Введение

В ХХI в. во всех экономически развитых странах мира, в том числе в Российской Федерации, отмечается значительный рост числа заболевших сахарным диабетом (СД), что рассматривается экспертами как глобальная эпидемия, а прирост заболевших опережает прогнозы [1, 2]. В 12-м выпуске (2025) «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» представлен анализ «Базы данных клинико-эпидемиологического мониторинга», согласно которому «общее количество пациентов с СД в РФ на 01.01.2025 составило 5463982 чел. (3,5% населения). Из них: 92,4% (5046037) – СД 2 типа, 5,5% (298919) – СД 1 типа, 2,1% (119026) – другие типы СД, в том числе 10010 женщин с гестационным СД» [1]. Однако реальное количество пациентов с СД значительно выше. По данным российского эпидемиологического исследования (NATION), не менее 50% пациентов с СД 2 типа не прошли обследование или не встали на учет в поликлинике), поэтому реальная численность пациентов с СД в РФ составляет не менее 11–12 млн чел. Актуальность проблемы диагностики и лечения СД вызвана его хроническими сердечно-сосудистыми осложнениями (ССО), которые являются основными причинами утраты трудоспособности и смертности больных, несмотря на внедрение современных диагностических методов и лечебно-профилактических мероприятий. Среди больных СД трудоспособного возраста продолжает увеличиваться число случаев ранней инвалидизации и летальности. В последние годы выявляется все больше случаев «неклассической» манифестации вариантов СД 1 и 2 типов, получивших названия «медленно прогрессирующий сахарный диабет у взрослых» (slowly progressive diabetes mellitus in adults – LADA-диабет) и «сахарный диабет зрелого типа у молодых» (mature-onset diabetes mellitus in young people – MODY-диабет) [3–5]. Эти подтипы мало известны клиницистам, поэтому их диагностика представляет определенные трудности [6–8]. Выявление «неклассических» вариантов заболевания потребовало создания новой классификации СД.

Новая классификация включает 5 вариантов СД, различающихся набором ведущих признаков: возрастом при манифестации заболевания, индексом массы тела (ИМТ), наличием аутоантител (АТ) к глутаматдекарбоксилазе 65 (GAD65), уровнем гликированного гемогло-бина (HbA1c), индексом инсулинорезистентности (HOMA2-IR) и базальной секрецией β-клеток (HOMA2-β) (нелинейной физиологической зависимостью между уровнем глюкозы и инсулина) [9–11].

Новая классификация сахарного диабета

1. Severe autoimmune diabetes (SAID) – тяжелый аутоиммунный диабет у молодых пациентов со сниженным ИМТ, плохим гликемическим контролем, повышенным титром АТ к GAD65, высоким уровнем HbA1cи выраженным снижением индекса HOMA2-β. SAID соответствует СД 1 типа.

2. Severe insulin-deficient diabetes (SIDD) – тяжелый инсулин-дефицитный диабет, похож на SAID, но без аутоантител к GAD65. У пациентов с SAID и SIDD часто бывают кетоацидоз и диабетическая ретинопатия.

3. Severe insulin-resistant diabetes (SIRD – тяжелый инсулинорезистентный диабет у больных с повышением ИМТ и индекса HOMA2-IR, высоким риском поражения почек и печени.

4. Mild obesity-related diabetes (MOD) – диабет, связанный с ожирением, включает лиц с высоким ИМТ, умеренным повышением индекса HOMA2-IR и незначительным снижением индекса HOMA2-β

5. Mild age-related diabetes (MARD) – умеренный возрастной диабет у пожилых на момент постановки диагноза пациентов, с относительно легкими метаболическими нарушениями, нормальным индексом HOMA2-IR.

Цель исследования – повысить осведомленность практических врачей о дифференциации сахарного диабета 1 и 2 типа с их малоизвестными «неклассическими» подтипами.

Материал и методы исследования

Представлен клинический случай, демонстрирующий сложности дифференциальной диагностики одного из подтипов MODY-диабета, заподозренный у молодого пациента.

Мужчина, 41 год, 20.06.2025 поступил на лечение в эндокринологическое отделение Астраханской Александро-Мариинской областной клинической больницы (АМ ОКБ) с жалобами на быструю утомляемость, сухость во рту, жажду, боли и судороги в нижних конечностях (3–5 баллов по ВАШ), снижение веса на 10 кг за последние годы. Диагноз при поступлении: СД 2 типа, неуточненный.

Анамнез заболевания. СД выявлен в возрасте 38 лет, во время лечения в ревматологическом лечении данной больницы по поводу подагры (гликемия натощак – 8,7 ммоль/л). Был назначен метформин. Прием препарата прекратил самостоятельно через несколько месяцев. 10.06.2025 на приеме у эндокринолога АМ ОКБ: гликированный гемоглобин 13,6%, глюкоза крови 26 ммоль/л (через 1 ч после еды), холестерин 4,6 ммоль/л. Ацетон в моче – отрицательный, креатинин 118 мкмоль/л, СКФ 67 мл/мин/1,73 м2. Больному назначена госпитализация на 20.06.2025 в эндокринологическое отделение с основным диагнозом: 14.8 СД неуточненный с неуточненными осложнениями. До госпитализации рекомендовано лечение: диета с расчетом хлебных единиц (ХЕ). Инсулин Деглудек 10 ед. в 22.00 п/к, при необходимости + 1–2 ед. каждые 4–5 дней по уровню глюкозы крови натощак до цели – менее 6,5 ммоль/л. Инсулин Аспарт 4 ед. х 3 раза в день, при необходимости титрация дозы +1–2 ед. по уровню глюкозы крови до и через 2 ч после еды, контроль гликемии натощак, перед едой, перед сном.

