Несмотря на успехи современной психофармакологии, фармакотерапия шизофрении по-прежнему является актуальной проблемой для клинической психиатрии. Остаётся насущным вопрос поиска предикторов ответа на антипсихотические препараты у страдающих шизофренией. Генетический материал, в отличие от клинических симптомов, психологических и биохимических показателей, лишен вариабельности. Стабильность генотипа обеспечивает преимущество молекулярно-генетической методологии в исследованиях, направленных на определение маркеров эффективности психофармакотерапии. В литературе имеются указания на ряд фармакогенетических исследований антипсихотических средств, однако тактика назначения нейролептиков при шизофрении требует дальнейшей объективизации.
Параноидная шизофрения с ранним возрастом начала представляет особый интерес с клинической и генетической точек зрения в связи с рядом клинико-патогенетических особенностей и недостаточной изученностью. В литературе имеют место единичные сообщения о клинико-генетических особенностях эндогенных психозов с ранним началом [2, 3].
Цель исследования: определение эффективности терапии антипсихотическими препаратами больных параноидной шизофренией с ранним началом во взаимосвязи с полиморфизмом гена мозгового нейротрофического фактора (BDNF).
Материалы и методы
В исследование были включены 142 пациента (средний возраст - 29,7 + 0,8 лет), страдающих параноидной шизофренией (F 20.0 по критериям МКБ-10) с ранней манифестацией заболевания (средний возраст манифестации - 14,9 + 0,25; длительность болезни - 14,5 + 0,9 лет), проходивших лечение в психиатрических стационарах г. Саратова и Саратовской области. Из них 63 женщины, 79 мужчин. Были исключены пациенты с первым психотическим эпизодом, так как считается, что чувствительность к терапии у данной категории выше, чем у пациентов на отдалённых этапах болезни [5]. Все пациенты ранее получали различные варианты купирующей и поддерживающей психофармакотерапии.
Молекулярно-генетическая часть исследования проводилась в лаборатории генетики НЦПЗ РАМН. Молекулярно-генетические исследования предусматривали выделение ДНК из крови и манипуляции с ДНК (полимеразная цепная реакция, гидролиз рестриктазами, электрофорез в агарозном и полиакриламидном гелях). Был исследован маркер: полиморфизм Val66Met (аллели Val и Met) для гена BDNF. Для снижения вероятности получения ложноположительных результатов в группе больных шизофренией, связанных с небольшим размером исследуемой выборки, было проведено объединение групп больных с выявленными генотипами. Подобное объединение генотипов считается корректным и ранее использовалось в ряде работ (Голимбет В.Е., 2003; Орлова В.А. 2000). Генотипы ValMet и MetMet гена BDNF объединили в группу, обозначенную Met+, генотип ValVal, соответственно, получил обозначение Met-.
На первом этапе исследования оценивалась эффективность краткосрочной купирующей шестинедельной терапии антипсихотиками. 73 пациента получали традиционные нейролептики (галоперидол или зуклопентиксол в среднетерапевтических дозах в качестве монотерапии), 20 - терапию атипичными нейролептиками на примере рисперидона (в дозе от 4 до 8 мг в сутки), 49 обследованных пациентов получали сочетания традиционных и атипичных антипсихотических препаратов. Лечащими врачами назначались комбинации рисперидон + аминазин и галоперидол + клозапин. Клозапин и аминазин назначались лечащими врачами с учетом выраженного седативного эффекта на ночь (аминазин в дозе от 25 до 100 мг, клозапин в дозе 25 мг). Несмотря на существующее мнение о большей эффективности клозапина по сравнению с другими препаратами в случаях резистентности [4], в отечественной психиатрии устоялась традиция назначения клозапина (азалептин, лепонекс) с учётом его выраженного седативного эффекта, при этом, по мнению Г.Я. Авруцкого [1], клозапин уступает аминазину в непосредственном антипсихотическом эффекте. В этой связи указание на назначение пациентам клозапина не являлось критерием исключения.
Эффективность терапии оценивалась по выраженности психоза при рецидиве и результативности его купирования. Оценка данного параметра производилась по шкалам CGI-S (Clinical Global Impression) и CGI-C (Clinical Global Impression - Change). Клиническое улучшение соответствовало 2 или 3 баллам по шкале CGI-C, отсутствие улучшение или ухудшение - 4 или 5 баллам.
Достоверность различий процентного распределения пациентов между носителями альтернативных аллельных вариантов оценивали с помощью критерия углового преобразования Фишера (φ*эмп ).
Результаты:
В ходе оценки общей эффективности шестинедельной купирующей антипсихотической терапии в стационаре в зависимости от аллельного варианта изучаемого генетического полиморфизма отмечено, что в группе носителей аллеля Met для полиморфизма Val66Met гена BDNF процент наблюдений с клиническим улучшением на фоне лечения был достоверно ниже, чем в группе пациентов с отсутствием данного аллеля в генотипе (табл. 1).
