Введение

В современной абдоминальной хирургии и онкологии рак желудка занимает четвертое место среди ведущих причин смертности от злокачественных новообразований, а пятилетняя выживаемость у таких пациентов составляет около 20% [1]. Не менее важны и другие патологии желудка, требующие хирургического лечения, такие как рубцово-язвенный стеноз привратника по поводу язвенной этиологии, доброкачественные новообразования желудка, требующие оперативного лечения ввиду оказываемых симптомов, злокачественные опухоли мезенхимального происхождения, а также нейроэндокринные опухоли. Все вышеуказанные заболевания, на том или ином этапе патоморфогенеза, требуют оперативного лечения, что, в свою очередь, может приводить к развитию послеоперационных осложнений, в том числе инфекционной этиологии [2; 3]. Так, частота развития осложнений после выполнения гастрэктомии может достигать 34–46%, а частота образования внутрибрюшных абсцессов и инфильтратов 1,4–5,49% случаев [4].

Вместе с тем в современной медицине достаточно остро стоит проблема повсеместного развития антибиотикорезистентности как к современным, так и к традиционным антимикробным препаратам, основной причиной которой является чрезмерное и неправильное их назначение, в том числе вне мультидисциплинарной коллегии специалистов во главе с клиническим фармакологом [5-7]. Данная проблема может усугубить послеоперационное восстановление тяжелых пациентов с развившимися внутрибольничными инфекциями, в связи с чем на первый план выступает не антибиотикотерапия, а применение периоперационной антибиотикопрофилактики [3].

Комитет по антимикробным препаратам Американского общества хирургических инфекций дает следующее определение профилактическому применению антибиотиков – это назначение больному до микробной контаминации операционной раны или развития раневой инфекции, а также при наличии признаков контаминации и инфекции, когда методом лечения является хирургическое вмешательство, а назначение антибиотика имеет своей целью снизить до минимума риск развития инфекции области хирургического вмешательства [8; 9].

В настоящее время периоперационная антибиотикопрофилактика реализуется посредством использования рекомендованных антимикробных химиопрепаратов (АМП), в основном цефалоспоринами 2 поколения, путем внутривенного введения за 30 минут до кожного разреза, а при продолжительных оперативных вмешательствах – более одного периода полувыведения АМП – повтор введенной дозы. Также стоит указать, что двухкратное повторение введения антибиотика в течение 24 часов после оперативного вмешательства в условиях нахождения больного в отделении анестезиологии и реанимации (ОАиР) также является антибиотикопрофилактикой и широко используется в клинической практике [3; 10]. Введение антимикробных препаратов в качестве профилактики позже 24 часов является нерациональным и считается антибиотикотерапией [7; 9; 11].

Цель исследования

Дать оценку профилактическому режиму антимикробной химиопрофилактики и выявить закономерность между профилактическим режимом использования антимикробных препаратов и частотой развития инфекционных осложнений у пациентов после оперативного вмешательства по поводу хирургической патологии желудка

Материалы и методы исследования

В одноцентровое ретроспективное сравнительное исследование были включены пациенты с хирургической патологией желудка, получившие плановое оперативное лечение на базе хирургического отделения Федерального государственного бюджетного учреждения «Федеральный Сибирский научно-клинический центр Федерального медико-биологического агентства» в городе Красноярск (ФМБА) в 2018-2025 гг. Критерии включения в исследование: оперативное вмешательство, выполненное в плановом порядке в связи с хирургической патологией желудка, лапаротомным доступом, без инфекционного анамнеза накануне предоперационной подготовки и операции. Критериями исключения из исследования были выбраны: оперативное вмешательство, выполненное в экстренном или неотложном порядке без предоперационной подготовки, наличие инфекционного анамнеза до операции, операции, выполненные лапароскопическим доступом. Всего за этот период было пролечено 84 пациента, из них – 41 мужчина (48,8%) и 43 женщины (51,2%). Средний возраст больных 62 года (самый молодой – 33 года, самый пожилой – 85 лет) [3].

Среди нозологий, по поводу которых пациентам оказывали медицинскую помощь в объеме хирургического лечения, преобладал рак желудка. Также к данному списку можно отнести GIST, доброкачественное новообразование, НЭО, хроническая язва желудка. Распределение пациентов по нозологиям представлено на рисунке 1. Все оперативные вмешательства были выполнены после тщательного мультидисциплинарного обследования и предоперационной подготовки в плановом порядке.

