Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,940

BIOPHARMACEUTICAL ASPECTS OF CREATING SUPPOSITORIES WITH ANILOKAIN

Alekseeva I.V. 1 Ryumina T.E. 1 Pantsurkin V.I. 1
1 Perm State Pharmaceutical Academy
Medicines, showing locally anesthetic and anti-inflammatory action, level occupy one of the main places in the treatment of proctologic diseases. In the Perm state pharmaceutical Academy synthesis of local anesthetic аnilo-cainе, valuable property which is expressed surface anaesthesia action, as well as the availability of anti-inflammatory and moderate antimicrobial activity than it favorably differs from those used in medical practice of other local anesthetics. On the basis of technological and biopharmaceutical studies on the basis of anilokain the composition of promising drug form of multifunctional actions - suppositories, using which introduced a new technology of treatment of diseases of the rectum. Developed form contributes to the expansion of the range of effective domestic medicines. Suppositories allow therapy adequately clinical condition of the patient, i.e. the reply given to modern drug technology of treatment of diseases.
suppository
proctology
anilokain

Анализ отечественной и зарубежной литературы свидетельствует о том, что проктологическая патология становится одной из главных медико-социальных проблем как в мире, так и в нашей стране. Установлено, что более 1/3 проктологических больных получают неадекватное лечение, что увеличивает число осложнений и количество посещений к врачам, а также возрастание сроков нетрудоспособности [2]. Стремительному развитию проктологической патологии способствуют известные факторы риска: стрессы, неправильное питание, малоподвижный образ жизни, сидячая работа или, наоборот, чрезмерная физическая нагрузка. Несмотря на то что среди методов лечения в проктологии преобладают хирургические, многие формы геморроя и проктита нуждаются в консервативной медикаментозной терапии. Практическое здравоохранение в недостаточной мере обеспечено эффективными отечественными местно анестезирующими, противовоспалительными и ранозаживляющими препаратами данной направленности, а применяемые средства порой имеют ряд серьезных побочных эффектов. Поэтому поиск препаратов, синтезированных или полученных из отечественного сырья, обладающих полифункциональностью действия и лишенных побочных эффектов, имеет большое практическое значение.

С этой точки зрения интерес представляет высокоэффективный отечественный местный анестетик анилокаин, синтез которого осуществлен в Пермской государственной фармацевтической академии [5]. Как лекарственное средство анилокаин зарегистрирован (рег. номер 97/292/2) приказом министра здравоохранения РФ № 292 от 3.10.1997 года и внесен в Государственный реестр лекарственных средств России. Анилокаин обладает рядом значительных преимуществ по сравнению с имеющимися анестетиками – обладает выраженным анестезирующим действием, а также противовоспалительной и умеренной антимикробной активностью [6]. Препарат относительно малотоксичен и имеет достаточную широту терапевтического действия. Такое сочетание комплекса проявляемых фармакологических свойств наиболее ценно для разработки на его основе лекарственных форм (ЛФ), в частности суппозиториев, применение которых позволяет снизить уровень аллергических реакций, пролонгировать лечебный эффект, особенно в очаге воспаления, увеличить скорость всасывания лекарственного средства (ЛС) и в некоторых случаях снизить дозу.

Целью настоящих исследований явилось создание на основе комплекса технологических, биофармацевтических, физико-химических и химических исследований эффективных и стабильных суппозиториев анилокаина, обладающих полифакторным воздействием на воспалительные процессы при проктологической патологии.

Материалы и методы исследований. В процессе исследований и разработки оптимальных составов суппозиториев использовали лекарственные средства и вспомогательные вещества, разрешенные к медицинскому применению и отвечающие требованиям действующей нормативной документации: анилокаин (ВФС 42-2846-97), твердый жир (ФС 42-3466-97), витепсол марок Н-15 и W-35 (НД 42-9584-88), ПЭО-400 (ТУ 2483-167-05757587-2000), ПЭО-1500 (ТУ 2483-166-05757587-2000 с изм. 1), ПЭО-4000 (ТУ 2483-166-05757587-2000 с изм. 1), глицерин (ФС 42-2202-99), эмульгатор твердый-2 (Т-2) (ТУ 18 07/05-75), эмульгатор № 1 (ФС 42-2121-92), моноглицериды дистиллированные твердые (МГД-94) (ТУ 10-1197-95).

Суппозитории оценивали по следующим критериям: средняя масса, время полной деформации (суппозитории на гидрофобной основе), время растворения (суппозитории на гидрофильных основах), температура плавления гидрофобных основ, определение кислотного и йодного числа гидрофобных суппозиторных основ и определение рН водного раствора [3; 4], перекисного числа, температуры затвердевания суппозиторных основ.

