К патогенетическим аспектам формирования перинатального гипоксического поражения центральной нервной системы в первую очередь относится церебральная гипоперфузия, развивающаяся за счет нарастания гипоксии и гиперкапнии на фоне общего перераспределения кровотока в условиях фетоплацентарной недостаточности. Данные метаболические изменения приводят к выраженному вазоконстрикторному эффекту в церебральном сосудистом русле и дальнейшему нарушению ауторегуляции мозгового кровотока (неполноценному изначально у недоношенного ребенка). Повышению сопротивления мозговому кровотоку способствует также гипоксическое поражение сосудистого эндотелия с развитием в нем отечно-деструктивных процессов с уменьшением просвета капиллярного русла. Церебральному вазоконстрикторному эффекту способствуют электролитные изменения на фоне гипоксии в виде снижения содержания внеклеточного кальция, сопровождающегося повышением сосудистого тонуса [2].
Установлена важная роль реологических свойств крови в развитии церебральной гипоксии и геморрагического поражения головного мозга. Инфекционный процесс, хроническая соматическая патология у матери, острая интранатальная асфиксия могут приводить к гиперкоагуляционной направленности системы гемостаза с развитием тромбозов в микроциркуляторном русле, приводящим к формированию очагов ишемии с последующим некротизированием ткани головного мозга и развитием псевдокист на месте некроза с замещением соединительной тканью в дальнейшем [4]. Однако у недоношенных детей, страдавших от хронической внутриутробной гипоксии, чаще встречается гипокоагуляция с предрасположенностью к развитию геморрагического поражения центральной нервной системы, представленному чаще субэпендимальными и внутрижелудочковыми кровоизлияниями (ВЖК), источником которых является герменативный матрикс боковых желудочков. Внутрижелудочковые кровоизлияния, в основе генеза которых лежит гипоксия, являются одной из основных причин летальных исходов и составляют около 70% у недоношенных детей. Развитие ВЖК сопряжено с метаболическими изменениями в виде активации перекисного окисления липидов на фоне снижения антиоксидантной активности, активации анаэробного гликолиза с лактатацидозом, повышенным содержанием малонового диальдегида, гипергликемией [7; 8]. Но у недоношенных детей гипергликемия чаще сменяется гипогликемией за счет истощения запасов гликогена печени вследствие длительной антенатальной и острой интранатальной гипоксии, а также в связи с развитием надпочечниковой недостаточности и снижением стимулирующего влияния глюкокортикоидов на глюконеогенез за счет уменьшения их образования. Следовательно, резко снижается энергетическое снабжение церебральных репаративных и нейрофизиологических процессов в связи со снижением уровня основного энергетического субстрата нервной системы - глюкозы. Дисбаланс в процессах перекисного окисления липидов и антиоксидантной активности затрагивает и уровень мембраны эритроцита, снижая содержание восстановленного глутатиона и приводя тем самым к уменьшению эластичности и повышению ригидности эритроцитарных мембран, что снижает деформируемость эритроцитов, повышает их агрегационную способность и приводит к развитию тромбозов не только в центральной нервной системе, но и в сосудистом русле других систем органов, предрасполагая, на фоне общей гипокоагуляции, к развитию синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания [5; 7].
Преобладание в условиях гипоксии анаэробного пути метаболизма глюкозы приводит к истощению энергетических запасов нейронов за счет снижения образования аденозинтрифосфата, накоплению свободных радикалов, нарушению работы ионных каналов и деполяризации пресинаптических нейронов, приводящей к выделению аспартата и глутамата - возбуждающих аминокислот, активирующих рецепторы постсинаптического нейрона. Активация данных рецепторов сопровождается открытием ионных каналов для К⁺, Са²⁺, Na⁺, поступлением этих электролитов, а вместе с ними и воды, в нейрон, развитием внутриклеточного цитотоксического отека и гибелью нейрона. Данный процесс носит каскадный характер и способен распространяться на участки ткани мозга, которые не были подвержены гипоксии, значительно расширяя тем самым очаг поражения. Внутриклеточный отек с последующей гибелью нейрона может вызвать и дисбаланс в выработке антидиуретического гормона как в виде гиперпродукции, так и при снижении его образования. Кроме того, гипоксия изначально сопровождается подавлением образования капилляров еще в антенатальном периоде, что снижает интенсивность церебральной перфузии, а также повреждает эндотелий уже образованных сосудов, приводя к тромбозу и вазоконстрикции. Нарастающая на этом фоне церебральная ишемия повышает интенсивность процесса апоптоза нейронов и нейроглии, выраженность которого зависит от тяжести церебральной ишемии и длительности воздействия гипоксического фактора [2; 5].