Рис. 1. Распределение пациентов по нозологиям, общее количество - 84 пациента. Примечание: GIST - гастроинтестинальная стромальная опухоль, НЭО - нейроэндокринная опухоль. Рисунок составлен авторами по результатам данного исследования

В соответствии с современными рекомендациями по периоперационному ведению пациентов больным проводилась антибиотикопрофилактика за 30 минут до кожного разреза путем однократного внутривенного струйного введения препарата, а при продолжительных оперативных вмешательствах – когда время операции превышает суммарное время двух периодов полувыведения используемого препарата – повтор введенной дозы того же самого антимикробного лекарственного средства в той же дозировке. Согласно внутренним протоколам лечебного учреждения использовался комбинированный препарат из группы пенициллинов, а именно амоксициллин вместе с клавулановой кислотой в дозировке 1000 мг + 500 мг для внутривенного введения. В послеоперационном периоде пациент продолжал получать антибиотикопрофилактику, находясь в отделении реанимации и интенсивной терапии. По прошествии 24 часов лечащим врачом принималось решение о необходимости назначения антибиотикотерапии пациенту. Основанием для этого является совокупность определенных факторов пациента, которые способны приводить к развитию инфекционных осложнений: травматичность оперативного вмешательства, коморбидный фон пациента, показатель шкалы оценки тяжести состояния больного (ECOG) и индекс массы тела [12]. Учитывая вышеописанные показатели, а также тот факт, что профилактическое применение антибиотиков в послеоперационном периоде при отсутствии клинических признаков инфекции или с целью профилактики других инфекций области хирургического вмешательства (ИОХВ) в большинстве случаев следует признать нерациональным и нежелательным, лечащий врач принимает решение о проведении или отсутствии антимикробной терапии [2; 3; 11]. Если у пациента, изначально отнесенного к группе профилактического режима применения антимикробных препаратов, в послеоперационном периоде развиваются признаки инфекционных осложнений, в основном синдром системного воспалительного ответа, и в результате диагностического поиска выявляется очаг инфекции, то лечащим врачом принимается решение, помимо прочих лечебных манипуляций, зависящих от контретного инфекционного осложнения, о назначении антимикробной терапии.

Инфекция области хирургического вмешательства – это инфекционный процесс, развивающийся в зоне хирургического разреза, органа или полости в течение первых 30 дней послеоперационного периода [3; 13].

Все пациенты стандартизованы по получаемому антимикробному препарату для антибиотикопрофилактики, а также срокам наблюдения в послеоперационном периоде: через 1 неделю, 1 и 3 месяца после выписки из стационара. В условиях контрольного осмотра проводится сбор жалоб, данных анамнеза, физикальный осмотр пациента в соответствии с клиническими рекомендациями, назначение лабораторных и инструментальных методов исследования при подозрении на осложнение со стороны оперативного вмешательства, в том числе инфекционного [14].

Данное исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования был одобрен Этическим комитетом клинического центра. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие. Это исследование не потребовало дополнительного финансирования. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Все анализы проводились с использованием статистического программного обеспечения Statistica 12. Проверка на соответствие нормальному распределению проводилась посредством критерия Шапиро - Уилка. Сравнение непрерывных данных (ИМТ) проводилось с помощью t-критерия Стьюдента для независимых выборок с фиксацией значения статистики (t) и степеней свободы (df). Для анализа таблиц сопряженности качественных признаков размера 4х2 (структура травматичности) применялся двусторонний точный критерий Фишера – Фримана – Холтона, а для порядкового сравнения - критерий тенденции (Cochran - Armitage trend test).

В качестве единой проверяемой гипотезы для анализа структуры вмешательств было сформулировано допущение: «Частота встречаемости 2-го типа травматичности оперативного вмешательства не имеет статистически значимых различий между группой послеоперационной антибиотикопрофилактики и группой антибиотикотерапии». С учетом наличия малых и нулевых частот в ячейках, для проверки данной гипотезы применялся точный критерий Фишера для четырехпольной таблицы (2х2): «2-й тип против всех остальных типов». Для оценки величины эффекта рассчитывали отношение шансов (ОШ) с расчетом 95%-го доверительного интервала (95% ДИ).

