Scientific journal

Modern problems of science and education

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

Введение

В настоящее время язвенный колит (ЯК) является одной из актуальных проблем гастроэнтерологии. Несмотря на значительное число работ, посвященных изучению этиологии и патогенеза, причины этой патологии кишечника до сих пор неизвестны, а механизмы развития не до конца ясны [2; 3].

Известно, что иммунная система играет ключевую роль в патогенезе ЯК. В последнее время получила широкое признание идея о регуляторной роли энтеральной нервной системы (ЭНС) и цитокин-индуцированной гиперэкспрессии клеточных молекул адгезии (КМА) в реализации иммуновоспалительного процесса в толстой кишке при ЯК [1; 3; 5; 6; 9]. Механизм, посредством которого ЭНС связывается с иммунной системой, осуществляется через высвобождение цитокинов и нейропептидов энтероэндокринными и иммунокомпетентными клетками, а также нейронами. Цитокины и нейропептиды регулируют межклеточные и межсистемные взаимодействия, обеспечивают согласованность действия иммунной, эндокринной и нервной систем в нормальных условиях и в ответ на патологические воздействия [1;3;9]. КМА, экспрессия которых индуцирует­ся провоспалительными цитокинами и нейропептидами, обеспечивают костимуляторный сигнал для активации лейкоцитов и пролиферации лимфоцитов, регулируют миграцию лейкоцитов из кровяного русла и их накопление в зоне воспаления при ЯК [8-10]. In vivo установлена способность sL-селектина в синергизме с ICAM-1 опосредовать привлечение лейкоцитов, их плотное прикрепление, диапедез и миграцию через высокий эндотелий сосудов в зону повреждения ткани кишки [9; 10].

Полагают, что избыточная продукция некоторых нейропептидов и молекул клеточной адгезии может способствовать персистенции иммуновоспалительного процесса в толстой кишке при ЯК [3; 6; 9].

Цель исследования: изучить содержание провоспалительных нейропептидов (вещества Р и вазоинтестинального пептида) и молекул межклеточной адгезии (ICAM-1, sL-селектина) в сыворотке крови больных язвенным колитом в динамике лечения.

Материалы и методы. Обследованы 45 больных активным ЯК (18 мужчин и 27 женщин) в возрасте от 20 до 60 лет с различной тяжестью заболевания в динамике лечения (в среднем через 8 недель). У 29 пациентов выявлено рецидивирующее течение ЯК, у 9 – непрерывное течение, острый колит диагностирован у 7 пациентов. У 12 пациентов диагностирован дистальный колит, у 26 – левосторонний, тотальный колит диагностирован у 7 пациентов. Для оценки клинической активности ЯК использовали индекс DАI (Disease activity index). У 12 больных определена 1 -я степень активности, у 18 - 2-я, у 15 пациентов - 3-я степень активности. Соответствен­но тяжести ЯК все пациенты получали базисную тера­пию (препараты 5-АСК, глюкокортикоиды, иммуносупрессоры). Контрольную группу составили 15 здоровых добровольцев. Содержание вещества Р (SP), вазоинтестинального пептида (VIP), ICAM-1 и sL-селектина в сыворотке крови определяли методом ELISA-анализа с помощью стандартных тест-систем (Peptide Ensyme Immunoassay, Peninsula Laboratories, LLC, США и Bender Med. System, Австрия). Результаты выражали в нг/мл. Содержание SP в сыворотке крови в контрольной группе составило 0,044±0,01 нг/мл, VIP – 0,025±0,01 нг/мл, ICAM-1 – 213,55±10,72 нг/мл, sL-селектина – 1116,5±11,02 нг/мл, соответственно.

Полученные результаты обработаны статистически с использованием t-критерия Стьюдента для малых выработок, коэффициента ранговой корреляции Спирмена (rs), точного критерия Фишера.

Результаты и обсуждение. В период обострения ЯК содержание SP, VIP, ICAM-1 и sL-селектина в сыворотке крови больных было повышено и составило 0,583±0,07 нг/мл, 0,439±0,21 нг/мл, 510,8±21,0 нг/мл и 1630±14,08 нг/мл соответственно, Р<0,001 с контролем).

Представлял определенный интерес анализ содержания исследуемых нейропептидов и молекул межклеточной адгезии в зависимости от характера течения ЯК.

нг/мл
 

*- P< 0,05 с контролем,

**-Р <0,05 в сравнении с рецидивирующим течением.

Рис. 1. Содержание SP и VIP в сыворотке крови у больных ЯК с учетом характера течения (формы).

Как показано на рис. 1, у больных с острым и непрерывным течением ЯК сравнительное содержание SP и VIP в сыворотке крови было наиболее высоким.

Установлена аналогичная зависимость содержания молекул адгезии от характера течения ЯК, которая представлена на рисунке 2.

нг/мл

*- P< 0,05 с контролем.

**-Р <0,05 в сравнении с рецидивирующим течением.

Рис. 2. Содержание ICAM-1 и sL-селектина в сыворотке крови у больных ЯК с учетом характера течения (формы).

Был проведен анализ содержания SP, VIP, ICAM-1 и sL-селектина в сыворотке крови у больных ЯК в зависимости от распространенности поражения толстой кишки.

нг/мл

*- P < 0,05 в сравнении с контрольной группой,

**-Р <0,05 в сравнении с дистальны колитом.

Рис. 3. Содержание SP и VIP в сыворотке крови у больных ЯК с учетом распространенности поражения толстого кишечника.

