Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

PATHOGENETIC SUBSTANTIATION OF OPTIMIZATION OF TRADITIONAL PRINCIPES OF STADIAL DEVELOPMENT CLASSIFICATION OF CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA AND INCREASE OF THEIR DIAGNOSTIC SIGNIFICANCE

Zhevak T.N. 1 Chesnokova N.P. 1 Shelekhova T.V. 1 Bizenkova M.N. 1
1 Saratov State Medical University n.a. V.I. Razumovsky
There are presentation of literature review referring classification of stages of the development of B-cellular variant of chronic lymphocytic leukemia and systematization of information of own authors` investigations on the problems of regularities of systemic paraneoplastic disorders in this pathology. New diagnostic and prognostic criteria of systemic functional and metabolic disorders in different stages of chronic lymphocytic leukemia are well-founded. Additions to traditional classification of B-cellular variant of chronic lymphocytic leukemia (K.R. Rai et al., 1975) are recomended which using monitoring of indications of cytokine status, endothelial dysfunction, lipoperoxidation processes and activity of antioxidant system.
B-cellular variant of chronic lymphocytic leukemia
cytokines
endothelial dysfunction
lipoperoxidation
Проблемы этиологии, патогенеза, патогенетического обоснования принципов диагностики и прогнозирования В-клеточного варианта хронического лимфолейкоза остаются актуальными до настоящего момента, несмотря на значительные достижения онкогенетиков и гематологов в решении этих вопросов. Требуют расширения и значительного дополнения классификационные характеристики стадийности развития В-ХЛЛ, разработанные и широко распространенные в нашей стране и за рубежом (K.R. Rai et al., 1975, J.L. Binet et al., 1981, А.И. Воробьева, 2007). Следует отметить, что указанные классификации не отражают характер системных паранеопластических расстройств, сопутствующих В-ХЛЛ и определяющих в значительной степени тяжесть течения и прогноз заболевания.

В последние годы проводятся исследования, направленные на расширение диагностических и прогностических критериев развития В-ХЛЛ. Согласно данным ряда авторов выделяются следующие факторы неблагоприятного прогноза: диффузная инфильтрация костного мозга, абсолютное число лимфоцитов более 50×109/л, время удвоения числа лимфоцитов менее 12 мес. [2,12,13].

В настоящее время выделяют генетические, иммунофенотипические и сывороточные маркеры, ассоциированные с прогнозом. Мутационный статус IgVH-генов расценивается в качестве главного прогностического признака при ХЛЛ. Среди хромосомных аномалий атипичных В-лимфоцитов в первую очередь придается значение наличию 11q- и 17р-. Иммунофенотип, характеризующийся экспрессией Zap-70, CD38, BCL-2, свидетельствует о прогрессирующем течении заболевания. Сывороточными маркерами неблагоприятного прогноза являются высокий уровень β2-микроглобулина, лактатдегидрогеназы, тимидинкиназы, растворимой молекулы CD23 [2,12,13].

Следует отметить, что достижения онкогенетики сыграли, безусловно, важную роль в расширении современных представлений о патогенезе развития инициирующих стадий В-ХЛЛ и опухолевой прогрессии при указанной патологии. Однако использование онкогенетических маркеров для оценки стадийности развития патологии и эффективности комплексной терапии, к сожалению, не всегда возможно в практической онкогематологии. Следует отметить тот факт, что длительное время оставались в значительной мере не изученными характер, механизмы развития системных функциональных и метаболических паранеопластических расстройств, играющих исключительно важную роль в оценке общесоматического статуса пациентов и эффективности проводимой терапии.

В связи с этим необходимо отметить ряд исследований, проведенных на базах клиники профпатологии и гематологии (г. Саратов) и кафедры патологической физиологии Саратовского ГМУ им. В.И. Разумовского в период с 2007 по 2015 годы [1,3-11,14,15]. Авторами проведен мониторинг содержания в крови больных В-ХЛЛ про- и противовоспалительных цитокинов (IL-4, IL-6, IL-7, IL-10 и TNF-α), показателей эндотелиальной дисфункции (Е-селектина, ICAM-1, эндотелина-1, нитрита азота, ангиотензина-II, протеина С, гомоцистеина), а также метаболического статуса (продуктов окислительного стресса и активности ферментов антиоксидантной защиты), соотнесенных с показателями клеточного состава периферической крови на 0-I, II, III и IV стадиях развития заболевания. Указанные исследования позволили в значительной мере дополнить и расширить классификационные диагностические и прогностические критерии стадийности развития В-ХЛЛ, широко используемые в нашей стране и за рубежом в практической гематологии.

Что касается динамических изменений клеточного состава периферической крови на различных стадиях развития В-ХЛЛ, то указанные сдвиги были совершенно стереотипны и аналогичны таковым, описанным ранее во многих руководствах по гематологии[2,12,13].  

