9

Появление фибрилляции предсердий

1

2,17

Появление «аритмических» жалоб

6

13,0

Усугубление ХСН

12

26,1

Усугубление изменений ЭхоКГ обнаружено у 43 больных с ГНКМП или у 71,7 % из числа наблюдавшихся и обследовавшихся в динамике. При этом в 16 (37 %) случаях динамика ЭхоКГ не сопровождалась динамикой клинических проявлений. В таблице 2 представлены основные варианты динамики ЭхоКГ в указанной группе.

Таблица 2

Варианты динамики структурно-функциональных параметров у больных ГНКМП

Вариант динамики

Число больных

%

Снижение ФВ от исходной на 25 % и более

10

16,7

Снижение ФВ <45 % и увеличение полости ЛЖ

5

8,33

Усугубление диастолической дисфункции

18

30,0

Снижение подвижности стенок

29

48,3

Увеличение левого предсердия

25

41,7

Увеличение массы миокарда ЛЖ

14

23,3

Увеличение полости ЛЖ на 25 % и более, без дилатации

6

10

Увеличение полости правого желудочка

11

26

Как видно из таблицы, среди вариантов динамики структурно-функциональных параметров преобладали снижение подвижности стенок и увеличение ЛП. Увеличение ЛП в динамике выявлено у 41,7 % больных, из них у 15 отмечено клиническое прогрессирование. Максимальный размер ЛП достигал 5,30 см - у пациента с дилатацией всех полостей. Случаи увеличения толщины стенок ЛЖ наблюдались в 3 случаях, у молодых пациентов.

Также проведено сравнение исходных клинических и структурно-функциональных проявлений у пациентов с нарастанием в динамике проявлений ХСН и без таковых. Результаты сравнения приведены в таблице 3.

Таблица 3

Клинические и структурно-функциональные проявления у пациентов с нарастанием хронической сердечной недостаточности и без таковой

Проявления и параметры

Нарастание ХСН в динамике

(n =21)

Прочая динамика
(n =25)

р

Стаж заболевания, годы

16,2 ±9,75

10,1 ±9,32

0,002

ШОКС исходно, баллы

2,46 ±1,25

1,32 ±0,95

0,031

Среднее число жалоб

3,29 ±1,12

2,32 ±1,04

0,006

ДЗЛК, мм рт. ст.

12,7 ±3,40

10,1 ±2,62

0,016

Таким образом, пациенты с нарастанием ХСН в динамике исходно отличались большим стажем заболевания, большей исходной выраженностью ХСН и прочих жалоб, а также исходно большим ДЗЛК. При проведении корреляционного анализа выявлена отрицательная слабая корреляция (r = - 0,385 при р <0,05) между клиническим прогрессированием ГНКМП и исходным присутствием у пациента ХСН I ФК.

При проведении попарного сравнения по основным клиническим параметрам между группой пациентов со снижением основных параметров ВСР ниже «точки разделения» (33 человека) и группой с сохранными параметрами ВСР (20 человек) удалось выявить, что прогрессирование хронической сердечной недостаточности (ХСН) в первом случае отмечено у 10 (18,9 %) пациентов, во втором случае - у 4 (7,55 %), р = 0,03. Также снижение в динамике подвижности стенок ЛЖ в первой группе имело место у 13 (24,5 %) больных, во второй - у 6 (11,3 %), р = 0,03. Таким образом, можно предполагать связь нарушений ВСР как с клиническим, так и со структурно-функциональным прогрессированием заболевания.

В таблице 4 представлены полученные коэффициенты канонической дискриминантной функции для выделенных предикторов прогрессирования и полученная функция. Дискриминантный анализ предполагал разделение группы по показателю прогрессирования (учитывали как клиническое, так и структурно-функциональное прогрессирование), где прогрессирование обозначали как 1, стабильное течение - 0.