Для выбора основообразующих компонентов и изучения кинетики высвобождения ЛС из суппозиториев использовали метод равновесного диализа через полупроницаемую мембрану по Крувчинскому [7]. Модельной средой для проведения диализа служил фосфатно-боратный буфер с pH=7,8. Концентрацию анилокаина в пробах диализата определяли экстракционным титрованием 0,005 М раствором натрия лаурилсульфата.

Кинетическое исследование процесса высвобождения анилокаина проводили кондуктометрическим методом [1].

Результаты исследований и их обсуждение

Основным этапом при создании новой ЛФ и совершенствовании их производства является отбор фармацевтических факторов, т.к. путем их регулирования возможно изменять фармакокинетические параметры, биологическую доступность и фармакологические эффекты. Как показала практика, наибольшее влияние на указанные свойства оказывают вспомогательные вещества. С целью установления потенциальных носителей для суппозиториев на первом этапе исследования изучено 57 композиций, представляющих собой различные сочетания гидрофобных, гидрофильных и дифильных основ в сочетании с поверхностно-активными веществами. После проведенной первоначальной оценки основ и определения физико-химических и структурно-механических характеристик: внешнего вида (отсутствие вкраплений, отсутствие расслоений, однородность на срезе), времени полной деформации (для гидрофобных основ) или времени растворения (для гидрофильных основ), температуры плавления, температуры затвердевания - удовлетворяющих всем этим показателям оказалось 35 композиций.

С использованием основ, приведенных в табл. 1, готовили суппозитории методом выливания. Концентрация анилокаина составила 5%.

Таблица 1. Составы суппозиторных основ

№ п/п

Твердый жир

Витепсол W-35

Моноглицериды дистил. твердые

Эмульг. № 1

Эмульг. Т-2

ПЭО-1500

ПЭО-400

ПЭО-4000

1

99

 

1

 

 

 

 

 

2

97

 

3

 

 

 

 

 

3

95

 

5

 

 

 

 

 

4

93

 

7

 

 

 

 

 

5

90

 

10

 

 

 

 

 

6

99

 

 

1

 

 

 

 

7

98

 

 

2

 

 

 

 

8

97

 

 

3

 

 

 

 

9

95

 

 

5

 

 

 

 

10

93

 

 

7

 

 

 

 

11

99

 

 

 

1

 

 

 

12

97

 

 

 

3

 

 

 

13

95

 

 

 

5

 

 

 

14

93

 

 

 

7

 

 

 

15

 

98

2

 

 

 

 

 

16

 

97

3

 

 

 

 

 

17

 

95

5

 

 

 

 

 

18

 

93

7

 

 

 

 

 

19

 

99

 

1

 

 

 

 

20

 

98

 

2

 

 

 

 

21

 

97

 

3

 

 

 

 

22

 

95

 

5

 

 

 

 

23

 

93

 

7

 

 

 

 

24

 

90

 

10

 

 

 

 

25

 

99

 

 

1

 

 

 

26

 

98

 

 

2

 

 

 

27

 

97

 

 

3

 

 

 

28

 

95

 

 

5

 

 

 

29

 

93

 

 

7

 

 

 

30

 

90

 

 

10

 

 

 

31

 

 

 

 

 

90

10

 

32

 

 

 

 

 

80

20

 

33

 

 

 

 

 

95

5

 

34

 

 

 

 

 

100

 

 

35

 

 

 

 

 

70

10

20

При разработке состава суппозиториев исследовали влияние основ и ПАВ на высвобождение анилокаина по схеме двухфакторного дисперсионного анализа с повторными опытами. Параметром оптимизации избрали концентрацию высвободившегося анилокаина в течение 60 минут. Высвобождение вещества изучали методом равновесного диализа через полупроницаемую мембрану. При постановке эксперимента рассчитанное количество основы расплавляли на водяной бане, вносили 3% ПАВ от общей массы, вводили раствор анилокаина, перемешивали смесь до образования однородной массы. Полученную массу разливали в охлажденные суппозиторные формы.

Изучаемые факторы обозначали:

А – суппозиторные основы: а1 – твердый жир, а2 – витепсол W-35, а3 – полиэтиленоксидная основа, состоящая из 80% ПЭО-1500 и 20% ПЭО-400, а4 - полиэтиленоксидная основа, состоящая из 20% ПЭО-4000, 70% ПЭО-1500 и 10% ПЭО-400;

В – ПАВ: b1 – эмульгатор № 1, b2 – эмульгатор Т-2, b3 – моноглицериды дистиллированные, b4 – без поверхностно-активных веществ (ПАВ).

При дисперсионном анализе полученных данных выявлено, что все изучаемые факторы существенно влияют на высвобождаемость анилокаина (Fэксп> Fтабл).

Выявленные с помощью множественного критерия Дункана различия средних величин показали, что лучшими суппозиторными композициями являются: Витепсол W-35 без ПАВ и полиэтиленоксидная основа, состоящая из 20% ПЭО-4000, 70% ПЭО-1500 и 10% ПЭО-400. Поскольку Витепсол W-35 является импортируемой основой для дальнейших исследований, выбраны композиции, компоненты которых имеют отечественную сырьевую базу и широко используются на фармацевтических производствах:

1. ПЭО-400 20%, ПЭО-1500 80%;

2. ПЭО-400 10%, ПЭО-1500 70%, ПЭО-4000 20%.