Результаты проведенных исследований позволили обнаружить важную диагностическую значимость изменения цитокинового статуса крови у больных В-ХЛЛ. Было отмечено, что формирование лейкоцитоза и лимфоцитоза на 0-I стадии сочеталось с выраженными изменениями цитокинового профиля крови в виде увеличения содержания IL-4, а также резкого повышения уровней IL-6, IL-7, IL-10 и TNF-α [3-6].

Важную роль в процессах метастазирования и формирования лейкозных инфильтратов играет состояние адгезивно-аггрегационных свойств и проницаемости сосудистой стенки, определяемых в значительной мере функциональной активностью эндотелия. Мониторинг вышеназванных широко используемых в клинико-лабораторной практике маркеров эндотелиальной дисфункции был осуществлен на различных стадиях развития В-ХЛЛ [7-9,11].

Что касается 0-I стадии патологии, то было установлено, что развитие лейкоцитоза и абсолютного лимфоцитоза сочеталось с усилением лейкоцитарно-эндотелиального взаимодействия. Об этом свидетельствовало возрастание в крови уровня растворимых молекул адгезии - Е-селектина и ICAM-1. В то же время содержание нитрита азота (метаболита оксида азота), эндотелина-1иангиотензина-II в сыворотке крови было повышено при одновременном снижении уровня в крови антикоагулянта протеина С. Определение содержания гомоцистеина в сыворотке крови - фактора, способного вызывать повреждение эндотелия - позволило обнаружить резкое возрастание его уже на 0-I стадии развития патологии [8,9].

Как показали результаты многих исследований, закономерной особенностью развития онкопатологии является формирование синдрома системного воспалительного ответа, включающего развитие таких типовых патологических процессов, как лихорадка, воспаление, гипоксия, нарушающих функциональную активность сердечно-сосудистой, дыхательной систем, вызывающих сдвиги гормонального баланса и цитокин-опосредованные метаболические расстройства [10,11,14].

К числу типовых проявлений синдрома системного воспалительного ответа относятся активация процессов липопероксидации и недостаточность антиоксидантной системы крови как эфферентные звенья дестабилизации биосистем при различных видах патологии, в том числе и онкологических заболеваниях [1,11,15].

Результаты исследований, проведенных на базах Саратовского ГМУ им. В.И. Разумовского, по изучению состояния процессов липопероксидации и активности ферментного звена антиоксидантной защиты на различных стадиях В-ХЛЛ подтвердили вышеуказанную концепцию о роли свободно-радикального окисления в механизмах прогрессирующей дестабилизации биологических мембран при указанной патологии.

Причем системная активация процессов липопероксидации была обнаружена уже на первой стадии заболевания, о чем свидетельствовало повышение содержания в крови пациентов диеновых конъюгатов и малонового диальдегида, промежуточных продуктов липопероксидации, уровень которых достоверно отличался от контрольных цифр [1,11,14,15].

Одновременное изучение активности таких ферментов антиоксидантной защиты, как церулоплазмин и глютатионпероксидаза позволило выявить разнонаправленное изменение активности ферментов антиоксидантной системы, что проявлялось снижением активности глютатионпероксидазы и возрастанием уровня церулоплазмина в сыворотке крови. Таким образом, результаты последних исследований позволили сделать заключение о роли относительной и абсолютной недостаточности антиоксидантной системы в свободнорадикальной деградации биомембран клеток крови различной морфо-функциональной организации [1,11,14,15].

При клинико-лабораторном обследовании пациентов со II стадией В-ХЛЛ было обнаружено повышенное содержание IL-4, превышающее аналогичный показатель пациентов с 0-I стадиями патологии. Содержание IL-10 и TNF-α в сыворотке крови у больных со II стадией развития ХЛЛ оставалось по-прежнему высоким, как и на 0-I стадиях заболевания. Между тем, уровни IL-6 и IL-7 на II стадии заболевания также превышали показатели группы контроля, незначительно снижаясь в то же время по сравнению с таковыми показателями 0-I стадий заболевания [3-6].

Резюмируя вышеизложенное, следует отметить, что сравнительная оценка качественного и количественного состава периферической крови у пациентов II группы наблюдения позволила обнаружить параллелизм между увеличением содержания лейкоцитов периферической крови, развитием абсолютного лимфоцитоза и уровня IL-4.