При проведении сравнительного анализа между двумя группами пациентов, исходя из послеоперационных осложнений, использовался критерий хи-квадрат Пирсона с поправкой Йейтса на непрерывность (ввиду малых частот) и фиксацией числа степеней свободы (df = 1). Во всех видах статистического анализа различия и показатели считались значимыми при двустороннем уровне p < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Все пациенты были разделены на две группы в зависимости от варианта применения антимикробных препаратов. В первую группу вошел 41 пациент (n=41; 48,8%), которым в послеоперационном периоде проводилась только антибиотикопрофилактика, вторая группа – 43 пациента (n=43; 51,2%), которым проводилась антибиотикотерапия. Распределения пациентов по группам указано на рисунке 2.

Рис. 2. Распределение пациентов в зависимости от проводимой схемы применения антимикробных препаратов, общее количество - 84 пациента.

Примечание: рисунок составлен авторами по результатам данного исследования

Для оценки выраженности сопутствующей патологии и общесоматического статуса как факторов, влияющих на развитие инфекционных осложнений в послеоперационном периоде, каждому пациенту производился расчет индекса коморбидности Чарльсона. Также пациенту, исходя из его функциональных способностей, присваивалось значение по шкале ECOG. Индекс массы тела, наряду с другими факторами, может являться важным предиктором развития инфекционных осложнений у хирургических пациентов в послеоперационном периоде. У каждого пациента в предоперационном периоде производился расчет ИМТ согласно стандартной и общепринятой формуле.

Для проведения сравнительного анализа между двумя группами авторы посчитали возможным выделить основные критерии, оказывающие влияние на развитие инфекционных осложнений у пациентов в послеоперационном периоде. К ним авторы отнесли: травматичность оперативного вмешательства и связанные с ней риски развития осложнений, коморбидный фон, индекс массы тела, шкала ECOG.

Обоснование авторской шкалы «травматичность оперативного вмешательства»

Основанием для выделения критерия «травматичности» операции послужил тот факт, что каждое оперативное вмешательство имеет под собой риск развития послеоперационных осложнений: чем больше объем операции, тем выше шанс их развития, что подчеркивает высокое значение операционной травматичности как ключевого фактора клинических исходов [15]. Также стоит отметить, что в смежных хирургических дисциплинах, например в урологии, уже используются подобные классификации для прогнозирования послеоперационных осложнений на основе выполненного оперативного вмешательства [16].

Исходя из вышеуказанного постулата, авторы посчитали возможным ранжировать пациентов на 4 группы в зависимости от типа операции. К первому типу операций были отнесены пациенты с краевыми или парциальными резекциями желудка, в том случае если объем резекции желудка не превышал двух третей и не сопровождался выполнением диссекции в зонах регионарного лимфооттока. Второй тип – стандартные оперативные вмешательства, которые сопровождаются субтотальным или тотальным удалением желудка и регионарной лимфодиссекцией в рекомендуемых объемах в зависимости от локализации опухоли. Третий тип – комбинированные оперативные вмешательства, которые дополнялись резекцией паренхиматозных органов (печени, поджелудочной железы, надпочечника) или массивным висцеролизом в брюшной полости в случае выраженного спаечного процесса у ранее оперированных пациентов [17]. Четвертый тип – комбинированные операции, сопровождающиеся резекцией смежных органов, при выполнении которых на реконструктивном этапе требовалось формирование дополнительных анастомозов, например панкреато-энтероанастомоза, тонко-толстокишечного анастомоза [3]. Если оперативное вмешательство возможно отнести к нескольким типам, то его классифицировали как более тяжелое.

Представленная классификация является основанием для сопоставления хирургических вмешательств по уровню операционной травматичности и связанной с ней операционной сложностью, что позволяет обоснованно прогнозировать возможные риски послеоперационных осложнений.

Стоит указать, что хирургическая патология желудка, по поводу которой выполняется оперативное лечение, не является определяющим фактором в развитии послеоперационных осложнений. Напротив, увеличение объема операции, которое сопровождается повышением хирургической травмы, является основополагающим в представленной классификации и демонстрирует закономерное увеличение частоты неблагоприятных исходов.