Параллельно выбор суппозиторной основы проводили кондуктометрическим методом анализа. Опыты проводили при температуре 37 °С до полного растворения суппозиториев, измеряя удельную электропроводимость через определенные промежутки времени. По полученным данным строили кривые растворения суппозиториев, которые показали, что при равных условиях проведения эксперимента значение удельной электропроводимости возрастает для обеих основ, т.е. увеличивается количество высвобождаемых ионов ЛВ в воду (рисунок 1).

Надпись: æ*10,Надпись: 4,Надпись:  ,См*м-1

 

На первоначальном этапе изучали скорость растворения суппозиториев как с анилокаином, так и без него. Процесс растворения суппозиториев протекает в две стадии: первая – это взаимодействие суппозиториев с растворителем, которая завершается образованием вокруг них насыщенного раствора; вторая - завершение растворения и отвод растворенного вещества в раствор путем диффузии. Влияние диффузии на кинетику процесса стремились исключить путем перемешивания, что приводило к уменьшению толщины диффузионного слоя и возрастанию константы скорости диффузии. Как следует из рис. 1, высвобождение анилокаина происходит несколько быстрее из композиции № 2.

Параллельно изучен процесс растворения суппозиториев без перемешивания, т.е. в данном случае диффузию не исключали. Эксперименты показали, что и в данном случае суппозитории состава № 2 также растворяются быстрее. Время растворения возросло, но закономерность осталась прежней.

На основании теста растворения строили график зависимости изменения массы от времени (рисунок 2), из которого видно, что растворение суппозиториев происходит постепенно без каких-либо скачков и без предварительного видимого набухания. Время растворения составляет 27 минут.

Рисунок 2. Зависимость изменения массы суппозиториев от времени в процессе растворения

При использовании кондуктометрического метода исследования определяли порядок реакции и константы скорости релиза. Для этого использовали графический метод. В нашем случае зависимость была линейная в координатах ln (æmax – æi) = f (ti) (æmax – максимальная удельная электропроводимость при полном растворении суппозиторив; æi - удельная электропроводимость в данный момент времени), что соответствовало реакции первого порядка.

На базе полученных экспериментальных данных графически определены константы скорости растворения (рисунок 3).

Рисунок 3. Константы скорости релиза

Из рисунка 3 видно, что добавление в основу ПЭО-4000 незначительно увеличивает растворимость суппозиториев с анилокаином, что выражается в увеличении констант растворения.

На основании экспериментальных данных построен график зависимости скорости растворения суппозиториев от времени (дифференциальная кривая растворения) æ=f(t), из которого следует, что скорость их растворения уменьшается, т.к. процесс растворения гетерогенный и с течением времени уменьшается площадь межфазной поверхности (рисунок 4).

Рисунок 4. Зависимость скорости растворения суппозиториев от времени

Данные исследований показали, что из двух композиций основ наиболее предпочтительно использование композиции № 2, так как растворение суппозиториев и высвобождение действующего вещества в этом случае происходит с более высокой скоростью. Следует отметить, что суппозитории на основе композиции № 1 под воздействием комнатной температуры становятся пластичными, что создает определенные неудобства при введении суппозиториев в патологические полости.

С учетом общих закономерностей для суппозиториев на выбранных основах разработаны технологические схемы производства.

Оценку качества суппозиториев проводили согласно основным положениям статьи ГФ XI изд.

Внешний вид: суппозитории правильной и одинаковой торпедообразной формы, достаточной твердости, обеспечивающей удобство введения, белого цвета, со слабым характерным запахом анилокаина. Отсутствие вкраплений, определяемых визуально на срезе, свидетельствует об однородности суппозиториев.

Средняя масса суппозиториев на гидрофильной основе (состав № 1) составила 2,25±0,11 г, суппозиториев на гидрофобной основе (состав № 2) составила 1,99±0,34 г, отклонения в массе находятся в пределах ±5%.

Время растворения для суппозиториев на гидрофильной основе составило 23,76±0,47 мин, а время полной деформации для суппозиториев на гидрофобной основе соответствует 3,15±0,07 мин, что удовлетворяет требованиям ГФ ХI (не более 1 часа и 15 мин соответственно).

Выводы

На основании комплекса технологических, биофармацевтических, физико-химических и химических исследований экспериментально обоснованы состав и технология суппозиториев с анилокаином.

Рецензенты:

Солонинина А.В., д.фарм.н., профессор, зав. кафедрой управления и экономики фармации, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Пермь.

Хомов Ю.А., д.фарм.н., профессор кафедры фармацевтической химии ФДПО и ФЗО, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Пермь.