Топика гипоксического поражения ткани головного мозга зависит от архитектоники сосудистого русла. Так, у недоношенных детей наиболее уязвимым участком с наименьшим количеством капилляров и анастомозов являются перивентрикулярные области, тяжелое гипоксическое поражение которых сопровождается разрушением перивентрикулярной нервной ткани - перивентрикулярная лейкомаляция (ПВЛ). Поражаются также базальные ганглии и таламус. Локализация и тип повреждения ткани головного мозга зависит также и от длительности гипоксии. Так, острая асфиксия приводит главным образом к очаговым поражениям в виде тромбозов, приводящих к развитию регионарного некроза, тогда как хроническое кислородное голодание нервной ткани сопровождается диффузными изменениями в виде цитотоксического отека, что более характерно для недоношенных детей [2; 4].
Таким образом, гипоксическое поражение головного мозга патогенетически представляет собой сложный, поликомпонентный процесс, включающий церебральную гипоперфузию с развитием циркуляторной и гемической гипоксии на фоне метаболических, нейрорегуляторных, реологических расстройств и сочетанной соматической патологии. Несмотря на наличие предпосылок в архитектонике церебрального капиллярного русла недоношенных детей к выраженным компенсаторным возможностям за счет обильного ветвления капилляров и развитой сети анастомозов, антенатальная патология, приводящая к рождению гестационно незрелого ребенка, повышает чувствительность ткани головного мозга к действию повреждающих факторов, снижая эффективность компенсаторно-приспособительных механизмов [1; 3].
Цель исследования - проанализировать патогенетические механизмы развития неврологической патологии неонатального периода и выявить особенности неврологического статуса у недоношенных детей различного гестационного возраста.
Материалы и методы. Проведено рандомизированное проспективное исследование 75 недоношенных детей с гестационным возрастом от 26 до 36 недель, массой тела от 700 до 2990 г на протяжении первых трех месяцев жизни. Дети были подразделены на 4 группы согласно гестационному возрасту: 1 группа - 14 детей с гестационным возрастом менее 28 недель, 2 группа - 18 детей с гестационным возрастом 28-31 неделя, 3 группа - 22 ребенка с гестационным возрастом 32-34 недели, 4 группа - 21 ребенок с гестационным возрастом 35-37 недель. В динамике осуществлялась оценка неврологического статуса, проводилось нейросонографическое исследование с использованием аппарата Voluson 730 General Electric и датчиков с частотой 3,5-5,5 МГц. Чрезродничковая секторальная нейросонография проводилась на пятые сутки жизни, в конце 1, 2 и 3 месяцев жизни (каждые 10-14 дней - по показаниям, при наличии окклюзии ликворных путей, вентрикулита) по общепринятой методике в переднем коронарном сечении, среднем коронарном сечении, заднем коронарном сечении через мозжечок и через сплетение, медиальном сагиттальном сечении, парамедиальном сагиттальном сечении. При проведении нейросонографии визуализировались субэпендимальные кровоизлияния (СЭК), ВЖК с прорывом в полость желудочка без его расширения и с расширением, ВЖК с прорывом в перивентрикулярную паренхиму. Для определения степени ВЖК применялись следующие критерии (табл. 1).
Таблица 1
Классификация внутрижелудочковых кровоизлияний
Степень ВЖК |
Levene M.J., Crespighny L.C.H., модификация Ватолина К.В. |
ВЖК I |
Локализованное СЭК на уровне геминативного матрикса меньше 10 мм в наибольшем размере (одно- или двустороннее) |
ВЖК II |
Кровоизлияние больше 10 мм в наибольшем размере, но без расширения бокового желудочка выше антральной части |
ВЖК III |
Визуализация тромба или тромбов в просвете желудочка с его расширением выше антральной части или на всем протяжении |
ВЖК IV |
Комбинация ВЖК с паренхиматозным |
Критерии диагнозов перинатальных поражений центральной нервной системы в неонатальном периоде соответствовали классификации, утвержденной Российской ассоциацией специалистов перинатальной медицины.
Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы Statistica 7.