Исходя из представленных данных, 5 пациентам было выполнено оперативное вмешательство 1-го типа (n = 5, 5,9%), 56 пациентам – операция 2-го типа (n = 56, 66,7%), 15 пациентам – операция 3-го типа (n = 15, 17,9%), 8 пациентам – операция 4-го типа (n = 8, 9,5%). Распределение пациентов по травматичности оперативного вмешательства представлено на рисунке 3.

Рис. 3. Распределение пациентов по травматичности проведенного оперативного вмешательства, общее количество - 84 пациента.

Примечание: рисунок составлен авторами по результатам данного исследования

Назначение тех или иных антимикробных препаратов в хирургическом стационаре, вне зависимости от режима их применения, должно быть согласовано с клиническим фармакологом лечебно-профилактического учреждения, задача которого состоит в выявлении наиболее распространенных штаммов бактерий в отделениях, составлении локального микробного пейзажа и представлении данных по лекарственной резистентности выделенных микроорганизмов. В стационаре ФМБА г. Красноярск наиболее распространенными микроорганизмами являются Enterococcus faecalis (21,07% от выделенных штаммов микроорганизмов), Escherichia coli (16,14%), Staphylococcus aureus (13,45%), Klebsiella pneumoniae (10,31%) и Staphylococcus epidermidis (8,52%). Данные по локальному микробному пейзажу с указанием количественного соотношения выделенных микроорганизмов указаны на рисунке 4.

Рис. 4. Количественное соотношение выделенных микроорганизмов в стационаре ФМБА. Примечание: рисунок составлен авторами по результатам проведенной работы по составлению локального микробного пейзажа стационара

Также была произведена работа по выявлению лекарственной резистентности выделенных штаммов микроорганизмов, результаты которой отражают выраженную устойчивость большинства микроорганизмов к пенициллинам (в т. ч. ампициллин с сульбактамом) и цефалоспоринам первого и второго поколения, которые рекомендованы в качестве антибиотикопрофилактики на органах брюшной полости [11]. В связи с чем коллегией специалистов во главе с клиническим фармакологом было принято решение о назначении амоксициллина с добавлением клавулановой кислоты лекарственным средством для антибиотикопрофилактики при выполнении оперативных вмешательств на органах брюшной полости, лекарственная резистентность к которому у большинства микроорганизмов отсутствует.

Одним из важнейших показателей необходимости назначения антибиотикотерапии является наличие гнойно-септических осложнений после операции, которые указаны в таблице 1. Для этого авторы использовали классификацию Клавьена - Диндо (Clavien - Dindo) [18].

Таблица 1

Сравнительная характеристика послеоперационных осложнений по классификации Клавьена - Диндо между двумя группами пациентов

Примечание: таблица составлена авторами с учетом данных, полученных во время периода госпитализации пациентов, а также контрольных осмотров через 1 неделю, 1 и 3 месяца после выписки из стационара. Все пациенты, которые были включены в исследование, прошли контрольный осмотр в указанные периоды после выписки. Ранних и поздних послеоперационных, в том числе инфекционных, осложнений, по результатам контрольных осмотров, у пациентов обнаружено не было.

В группе проведения антибиотикотерапии осложнения возникли у 9 пациентов (n = 9; 20,9%). 34 пациента (n = 34; 79,1%), которым была назначена антибиотикотерапия, восстанавливались в послеоперационном периоде без инфекционных и гнойно-септических осложнений.

В группе проведения антибиотикопрофилактики осложнения возникли у 2 пациентов (n = 2; 4,9%), одно из которых не связано с отсутствием антимикробных препаратов в послеоперационном периоде, а связано с сопутствующим тяжелым коморбидным фоном – анемия, потребовавшая восстановления газотранспортной функции крови путем гемотрансфузии одногруппной донорской эритроцитарной взвеси. Второе осложнение – серома в области послеоперационной раны – не требовала назначения антимикробных препаратов и после выполненного тонкоигольного дренирования под местной анестезией успешно купировалась.

Послеоперационный период остальных 39 пациентов, которым не были назначены антимикробные препараты (n = 39, 95,1%), протекал без инфекционных и гнойно-септических осложнений, и они были выписаны на 5-8-е сутки после операции в удовлетворительном состоянии под наблюдение хирурга по месту жительства.

