Scientific journal

Modern problems of science and education

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

Введение

Раннее выявление нарушений становления репродуктивной функции у девочек-подростков - важная проблема современной гинекологии. Принимая во внимание частоту гиперандрогенных состояний, присущих пубертатному периоду (по данным разных авторов, от 25 до 30%), а также высокую частоту формирования у данной категории пациенток различных нарушений репродуктивной системы, необходим поиск патологических звеньев в эндокринной системе, которые могут обуславливать развитие всей гаммы функциональных и морфологических изменений [1].

Гипоталамус, передняя доля гипофиза и кора надпочечников функционально объединены в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему (ГГНС). Кортиколиберин - полипептид, содержащий 41 аминокислотный остаток. Как и другие пептидные гормоны, кортиколиберин синтезируется в виде прогормона. Основное количество образуется в гипоталамусе, однако гормон обнаруживается и в других отделах ЦНС, где выполняет роль медиатора, участвуя в ответной реакции на различные стрессовые ситуации. Кортикотропин (АКТГ) - пептидный гормон; состоит из 39 аминокислотных остатков; синтезируется в клетках передней доли гипофиза под влиянием кортиколиберина. При стрессе (травма, ожог, хирургическое вмешательство, интоксикация химическими веществами, кровотечение, боль, психическая травма) концентрация АКТГ в крови возрастает во много раз. Кроме того известно, что активация ГГНС во время стресса, действующая на уровне гипоталамуса, гипофиза, периферических желез и других органов и тканей способствует подавлению функций репродуктивной системы [8].

Таким образом, представляется актуальным исследование взаимосвязи психоэмоционального состояния и нейроэндокринных реакций, а также их клинического использования в качестве диагностических критериев для раннего выявления регуляторных расстройств системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники, лежащих в основе овариальной дисфункции у пациенток пубертатного возраста с гиперандрогенией ГА.

Цель исследования

Оценка роли центральных механизмов регуляции ГГНС в формировании овариальной дисфункции у девочек-подростков с синдромом гиперандрогении.

Материалы и методы исследования

Проведено обследование 104 девочек-подростков c в возрасте от 15 до 17 лет. 1-ю группу составили 42 пациентки с регулярным менструальным циклом, клиническими проявлениями ГА (акне, гирсутизм различной степени тяжести) и нормальным индексом массы тела. Во 2-ю группу были включены 42 девочки-подростка с аналогичными клиническими проявлениями гиперандрогении, нормальным индексом массы тела и нарушениями менструального цикла, преимущественно по типу олигоменореи. В 3-ю (контрольную) группу вошли 30 обследуемых 15-17 лет с нормальным менструальным циклом и без клинических проявлений гиперандрогении. Функциональное состояние гипофиза, яичников и надпочечников оценивалось методом хемилюминесцентного иммуноферментного анализа на 5-7 день менструального цикла по уровню базальных показателей кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ), адренокортикотропного гормона (АКТГ), лютеинизирующего (ЛГ), фолликулостимулирующего (ФСГ), эстрадиола (Э₂), свободного тестостерона (Т_св), общего тестостерона (Т), дегидроэпиандростерона (ДЭА), дегидроэпиандростерон-сульфата (ДЭА-С), 17-оксипрогестерона (17-ОП), андростендиона (Δ4А), дигидротестостерона (ДГТ), глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС). Забор крови проводился с 7 до 8 часов утра. Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica 6,0. Применяли многофакторный анализ главных компонент и корреляционный анализ по Спирмену. Достоверность показателей определена по коэффициенту Стьюдента (t). За критический уровень значимости принято значение p<0,05.