Таблица 4

Коэффициенты канонической дискриминантной функции для оценки возможности прогрессирования заболевания и вид полученной функции

Предиктор

Коэффициенты

Аритмические жалобы (АЖ, 0 - нет, 1 - есть)

4,040

Фибрилляция предсердий (ФП, 0 - нет, 1 - есть)

5,983

Депрессия STI (Д STI, 0 - нет, 1 - есть)

-1,780

SV1(V2)£ 2 мм (SV1(V2), 0 - нет, 1 - есть)

5,392

ЧСС, уд/мин

-0,117

MO, л/мин

0,046

Экскурсия передней стенки ПЖ (ЭПСПЖ), см

-6,901

ИЛП, см/м2

-1,808

(Константа)

14,329

Функция = АЖ*4,040 + ФП *5,983 - Д STI*1,780 + SV1(V2)*5,392 - ЧСС*0,117 +МО*0,046 - ЭПСПЖ*6,901 - ИЛП*1,808 + 14,329

Прогрессирование ГНКМП соответствует значению функции >-0,267 (точка разделения)

По результатам классификации 67,2 % исходных сгруппированных наблюдений было классифицировано правильно. Чувствительность полученной модели составила 78,6 %, специфичность - 58,3 %.

При расчете диагностической эффективности диагностической модели в целом и отдельных предикторов получены следующие результаты (таблица 5).

Таблица 5

Критерии диагностической эффективности предикторов прогрессирования ГНКМП (только для ОР и/или ОШ >1)

Показатели

ОР

95% ДИ ОР

ОШ

95%ДИ ОШ

Диагн. модель

1,56 ±0,22

1,01 - 2,42

2,93 ±0,53

1,04 - 8,26

Диагн. модель + ВСР

1,43 ±0,22

0,93 - 2,18

2,92 ±0,85

0,56 - 15,3

Диагн. модель+ ИОЛП

1,43 ±0,25

0,87 - 2,34

3,15 ±1,15

0,33 - 30,0

Стаж >20 лет

1,86 ±0,17

1,34 - 2,59

5,54 ±0,60

1,70 - 18,0

Стенокардия

1,65 ±0,18

1,16 - 2,36

3,78 ±0,61

1,13 - 12,6

Нарушения ритма

1,10 ±0,26

0,67 - 1,82

1,24 ±0,58

0,40 - 3,89

ХСН II-III ФК

1,90 ±0,22

1,24 - 2,92

3,76 ±0,43

1,62 - 8,72

≥3 клин. проявлений

1,41 ±0,20

0,96 - 2,08

2,07 ±0,42

0,92 - 4,68

≥2 клин. проявлений

2,03 ±0,31

1,10 - 3,73

3,56 ±0,49

1,37 - 9,25

ИММЛЖ > 200 г/м2

1,20 ±0,20

0,81 - 1,78

1,50 ±0,46

0,61 - 3,69

ИЛП >2,40 см/м2

1,12 ±0,26

0,68 - 1,86

1,34 ±0,69

0,35 - 5,14

ЧСС <60 или >80 уд/мин

1,31 ±0,20

0,89 - 1,92

1,77 ±0,42

0,78 - 3,98

МО <5 л/мин

1,71 ±0,41

0,77 - 3,82

1,30 ±0,20

0,87 - 1,93

SV1(V2)£ 2 мм

1,36 ±0,24

0,85 - 2,16

0,77 ±0,91

0,13 - 4,59

Депрессия STI

1,11 ±0,22

0,73 - 1,69

1,27 ±0,51

0,47 - 3,42

С учетом полученных выше результатов, исходя из значений персентилей Р25 и Р75 в группе пациентов со стабильным течением ГНКМП, можно предложить следующие основные предикторы прогрессирования: стаж заболевания >20 лет, исходная ХСН II ФК и выше, ≥ 2 клинических проявлений, в особенности связанных с нарушениями сердечного ритма и стенокардией, изменения ЧСС, ЭКГ-признаки, ИММЛЖ > 200 г/м2, ИЛП >2,40 см/м2 и ИОЛП >34,0 мл/м2, МО <5 л/мин, снижение показателей ВСР ниже «точек разделения». В таблице 6 представлена балльная шкала оценки прогрессирования ГНКМП.