Результаты и их обсуждение
Выявлена прямая корреляционная зависимость между гестационным возрастом и тяжестью церебральной ишемии (ЦИ), степенью ВЖК, частотой развития ПВЛ (r=0,64, r=0,56, r=0,71 соответственно, р<0,05). Дети с гестационным возрастом менее 28 недель (1 группа) характеризовались достоверным (р<0,05) преобладанием ЦИ III степени - 64,3%, в 85,7% случаев сочетающейся с ВЖК: ВЖК I степени (21,4%), II степени (50%), III степени (14,3%). ПВЛ имела место у 21,4% детей. Дети с гестационным возрастом 28-31 неделя (2 группа) имели более высокую частоту ЦИ II степени (88,9%) с преобладанием ВЖК II степени (44,4%) (р<0,05). Частота ПВЛ в данной группе составила 16,6%. Для обеих групп было характерно преобладание диффузных изменений на нейросонограмме с выраженными признаками незрелости и сглаженностью рисунка борозд головного мозга. Пациенты в 3-й и 4-й группах характеризовались наименьшей частотой ПВЛ, а также сходными показателями распределения частоты ЦИ и ВЖК. Так в 3-й группе отмечено снижение общего количества случаев ВЖК с преобладанием ВЖК I степени - 31,8%, ВЖК II степени имело место в 13,6% случаев, ВЖК III степени - в 4,5% случаев, в 4-й группе количество детей с ВЖК I и II степени составило 23,8%, 4,8% соответственно, на фоне достоверно (р<0,005) преобладающей в обеих группах ЦИ II степени (табл. 2).
Таблица 2
Распределение количества случаев и степени ЦИ, ВЖК, ПВЛ у детей в зависимости от гестационного возраста
Группы
Патология ЦНС |
1-я группа (n=14), Абс (%) |
2-я группа (n=18), Абс (%) |
3-я группа (n=22), Абс (%) |
4-я группа (n=21), Абс (%) |
Церебральная ишемия: |
14(100) |
18(100) |
22(100) |
21(100) |
I степени |
- |
- |
- |
9(42,9) |
II степени |
5(35,7) |
16(88,9) |
21(95,5) |
12(57,1) |
III степени |
9(64,3) |
2(11,1) |
1(4,5) |
- |
ВЖК: |
12(85,7) |
14(77,8) |
10(45,5) |
6(28,6) |
I степени |
3(21,4) |
5(27,8) |
7(31,8) |
5(23,8) |
II степени |
7(50) |
8(44,4) |
3(13,6) |
1(4,8) |
III степени |
2(14,3) |
1(5,6) |
1(4,5) |
- |
ПВЛ |
3(21,4) |
3(16,6) |
2(9,1) |
- |
Согласно результатам динамического наблюдения у 96% из всех обследованных детей к концу первого месяца жизни развилась вентрикуломегалия, выраженность которой зависела главным образом от гестационного возраста, степени ВЖК, а также наличия сопутствующего инфекционного поражения ЦНС, представленного вентрикулитом, осложненным в ряде случаев обструкцией на уровне отверстий Можанди и Люшко. К концу третьего месяца жизни у 48,6% детей с вентрикуломегалией был отмечен регресс дилятации желудочковой системы. В случае наличия ПВЛ уже ко второму месяцу жизни имела место кистозная трансформация пораженных участков ткани головного мозга.
Клинически, согласно результатам оценки неврологического статуса, преобладал синдром угнетения ЦНС, включающий снижение нейро-рефлекторной активности, мышечную гипотонию, снижение спонтанной двигательной активности. У 23 (30,7%) включенных в исследование пациентов (9 пациентов из 3-й группы и 14 пациентов из 4-й группы) к концу раннего неонатального периода синдром угнетения сменился синдромом гипервозбудимости, представленным повышением двигательной активности, тремором конечностей и подбородка, усилением оральных и спинальных безусловных автоматизмов, эмоциональным беспокойством. Дети с гестационным возрастом менее 35 недель характеризовались сохранением синдрома угнетения ЦНС на протяжении всего неонатального периода. Судорожный синдром имел место во всех группах исследования со статистически значимым преобладанием у детей в 1-й и 2-й группах. Так, эпизоды тонических и клонико-тонических судорог, сопровождающихся вегето-висцеральными расстройствами, нарушением ритма дыхания вплоть до апноэ, снижением мышечного тонуса и нейро-рефлекторной активности в 1, 2, 3 и 4-й группах исследования были отмечены в 42,9, 38,9, 27,3, 14,3% соответственно.
Таким образом, максимальная степень поражения центральной нервной системы характерна для детей с гестационным возрастом менее 31 недели с преобладанием диффузных изменений в ткани головного мозга и развитием в дальнейшем выраженной вентрикуломегалии с кистозной трансформацией областей некроза в случае ПВЛ.
Рецензенты:
Почивалов А.В., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой пропедевтики детских болезней и педиатрии ГБОУ ВПО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко», г. Воронеж;
Звягин А.А., д.м.н., профессор кафедры пропедевтики детских болезней и педиатрии ГБОУ ВПО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко», г. Воронеж.