Результаты исследований и их обсуждение

Анализ структуры нарушений менструальной функции у девочек-подростков показал, что наибольший удельный вес занимали различные проявления гипоменструального синдрома (81,2%), чаще всего в виде первичной или вторичной олигоменореи (78,1%). Частота вторичной аменореи составила 3,1%. У небольшого числа девочек отмечались нарушения менструального цикла по типу маточных кровотечений (18,7%). Основной дилеммой диагностики тяжести ГА являлось то, что в пубертате умеренная андрогензависимая дермопатия, себорея, кратковременная нерегулярность менструаций и эхографическая картина мультифолликулярных яичников являются у некоторых девочек-подростков вариантами физиологической нормы [4]. Длительность этого периода ранее составляла 3-5 лет, однако многие авторы в последнее время рекомендуют сократить этот срок до 1 года [5]. Клинические проявления ГА выявлялись у всех пациенток обеих клинических групп, при этом у 68,7% девочек-подростков отмечался гирсутизм различной степени выраженности, акне - у 57,8% обследуемых. У 40,2% пациенток с ГА степень гирсутизма по шкале Ферримана-Галлвея превышала 14 баллов, что свидетельствовало о гирсутизме средней и высокой степени. Однако тяжесть гирсутизма может не всегда соответствовать степени биохимической гиперандрогении. Незначительное повышение уровня андрогенов в периферической крови может сопровождаться выраженным гирсутизмом, и, напротив, выраженная биохимическая гиперандрогения может не сочетаться с явлениями гирсутизма. Такое несоответствие между уровнем андрогенов и степенью избыточного роста волос отражает разную индивидуальную чувствительность волосяных фолликулов к тестостерону [2].

Общность происхождения клеток, формирующих корковое вещество надпочечников и клеток, составляющих вещество яичников, обуславливает сходство синтезируемых в них гормонов и идентичность ряда ферментов, принимающих участие в стероидогенезе. В результате обследования было выявлено достоверное повышение у всех пациенток с гиперандрогенией по сравнению с контрольной группой концентрации 17-ОП (p=0,034), ДЭА-С (p=0,041), Тсв (p=0,037), ДГТ (p=0,017), Δ4А (p=0,019), подтверждавшее усиление продукции андрогенов в основной группе больных.

Анализ базальной секреции андрогенов по клиническим группам показал достоверное повышение уровня 17-ОП (p=0,017), ДЭА-С (p=0,034), Тсв (p=0,049), ДГТ (p=0,022), Δ4À (p=0,041) в сыворотке крови во 2-й группе больных по сравнению с 1-й группой, что указывало на более глубокие нарушения в продукции андрогенов у пациенток с нарушенным менструальным циклом. При этом повышение уровня 17-ОП только в 4% случаев было обусловлено результатом точечных генных мутаций, выявленных методом молекулярно-генетического анализа, в связи с чем этим пациенткам был установлен диагноз неклассической формы врожденной гиперплазии надпочечников (ВГН). Уровень базального КРГ в плазме в общей группе пациенток с ГА в два раза превышал контрольные значения [710,0 (440,0; 970,0) пг/мл и 310,0 (120,0; 480,0) пг/мл, соответственно, p=0,04], при этом у девочек-подростков, имеющих нарушения менструального цикла, уровень КРГ (табл. 1) достоверно превышал соответствующие значения у пациенток без таковых (p=0,02).

Таблица 1.

Показатели КРГ и АКТГ в плазме крови у подростков клинических групп (медианы, квартили)

Примечание: p - статистические различия между группами: р₁ - 1-й и контрольной группой; р₂ - 2-й и контрольной группой; р₃ -1-й и 2-й группой

У девочек-подростков 2-й клинической группы уровень КРГ превышал средние показатели контрольной группы более чем в 2,5 раза (p=0,012). Эти данные подтверждают мнение о том, что исходный дисбаланс регуляции в системе гипоталамус-гипофиз-надпочечники-яичники является фактором, формирующим многогранный симптомокомлекс, объединенный понятием «синдром гиперандрогении». Однако необходимо помнить о том, что пубертат - период функциональной неустойчивости репродуктивной системы, и насколько это состояние будет носить транзиторный или затяжной характер, зависит от индивидуальных адаптационных возможностей созревающего организма и нейрогормональной реакции на различные эндо- и экзогенные факторы, в том числе и стресс [3].

