В последние годы проводятся исследования, направленные на расширение диагностических и прогностических критериев развития В-ХЛЛ. Согласно данным ряда авторов выделяются следующие факторы неблагоприятного прогноза: диффузная инфильтрация костного мозга, абсолютное число лимфоцитов более 50×109/л, время удвоения числа лимфоцитов менее 12 мес. [2,12,13].
В настоящее время выделяют генетические, иммунофенотипические и сывороточные маркеры, ассоциированные с прогнозом. Мутационный статус IgVH-генов расценивается в качестве главного прогностического признака при ХЛЛ. Среди хромосомных аномалий атипичных В-лимфоцитов в первую очередь придается значение наличию 11q- и 17р-. Иммунофенотип, характеризующийся экспрессией Zap-70, CD38, BCL-2, свидетельствует о прогрессирующем течении заболевания. Сывороточными маркерами неблагоприятного прогноза являются высокий уровень β2-микроглобулина, лактатдегидрогеназы, тимидинкиназы, растворимой молекулы CD23 [2,12,13].
Следует отметить, что достижения онкогенетики сыграли, безусловно, важную роль в расширении современных представлений о патогенезе развития инициирующих стадий В-ХЛЛ и опухолевой прогрессии при указанной патологии. Однако использование онкогенетических маркеров для оценки стадийности развития патологии и эффективности комплексной терапии, к сожалению, не всегда возможно в практической онкогематологии. Следует отметить тот факт, что длительное время оставались в значительной мере не изученными характер, механизмы развития системных функциональных и метаболических паранеопластических расстройств, играющих исключительно важную роль в оценке общесоматического статуса пациентов и эффективности проводимой терапии.
В связи с этим необходимо отметить ряд исследований, проведенных на базах клиники профпатологии и гематологии (г. Саратов) и кафедры патологической физиологии Саратовского ГМУ им. В.И. Разумовского в период с 2007 по 2015 годы [1,3-11,14,15]. Авторами проведен мониторинг содержания в крови больных В-ХЛЛ про- и противовоспалительных цитокинов (IL-4, IL-6, IL-7, IL-10 и TNF-α), показателей эндотелиальной дисфункции (Е-селектина, ICAM-1, эндотелина-1, нитрита азота, ангиотензина-II, протеина С, гомоцистеина), а также метаболического статуса (продуктов окислительного стресса и активности ферментов антиоксидантной защиты), соотнесенных с показателями клеточного состава периферической крови на 0-I, II, III и IV стадиях развития заболевания. Указанные исследования позволили в значительной мере дополнить и расширить классификационные диагностические и прогностические критерии стадийности развития В-ХЛЛ, широко используемые в нашей стране и за рубежом в практической гематологии.
Что касается динамических изменений клеточного состава периферической крови на различных стадиях развития В-ХЛЛ, то указанные сдвиги были совершенно стереотипны и аналогичны таковым, описанным ранее во многих руководствах по гематологии[2,12,13].
Результаты проведенных исследований позволили обнаружить важную диагностическую значимость изменения цитокинового статуса крови у больных В-ХЛЛ. Было отмечено, что формирование лейкоцитоза и лимфоцитоза на 0-I стадии сочеталось с выраженными изменениями цитокинового профиля крови в виде увеличения содержания IL-4, а также резкого повышения уровней IL-6, IL-7, IL-10 и TNF-α [3-6].
Важную роль в процессах метастазирования и формирования лейкозных инфильтратов играет состояние адгезивно-аггрегационных свойств и проницаемости сосудистой стенки, определяемых в значительной мере функциональной активностью эндотелия. Мониторинг вышеназванных широко используемых в клинико-лабораторной практике маркеров эндотелиальной дисфункции был осуществлен на различных стадиях развития В-ХЛЛ [7-9,11].