Таблица 6

 Балльная шкала оценки прогрессирования ГНКМП

Предиктор

Баллы

Большие предикторы

Стаж заболевания >20 лет

1

ХСН II ФК и выше

1

≥ 2 клинических проявлений

1

Стенокардия

1

Малые предикторы

Нарушения ритма

1

ФП

1

ИММЛЖ > 200 г/м2

1

ИЛП >2,40 см/м2

1

ИОЛП >34,0 мл/м2

1

МО <5 л/мин

1

Снижение ВСР

1

ЧСС <60 или >80 уд/мин

1

SV1(V2)£ 2 мм

1

Депрессия STI

1

Прогрессирование заболевания ожидаемо при сумме 2 и более баллов для больших + 4 и более баллов для малых предикторов, либо при общей сумме более 5 баллов

Таким образом, в исследованной нами группе прогрессирование имело место в 47,4 % случаев, следовательно, стабильными оставались 52,6 % пациентов. В целом это соответствует литературным данным, разброс числа пациентов с различными вариантами течения заболевания отражает особенности отбора и длительность наблюдения. Нами проанализировано возникновение вариантов прогрессирования при ГНКМП. Интересно, что усугубление «аритмических» жалоб отмечено у 45,7 % пациентов, уступая лишь прогрессированию ХСН. В то же время смешанный вариант прогрессирования имел место у 37 % пациентов, а прочие варианты - в 6-17 % случаев. У 17,4 % пациентов в динамике появились кардиалгии. Итак, помимо общепринятых вариантов прогрессирования ГНКМП могут существовать и такие их виды, как появление «аритмических» жалоб и кардиалгий.

Структурно-функциональная динамика при ГНКМП не была абсолютно параллельной развитию клиники. Примерно у 37 % пациентов с такой динамикой клинические проявления оставались стабильными. Наиболее часто динамика структурно-функциональных параметров при ГНКМП проявлялась снижением подвижности стенок, увеличением ЛП, усугублением диастолической дисфункции. Это сходно с динамикой, выявленной другими исследователями [1]. Однако нами практически не обнаружено утолщение стенок в динамике. Представляет интерес выявленное нами снижение параметров  ВСР как предиктор прогрессирования ГНКМП. О роли снижения ВСР в возможном возникновении внезапной сердечной смерти было известно и ранее, как и о возникновении стабилизации сердечного ритма на фоне хронической сердечной недостаточности. Однако связь снижения ВСР с прогрессированием ГНКМП ранее не отмечали. Практическим значением данного исследования является выделение ряда предикторов, облегчающих выявление пациентов с возможным в дальнейшем прогрессированием ГНКМП.

Выводы

1. При длительном наблюдении выделены два основных варианта течения ГНКМП: с клиническим прогрессированием (42 %) и со стабильным течением (58 %). Клиническое прогрессирование развивалось по типу усугубления ХСН в 26,1 %, появления нарушений сердечного ритма - в 13 % случаев. Структурно-функциональные нарушения при прогрессировании ГНКМП характеризовались увеличением ЛП (41,7 %), снижением подвижности стенок ЛЖ (48,3 %), усугублением диастолической дисфункции ЛЖ (30 %), увеличением полости ПЖ (26 %).

2. Предикторы прогрессирования ГНКМП: стаж заболевания более 20 лет, исходная ХСН II ФК и выше, более 3 клинических проявлений заболевания, в особенности связанных с нарушениями сердечного ритма, индекс ММЛЖ более 200 г/м2, индекс левого предсердия выше 2,40 см/м2 и индекс объема левого предсердия выше 34,0 мл/м2, минутный объем <5 л/мин, снижение показателей ВСР.

Рецензенты:

Григоричева Е.А., д.м.н., профессор кафедры поликлинической терапии и клинической фармакологии государственного бюджетного  образовательного учреждения высшего профессионального образования «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Челябинск;

Харламова У.В., д.м.н., профессор кафедры Безопасности жизнедеятельности, медицины катастроф, скорой и неотложной медицинской помощи государственного бюджетного  образовательного учреждения высшего профессионального образования «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Челябинск.