Согласно некоторым данным, КРГ является мощным стимулятором секреции андрогенов надпочечников у девочек-подростков с гиперандрогенией, предполагая значительную роль нарушения путей адреналового стероидогенеза в развитии овариальной дисфункции и формирования ПКЯ у подростков с СГА [8]. Более того, хронически повышенный уровень КРГ у пациентов с неклассическими формами адреналовой дисфункции может явиться причиной формирования психоэмоциональных расстройств у данной категории пациентов [6]. Примечательно, что 42,1% пациенток с ГА в нашем исследовании исходно имели клинические проявления эмоциональных нарушений в виде повышения тревожности и/или наличия субклинической депрессии. Так, признаки легкой депрессии невротического генеза (УД от 50 до 59 баллов) были зарегистрированы у 13,1% пациенток 1-й группы и у 28,9% 2-й группы, в то время как среди пациенток контрольной группы - только у 5,5% (p=0,05 и p=0,01, соответственно). Также у 29,1% обследуемых с ГА имелось указание на предшествующую длительную психотравмирующую ситуацию (утрата близких, развод родителей, неблагополучие в семье), что является косвенным подтверждением участия хронического эмоционального стресса в развитии нарушений менструального цикла. Известно, что в период полового созревания организм особенно уязвим для различных воздействий и заболеваний, связанных с нарушением функционирования гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, таких как неврозы, депрессия, расстройства аппетита, сезонные аффективные расстройства, синдром хронической усталости, последствия постоянных чрезмерных спортивных нагрузок [7].

Изучение корреляции КРГ с показателями андрогенов у девочек-подростков с ГА и нарушениями менструального цикла позволило выявить достоверную связь его содержания с базальной концентрацией в сыворотке крови 17-ОП, ДЭА, ДЭА-С, Т_св, ДГТ (табл. 2). Данный факт объясним тем, что чрезвычайная эмоциональная лабильность, воздействие различных внешних и внутренних факторов у подростков способны резко повышать активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем. Пусковым моментом является возбуждение гипоталамуса различными видами стресса, провоцирующее нарушение выработки КРГ увеличению выброса АКТГ и, как следствие, активации адреналовых гормонов и возможному снижению функции яичников.

Таблица 2.

Показатели коррелятивной связи уровня КРГ у девочек-подростков клинических групп с синдромом гиперандрогении

Примечание: R - коэффициент корреляции по Спирмену:

знак (-) свидетельствует об обратной корреляционной связи; отсутствие знака - о прямой корреляционной связи; p - значимость корреляционной связи по Спирмену

Известно, что нейроны гипоталамуса, секретирующие КРГ, иннервируют расположенный здесь же, в гипоталамусе, центр регуляции половой системы, прямо подавляя его активность или действуя опосредованно, через проопиомеланокортиновые нейроны. Этот факт доказывает наличие корреляционной связи КРГ (табл. 3) с уровнем ЛГ в сыворотке крови у подростков с НМЦ, возможно, обусловлено патогенетической связью между повышенной реактивностью нейроэндокринной системы и изменением цирхорального ритма секреции гонадолиберина [9].

Таблица 3.

Показатели коррелятивной связи уровня КРГ у девочек-подростков клинических групп с синдромом гиперандрогении

Примечание: R - коэффициент корреляции по Спирмену:

знак (-) свидетельствует об обратной корреляционной связи; отсутствие знака - о прямой корреляционной связи; p - значимость корреляционной связи по Спирмену

В свою очередь изменение циклической секреции гонадотропинов на фоне уже имеющегося ферментного дефекта стероидогенеза приводит к тому, что концентрация эстрадиола в крови не достигает необходимого уровня и имеет монотонный характер. Необходимо также отметить, что у девочек-подростков без нарушений менструального цикла значимых корреляционных связей КРГ с вышеуказанными гормональными показателями выявлено не было.

Таким образом, у пациенток с клинической гиперандрогенией отмечаются выраженные нарушения гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы, проявляющиеся в достоверном повышении секреции КРГ и АКТГ. Более выраженные изменения секреции данных пептидных регуляторов в группе с олигоменореей, а также корреляция их с повышением секреции адреналовых андрогенов подтверждает патогенетическое участие системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники в формировании гиперандрогенной овариальной дисфункции у девочек-подростков. Возможными механизмами снижения функции яичников при синдроме гиперандрогении, таким образом, являются избыточная нейрогормональная активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, увеличение выброса адреналовых андрогенов и обусловленные этим нарушения ритма секреции гонадотропинов.

Рецензенты:

Дубровина С.О., д.м.н., профессор, главный научный сотрудник ФГБУ «РНИИАП» Минздрава России, г. Ростов-на-Дону.

Каушанская Л.В., д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии № 1 РостГМУ Минздрава России, г. Ростов-на-Дону.