Что касается 0-I стадии патологии, то было установлено, что развитие лейкоцитоза и абсолютного лимфоцитоза сочеталось с усилением лейкоцитарно-эндотелиального взаимодействия. Об этом свидетельствовало возрастание в крови уровня растворимых молекул адгезии - Е-селектина и ICAM-1. В то же время содержание нитрита азота (метаболита оксида азота), эндотелина-1иангиотензина-II в сыворотке крови было повышено при одновременном снижении уровня в крови антикоагулянта протеина С. Определение содержания гомоцистеина в сыворотке крови - фактора, способного вызывать повреждение эндотелия - позволило обнаружить резкое возрастание его уже на 0-I стадии развития патологии [8,9].
Как показали результаты многих исследований, закономерной особенностью развития онкопатологии является формирование синдрома системного воспалительного ответа, включающего развитие таких типовых патологических процессов, как лихорадка, воспаление, гипоксия, нарушающих функциональную активность сердечно-сосудистой, дыхательной систем, вызывающих сдвиги гормонального баланса и цитокин-опосредованные метаболические расстройства [10,11,14].
К числу типовых проявлений синдрома системного воспалительного ответа относятся активация процессов липопероксидации и недостаточность антиоксидантной системы крови как эфферентные звенья дестабилизации биосистем при различных видах патологии, в том числе и онкологических заболеваниях [1,11,15].
Результаты исследований, проведенных на базах Саратовского ГМУ им. В.И. Разумовского, по изучению состояния процессов липопероксидации и активности ферментного звена антиоксидантной защиты на различных стадиях В-ХЛЛ подтвердили вышеуказанную концепцию о роли свободно-радикального окисления в механизмах прогрессирующей дестабилизации биологических мембран при указанной патологии.
Причем системная активация процессов липопероксидации была обнаружена уже на первой стадии заболевания, о чем свидетельствовало повышение содержания в крови пациентов диеновых конъюгатов и малонового диальдегида, промежуточных продуктов липопероксидации, уровень которых достоверно отличался от контрольных цифр [1,11,14,15].
Одновременное изучение активности таких ферментов антиоксидантной защиты, как церулоплазмин и глютатионпероксидаза позволило выявить разнонаправленное изменение активности ферментов антиоксидантной системы, что проявлялось снижением активности глютатионпероксидазы и возрастанием уровня церулоплазмина в сыворотке крови. Таким образом, результаты последних исследований позволили сделать заключение о роли относительной и абсолютной недостаточности антиоксидантной системы в свободнорадикальной деградации биомембран клеток крови различной морфо-функциональной организации [1,11,14,15].
При клинико-лабораторном обследовании пациентов со II стадией В-ХЛЛ было обнаружено повышенное содержание IL-4, превышающее аналогичный показатель пациентов с 0-I стадиями патологии. Содержание IL-10 и TNF-α в сыворотке крови у больных со II стадией развития ХЛЛ оставалось по-прежнему высоким, как и на 0-I стадиях заболевания. Между тем, уровни IL-6 и IL-7 на II стадии заболевания также превышали показатели группы контроля, незначительно снижаясь в то же время по сравнению с таковыми показателями 0-I стадий заболевания [3-6].
Резюмируя вышеизложенное, следует отметить, что сравнительная оценка качественного и количественного состава периферической крови у пациентов II группы наблюдения позволила обнаружить параллелизм между увеличением содержания лейкоцитов периферической крови, развитием абсолютного лимфоцитоза и уровня IL-4.
Характерным признаком системных паранеопластических расстройств на II стадии В-ХЛЛ явилось нарастание содержания растворимых молекул Е-селектина в периферической крови пациентов, в то же время уровень молекул sICAM-1 оставался стабильно высоким. Одновременно было обнаружено достоверное прогрессирующее увеличение содержания метаболита оксида азота - нитрита азота на фоне низкой продукции протеина С. Определение уровней эндотелина-1 и ангиотензина-II в сыворотке крови показало достоверное нарастание содержания эндотелина-1 и стабильно высокий уровень ангиотензина-II. Содержание гомоцистеина в крови на II стадии патологии прогрессирующе возрастало [9,11].
Метаболический статус на II стадии В-ХЛЛ характеризовался увеличением содержания ДК и МДА в крови по сравнению с таковым показателем группы контроля и пациентов I группы наблюдения. В то же время наблюдалась высокая активность церулоплазмина при некотором увеличении активности глютатионпероксидазы [1,11,14,15].