Таблица 1. Показатели CGI-C через 6 недель купирующей терапии у больных шизофренией (n=142) в зависимости от аллельного варианта гена BDNF (полиморфизм Val66Met)
|
Аллельный вариант |
СGI-C |
|
|
Клиническое улучшение (баллы 2, 3) |
Отсутствие улучшения или ухудшение (баллы 4, 5) |
|
|
Met+ n= 34 |
15 (44,1%) |
19 (55,9%) |
|
Met- n=108 |
68 (62,96%) |
40 (37,04%) |
|
φ*эмп = 1.937 (p <0,05) |
||
* - критерий углового преобразования Фишера для групп Met+ и Met-.
В группе пациентов, получавших терапию традиционными нейролептиками, каких-либо заметных различий распределения пациентов с наличием или отсутствием терапевтического эффекта между носителями альтернативных аллельных вариантов гена BDNF выявлено не было (табл. 2).
Таблица 2. Показатели CGI-C через 6 недель купирующей терапии традиционными нейролептиками у больных шизофренией (n=73) в зависимости от аллельного варианта гена BDNF (полиморфизм Val66Met)
|
Аллельный вариант |
СGI-C |
|
|
Клиническое улучшение (баллы 2, 3) |
Отсутствие улучшения или ухудшение (баллы 4, 5) |
|
|
Met+ n= 20
|
10 (50%) |
10(50%) |
|
Met- n=53 |
29 (55%) |
24(45%) |
|
φ*эмп = 0,428 (p> 0,05) |
||
* - критерий углового преобразования Фишера для групп Met+ и Met-.
При исследовании шестинедельной терапии атипичными антипсихотиками на примере рисперидона у носителей аллеля Met гена BDNF клиническое улучшение отсутствовало в 100% наблюдений, тогда как в группе с генотипом Met- клиническое улучшение отсутствовало в 16 % наблюдений. В связи с малым количеством наблюдений различия не являлись достоверными (табл. 3).
Таблица 3. Показатели CGI-C через 6 недель купирующей терапии рисперидоном у больных шизофренией (n=20) в зависимости от аллельного варианта гена BDNF (полиморфизм Val66Met)
|
Аллельный вариант |
СGI-C |
|
|
Клиническое улучшение (баллы 2, 3) |
Отсутствие улучшения или ухудшение (баллы 4, 5) |
|
|
Met+ n= 2 |
0 (0%) |
2(100%) |
|
Met- n=18 |
15 (84%) |
3(16%) |
При назначении шестинедельной комбинированной терапии у носителей аллеля Met гена BDNF в большинстве случаев наблюдалось клиническое ухудшение, тогда как в группе с отсутствием данного аллеля в генотипе ситуация была обратной. Однако различия не достигали статистической значимости (табл. 4).
Таблица 4. Показатели CGI-C через 6 недель купирующей комбинированной терапии у больных шизофренией (n=49) в зависимости от аллельного варианта гена BDNF (полиморфизм Val66Met)
|
Аллельный вариант |
СGI-C |
|
|
Клиническое улучшение (баллы 2, 3) |
Отсутствие улучшения или ухудшение (баллы 4, 5) |
|
|
Met+ n= 13
|
5 (38%) |
8(62%) |
|
Met- n=36 |
23 (64%) |
13(36%) |
|
φ*эмп = 1.589 (p> 0,05) |
||
* - критерий углового преобразования Фишера для групп Met+ и Met-.
На втором этапе исследования среди обследованных пациентов в соответствии с критериями Кейна [4] была выделена группа терапевтически резистентных. В группе пациентов с терапевтической резистентностью частота встречаемости генотипа Мет+ для гена BDNF была несколько выше (различия считались достоверными, p < 0,05) (табл. 5).
Таблица 5. Сравнение встречаемости аллельных вариантов гена BDNF (полиморфизм Val66Met) у больных шизофренией с учётом отсутствия или наличия резистентности к психофармакотерапии (по критериям Кейна)
|
Аллельный вариант |
Группа резистентных (n=58) |
Группа без резистентности (n = 84) |
|
Met+ |
19 (32,8%) |
15 (17,9%) |
|
Met- |
39 (67,2%) |
69 (82,1%) |
|
φ*эмп = 2.027 (p <0,05) |
||
* - критерий углового преобразования Фишера для частоты встречаемости аллельных вариантов гена BDNF в двух группах
Вывод
На основании полученных результатов можно предположить, что наличие в генотипе аллеля Met для изучаемого полиморфизма Val66Met гена BDNF обуславливает тенденцию к меньшей эффективности краткосрочной купирующей терапии и детерминирует формирование резистентности к антипсихотической терапии у больных параноидной шизофренией с ранними манифестами.
Рецензенты:
Семке А.В., д.м.н., профессор, заведующий отделением эндогенных расстройств ФГБУ «Научно-исследовательский институт психического здоровья» Сибирского отделения РАМН, г. Томск.
Будза В.Г., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой психиатрии, медицинской психологии ГБОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия» Минздрава РФ, г.Оренбург.