Подводя итог, отметим, что в ходе анализа частоты послеоперационных осложнений по классификации Clavien - Dindo было установлено, что в группе продленной антибиотикотерапии гнойно-септические и иные осложнения развились у 20,9% пациентов (n = 9), тогда как в группе изолированной послеоперационной антибиотикопрофилактики данный показатель составил всего 4,9% (n = 2). Сравнение общей частоты осложнений между группами с использованием критерия χ² Пирсона с поправкой Йейтса на непрерывность показало отсутствие статистически значимых различий (χ² = 3,45; df = 1; p = 0,063). При этом двусторонний точный критерий Фишера продемонстрировал пограничный уровень значимости (p = 0,049). Оценка величины эффекта зафиксировала отношение шансов ОШ = 0,19 при 95% ДИ: 0,04–0,96, а коэффициент V Крамера (0,233) указал на слабую силу связи.

При анализе структуры оперативных вмешательств по уровню травматичности клинически значимых различий между группами обнаружено не было (точный критерий Фишера, p = 0,114) (табл. 2). В обеих группах преобладали оперативные вмешательства 2-го типа травматичности: 69,8% (n = 30) в группе антибиотикотерапии и 63,4% (n = 26) в группе антибиотикопрофилактики. Прямое сопоставление частоты встречаемости 2-го типа травматичности относительно всех остальных типов вмешательств также подтвердило отсутствие статистически значимых различий между группами: (p = 0,645), ОШ = 1,33 (95% ДИ: 0,54–3,31).

Таблица 2

Сравнение групп по типу оперативного вмешательства

Примечание: составлено авторами на основе полученных данных в ходе исследования.

При изучении когорты было выявлено, что пациенты с более тяжелым состоянием по шкале ECOG (точный критерий Фишера, p = 0,002) и более высоким индексом коморбидности Чарльсона (p = 0,035) значимо чаще переводились на терапевтический режим АМП. При сравнении двух групп пациентов между собой по показателю ИМТ можно сделать вывод о том, что данный критерий не является основополагающим для назначения антибиотикотерапии. Отсутствие статистически значимых различий между группами, доказанных посредством t-критерия Стьюдента (t-критерий Стьюдента, t = 1,27; df = 82; p = 0,207), говорит о том, что связи между отклонением ИМТ от нормы и необходимостью придерживаться того или иного режима использования антимикробных средств нет.

Антибиотикопрофилактика направлена на увеличение эффективности от использования антимикробных препаратов и минимизацию риска развития полирезистентных бактерий в хирургическом стационаре. И это одноцентровое ретроспективное исследование, сравнивающее два режима использования АМП в периоперационном периоде, подчеркивает, что антибиотикопрофилактика не увеличивает количество гнойно-септических осложнений со стороны операционной раны, реализуя указанные преимущества при лечении пациентов с хирургической патологией желудка [19; 20].

Также данное исследование показывает, что пациенты, имеющие более высокий индекс коморбидности и показатель по шкале ECOG, чаще других нуждаются в продленном назначении антимикробных препаратов и получении антибиотикотерапии. В свою очередь, индекс массы тела не должен являться основополагающим для выбора режима применения антимикробных препаратов, согласно полученным результатам.

Полученная статистически значимая связь между двумя группами пациентов, разделенных по травматичности оперативного вмешательства, говорит о том, что пациенты, которым необходимо проводить оперативное вмешательство второго типа, нуждаются в более пристальном наблюдении и в случае развития ИОХВ, а также клинических признаков развивающейся инфекции должны быть переведены на терапевтический режим применения АМП. Практика по повторному использованию антибиотика при продолжительных операциях, время которых превышает два периода полувыведения препарата, а также при массивной кровопотере может быть использована при оперативных вмешательствах второго, третьего и четвертого типов [21].

Ретроспективный характер сбора данных, проведение исследования на базе одного центра и относительно небольшой объем выборки (n = 84) при малой частоте целевых осложнений являются ограничениями данного исследования.

Заключение

В данной ретроспективной выборке не выявлено статистически значимого увеличения частоты осложнений у пациентов, получавших только антибиотикопрофилактику. Безусловно, полученный результат требует подтверждения в проспективных исследованиях. При этом решение о выборе лекарственного средства для антибиотикопрофилактики и о назначении терапевтического режима, при наличии показаний, должно приниматься коллегией специалистов вместе с лечащим врачом и клиническим фармакологом из-за возможного развития бактериальной суперинфекции и антибиотикорезистентности.