Для III стадии В-ХЛЛ было характерно развитие лейкоцитоза, абсолютного лимфоцитоза и анемии, а также было установлено прогрессирующее увеличение содержания IL-4 в крови, превышающее соответствующие показатели группы контроля и пациентов c 0-I стадией заболевания. Уровни IL-6, IL-7, IL-10 и TNF-α в сыворотке крови были стабильно высокими [3-6].
Изучение содержания в крови маркеров эндотелиальной дисфункции на III стадии ХЛЛ позволило выявить следующее. Уровни Е-селектина, эндотелина-1 и ангиотензина-II в сыворотке крови продолжали прогрессирующе нарастать, содержание растворимых молекул ICAM-1, нитрита азота и гомоцистеина в сыворотке крови было стабильно высоким. Третья стадия патологии характеризовалась по-прежнему низким уровнем протеина С в сыворотке крови [9,11].
У той же группы пациентов наблюдалась стабильная активация перекисного окисления липидов, о чем, в частности, свидетельствовал высокие уровни ДК и МДА в крови. Активность глютатионпероксидазы по-прежнему была низкой, в то время как активность церулоплазмина стабилизировалась на высоких цифрах [1,11,14,15].
Картина крови на IV стадии ХЛЛ характеризовалась лейкоцитозом, абсолютным лимфоцитозом, у большинства пациентов отмечалась анемия, впервые фиксировалась тромбоцитопения.
Цитокиновый статус больных с тяжелой формой В-ХЛЛ (IV стадия) характеризовался стабильно высоким содержанием в крови IL-6, IL-7 и IL-10. В то же время уровень IL-4 в сыворотке крови на IV стадии заболевания прогрессирующе нарастал. Обращает на себя внимание факт резкого увеличения содержания в крови и TNF-α на IV стадии заболевания по сравнению с показателями всех предыдущих стадий заболевания [3-6].
Функциональное состояние эндотелия больных с тяжелой формой ХЛЛ (IV стадия) характеризовалось высоким содержанием в крови молекул адгезии (Е-селектина и ICAM-1), стойким увеличением содержания в крови эндотелина-1 и нитрита азота. Одновременно уровни ангиотензина-II и гомоцистеина в сыворотке крови были высокими по сравнению с показателями группы контроля и больных с 0-I, II и III стадиями заболевания [7,9,11].
Закономерной особенностью метаболических сдвигов у больных с IV стадией ХЛЛ была активация процессов липопероксидации: уровень МДА прогрессирующе нарастал по сравнению со значениями такового показателя пациентов с 0-I, II и III стадиями развития ХЛЛ. Содержание ДК оставалось высоким, как и на II и III стадиях развития заболевания, достоверно превышая контрольные цифры и значение соответствующего показателя на 0-I стадии заболевания. Параллельно выявленное изменение активности ферментов антиоксидантной системы сохраняло разнонаправленный характер: отмечалось стабильное повышение активности церулоплазмина на фоне низкой активности глютатионпероксидазы. Причем, активность глютатионпероксидазы была сниженной не только по сравнению с контрольными цифрами, но и по отношению к значению данного показателя на II и III стадиях развития ХЛЛ [1,11,14,15].
Таким образом, исследования последних лет, проведенные на базах Саратовского ГМУ им. В.И. Разумовского, имеют не только теоретическое, но и практическое значение, свидетельствуя о необходимости включения в комплексную клинико-лабораторную диагностику В-ХЛЛ методов оценки системных паранеопластических расстройств, в частности цитокинового и метаболического статусов, позволяющих дать объективный анализ эффективности проводимой терапии и прогнозировать течение заболевания.
Рецензенты:
Понукалина Е.В., д.м.н., профессор, профессор кафедры нормальной физиологии им. И.А. Чуевского ГБОУ ВПО «Саратовский Государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского Минздрава России», г. Саратов;
Моррисон В.В., д.м.н., профессор, профессор кафедры патологической физиологии им. акад. А.А. Богомольца ГБОУ ВПО «Саратовский Государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского Минздрава России», г. Саратов.