нг/мл

*- P < 0,05 в сравнении с контрольной группой,

**-Р <0,05 в сравнении с дистальным колитом.

Рис. 4. Содержание ICAM-1 и sL-селектина в сыворотке крови у больных ЯК с учетом распространенности поражения толстого кишечника.

Как следует из данных, представленных на рис. 3 и 4, статистически более высокое содержание исследуемых нейропептидов и молекул межклеточной адгезии в сыворотке крови установлено в группе больных с тотальным и левосторонним поражением толстой кишки.

С целью уточнения зависимости воспалительного процесса в толстой кишке от уровня изучаемых межклеточных сигнальных молекул был проведен корреляци­онный анализ между значениями рКМА, провоспалительных нейропептидов и отдельными клиническими симптомами ЯК с использованием ко­личественной шкалы Williams С.N. для определения клинической активности ЯК (DА1) и непараметрического метода ранговой корреляции Спирмена (табл. 1). Оценка каждого симптома рассчитывалась в баллах: учитывалась частота стула за сутки (0-3 балла), выраженность ректальных кро­вотечений (0-3 балла), состояние слизистой оболочки кишечника (0-4 балла).

Таблица 1

Взаимосвязь между уровнем sL-селектина, ICAM-1, SP и VIP в плазме крови и показателями индекса активности (DAI)

*Р< 0,05; **Р< 0,005.

Выявлена прямая, в основном достоверная зави­симость между показателями DAI и содержанием sL-селектина, 1САМ-1, SP и VIP в сыворотке крови, что отражает причастность изучаемых межклеточных сигнальных молекул к формированию клинических симптомов при ЯК.

В период формирования клинической ремиссии на фоне проводимой терапии (в среднем через 8 недель) уровни SP (0,0352±0,01 нг/мл), VIP (0,034±0,01), ICAM-1 (289,71±13,02 нг/мл) и sL-селектина (1297,11±21,03 нг/мл) в сыворотке крови снизились (Р<0,001 с фазой обострения), однако контрольных значений не достигли (р<0,05).

Таким образом, развитие иммунопатологического процесса при ЯК сопровождалось увеличением концентраций SP, VIP, sL-Селектина и ICАМ-1 в сыворотке крови. При ана­лизе полученных данных выявлено наличие положи­тельной связи между уровнем изучаемых молекул клеточной адгезии и нейропептидов, с одной стороны, характером течения, протяженностью поражения толстой кишки и показателями индекса DAI – с другой.

Установленные закономерности в содержании SР, VIP, ICAM-1 и sL-селектина в сыворотке крови больных различными клиническими формами и в разные фазы ЯК, видимо, не случайные. В исследованиях in vitro показано стимулирующее влияние вещества Р на реактивность моноцитов/макрофагов, лимфоцитов, эозинофилов, нейтрофилов и тучных клеток при ЯК [3; 5-7], причем молекулы ад­гезии играют ведущую роль в механизмах воспале­ния, в частности обеспечивают миграцию лейкоцитов из сосудистого русла в очаг воспаления, потенцируя, таким образом, воспалительную ин­фильтрацию слизистой оболочки толстого кишечни­ка [6]. Что касается VIP, то хорошо известно, что этот пептид способен влиять на продукцию провоспалительных цитокинов иммунокомпетентными клетками [3; 4; 6]. Показано, что VIP присутствует в нервных волокнах лимфоидных органов и, возможно, реализует нейронный путь стимуляции цитокинового каскада [4; 6]. В единичных исследованиях показано участие sL-селектина в привлечении лейкоцитов к сосудистой стенке на начальных этапах адгезии, что приводит к сложному взаимодействию других молекул адге­зии, в частности ICАМ-1, ICАМ-2, которые запускают механизм активации лейкоцитарной адгезии и продвижение лейкоцитов в ткань.

Полагаем, что sL-селектин, ICАМ-1, SР, VIP, функционируя сов­местно, обеспечивают оптимальное нейрогенное, энтероэндокринное и лейкоцитарно-эндотелиальное взаимодействие, и в синергизме опо­средуют миграцию лейкоцитов в зону воспаления. Этот патологический процесс приводит к разрушению микросреды и в конечном счете к развитию характерных морфологических признаков, наблюдаемых при тяжё­лом ЯК: крипт-абсцессов, нейтрофильной инфильтра­ции слизистой, образованию язв [6-10].

Полученные данные дают основание считать, что изучение содержания нейропептидов и молекул межклеточной адгезии при ЯК может иметь существенное значение для оценки активности иммунопатологического процесса и прогнозирования эффективности проводимой терапии. Понимание этих сложных взаимодействий находится только на начальной стадии, но рост знания относительно этих регуляторных систем, возможно, обеспечит новый взгляд на воспалительный процесс и расширит терапевтический арсенал препаратов для лечения ЯК.

Выводы

1. В период обострения ЯК содержание SP,VIP, ICAM-1 и sL-селектина в сыворотке крови повышено.

2. Наиболее высокие показатели SP,VIP, ICAM-1 и sL-селектина в сыворотке крови установлены при остром и непрерывном течении ЯК, а также при тотальном и левостороннем колите.

3. Выявлена прямая зави­симость между показателями клинической активности ЯК (DAI) и уровнем sL-селектина, 1САМ-1, SP и VIP в сыворотке крови.

4. В период формирования клинической ремиссии содержание изучаемых нейропептидов и молекул межклеточной адгезии снижается.

Рецензенты:

Ткачев А.В., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней Ростовского государственного медицинского университета, г. Ростов-на-Дону.

Гейвандова Н.И., д.м.н., профессор кафедры госпитальной терапии Ставропольского государственного медицинского университета, г. Ставрополь.