Характерным признаком системных паранеопластических расстройств на II стадии      В-ХЛЛ явилось нарастание содержания растворимых молекул Е-селектина в периферической крови пациентов, в то же время уровень молекул sICAM-1 оставался стабильно высоким. Одновременно было обнаружено достоверное прогрессирующее увеличение содержания метаболита оксида азота - нитрита азота на фоне низкой продукции протеина С. Определение уровней эндотелина-1 и ангиотензина-II в сыворотке крови показало достоверное нарастание содержания эндотелина-1 и стабильно высокий уровень ангиотензина-II. Содержание гомоцистеина в крови на II стадии патологии прогрессирующе возрастало [9,11].

Метаболический статус на II стадии В-ХЛЛ характеризовался увеличением содержания ДК и МДА в крови по сравнению с таковым показателем группы контроля и пациентов I группы наблюдения. В то же время наблюдалась высокая активность церулоплазмина при некотором увеличении активности глютатионпероксидазы [1,11,14,15].

Для III стадии В-ХЛЛ было характерно развитие лейкоцитоза, абсолютного лимфоцитоза и анемии, а также было установлено прогрессирующее увеличение содержания IL-4 в крови, превышающее соответствующие показатели группы контроля и пациентов c 0-I стадией заболевания. Уровни IL-6, IL-7, IL-10 и TNF-α в сыворотке крови были стабильно высокими [3-6].

Изучение содержания в крови маркеров эндотелиальной дисфункции на III стадии ХЛЛ позволило выявить следующее. Уровни Е-селектина, эндотелина-1 и ангиотензина-II в сыворотке крови продолжали прогрессирующе нарастать, содержание растворимых молекул ICAM-1, нитрита азота и гомоцистеина в сыворотке крови было стабильно высоким. Третья стадия патологии характеризовалась по-прежнему низким уровнем протеина С в сыворотке крови [9,11].

У той же группы пациентов наблюдалась стабильная активация перекисного окисления липидов, о чем, в частности, свидетельствовал высокие уровни ДК и МДА в крови. Активность глютатионпероксидазы по-прежнему была низкой, в то время как активность церулоплазмина стабилизировалась на высоких цифрах [1,11,14,15].

Картина крови на IV стадии ХЛЛ характеризовалась лейкоцитозом, абсолютным лимфоцитозом, у большинства пациентов отмечалась анемия, впервые фиксировалась тромбоцитопения.

Цитокиновый статус больных с тяжелой формой В-ХЛЛ (IV стадия) характеризовался стабильно высоким содержанием в крови IL-6, IL-7 и IL-10. В то же время уровень IL-4 в сыворотке крови на IV стадии заболевания прогрессирующе нарастал. Обращает на себя внимание факт резкого увеличения содержания в крови и TNF-α на IV стадии заболевания по сравнению с показателями всех предыдущих стадий заболевания [3-6].

Функциональное состояние эндотелия больных с тяжелой формой ХЛЛ (IV стадия) характеризовалось высоким содержанием в крови молекул адгезии (Е-селектина и ICAM-1), стойким увеличением содержания в крови эндотелина-1 и нитрита азота. Одновременно уровни ангиотензина-II и гомоцистеина в сыворотке крови были высокими по сравнению с показателями группы контроля и больных с 0-I, II и III стадиями заболевания [7,9,11].

Закономерной особенностью метаболических сдвигов у больных с IV стадией ХЛЛ была активация процессов липопероксидации: уровень МДА прогрессирующе нарастал по сравнению со значениями такового показателя пациентов с 0-I, II и III стадиями развития ХЛЛ. Содержание ДК оставалось высоким, как и на II и III стадиях развития заболевания, достоверно превышая контрольные цифры и значение соответствующего показателя на 0-I стадии заболевания. Параллельно выявленное изменение активности ферментов антиоксидантной системы сохраняло разнонаправленный характер: отмечалось стабильное повышение активности церулоплазмина на фоне низкой активности глютатионпероксидазы. Причем, активность глютатионпероксидазы была сниженной не только по сравнению с контрольными цифрами, но и по отношению к значению данного показателя на II и III стадиях развития ХЛЛ [1,11,14,15].

Таким образом, исследования последних лет, проведенные на базах Саратовского ГМУ им. В.И. Разумовского, имеют не только теоретическое, но и практическое значение, свидетельствуя о необходимости включения в комплексную клинико-лабораторную диагностику В-ХЛЛ методов оценки системных паранеопластических расстройств, в частности цитокинового и метаболического статусов, позволяющих дать объективный анализ эффективности проводимой терапии и прогнозировать течение заболевания.

Рецензенты:

Понукалина Е.В., д.м.н., профессор, профессор кафедры нормальной физиологии им. И.А. Чуевского ГБОУ ВПО «Саратовский Государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского Минздрава России», г. Саратов;

Моррисон В.В., д.м.н., профессор, профессор кафедры патологической физиологии им. акад. А.А. Богомольца ГБОУ ВПО «Саратовский Государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского Минздрава России», г. Саратов.