Подагрой страдает с 32-летнего возраста, принимает аллопуринол, при обострениях – колхицин. Артериальная гипертензия около 10 лет, компенсирована бисопрололом 2,5 мг в день. Аллергологический анамнез: на витамин В12 (крапивница). Вредные привычки отрицает.

Семейный анамнез. У отца пациента в зрелом возрасте выявлен СД, в последние годы он получает инсулин. Предположительно, СД страдал и дед, у которого были ампутированы обе нижние конечности.

При объективном обследовании в отделении состояние больного удовлетворительное. Сознание ясное, контактен, адекватен. Запаха ацетона изо рта нет. Телосложение нормостеническое. Рост 186 см, вес 80 кг, ИМТ – 23,12 кг/м2. Объем талии 89 см. Кожные покровы: обычного цвета, сухие, гиперкератоз в области пяток, тофусы в области ушных раковин. Границы относительной сердечной тупости: расширены влево на 1 см. Тоны сердца приглушены. ЧСС – 80уд/мин. Ритм правильный. АД – 120/80 мм рт. ст. Язык: сухой, чистый. Живот мягкий, безболезненный. Печень: размеры по Курлову 10х9х8 см. Селезенка не пальпируется. Симптом Пастернацкого отрицательный. Мочеиспускание учащенное. Вибрационная чувствительность: справа – 20v; слева – 20v. Температурная чувствительность: справа не снижена; слева не снижена. Тактильная чувствительность: справа не снижена; слева не снижена. Пульс на артериях стоп сохранен (мини-допплер). ЛПИ – 1,2 с 2 сторон.

23.06.2025. HbА1C – 18,9%, изменений в общем анализе крови не выявлено, в биохимическом анализе крови: уровни креатинина, билирубина, АСТ и АЛТ, общего белка, альбумина, калия, натрия, общего кальция, мочевой кислоты, С-пептида (2,03 нг/мл) - в пределах референсных значений; холестерин – 5,22 ммоль/л, ХЛПВП – 1,01 ммоль/л, ХЛПНП – 3,97 ммоль/л, ТГ – 1,61 ммоль/л, индекс атерогенности – 4,17. Анализ мочи: прозрачность неполная, удельный вес – 1025, реакция – рН 5,5. Белок – 1,0 г/л, глюкоза – 28,0 ммоль/л, лейкоциты – 4–8 в поле зрения, эритроциты – 25–30 не измененные в поле зрения. Слизь и бактерии отсутствуют.

24.06.2025 исследование на микроальбуминурию – 0,16 г/л. СКФ – 91мл/мин/73 м2 – 1 стадия, нормальная СКФ. Анализ мочи по Нечипоренко: лейкоциты – 500/мл. Эритроциты – 10500/мл.

Инструментальные исследования. Дуплексное сканирование экстракраниальных отделов брахиоцефальных артерий, артерий нижних конечностей, электронейромиография длинных нервов нижних конечностей, ЭКГ: показатели в пределах нормальных величин.

Кабинет диабетической ретинопатии: ангиопатия сетчатки OU. Диабетическая ретинопатия, доклиническая стадия. ДР 0 OU. Начальная осложненная катаракта OU. Реко-мендовано: в оба глаза раствор этилметилпиридамола 1% по 1 капле 3 раза в день, чередовать с раствором таурина 4% по 1 капле 3 раза в день по 1 месяцу; фенофибрат 145 мг по 1 таблетке в день до 3 месяцев, кальция добезилат 500 мг по 1 капсуле 3 раза в день 1 месяц, 2 курса.

Лечение в эндокринологическом отделении: инсулин деглюдек на ночь, инсулин глулизин 4 раза/день, эналаприл, пиридоксин и тиамин внутримышечно, пентоксифилин внутривенно капельно, физиопроцедуры на нижние конечности. Выписан на амбулаторное лечение 30.06.25 с улучшением самочувствия и гликемического контроля.

Заключительный диагноз при выписке: Основное заболевание СД: Е11.7. Сахарный диабет 2 типа. Целевой уровень HbA1c <6,5%, гликемии натощак и перед едой до 6,5 ммоль/л, через 2 ч после еды до 8 ммоль/л; целевые показатели липидного спектра: общий холестерин <4,5 ммоль/л, ЛПНП <1,4 ммоль/л; ЛПВП >1,0 ммоль/л.

Осложнения основного заболевания; Е11.7. Диабетическая ретинопатия, доклини-ческая стадия, ДР 0 OU. Начальная осложненная катаракта OU. Диабетическая полиней-ропатия, дистальная симметричная форма, с умеренным сенсоалгическим синдромом. Сопутствующие заболевания:115.9 Артериальная гипертензия 2 ст., риск 4 (очень высокий). ХСН 0. Дислипидемия. Подагра. Хронический подагрический артрит, активность 2. Вторичный остеоартроз суставов стоп, коленных суставов. Рецидивирующие синовиты коленных суставов. Тофусы. Артралгии (ВАШ 6). ФК 2. Хронический пиелонефрит. Микролитиаз. ХБП С1А3. Ангиопатия сетчатки OU.

При выписке рекомендовано: инсулин деглюдек 8 ед. в 22 ч подкожно; инсулин глулизин 6–8 ед. перед завтраком, 4–6 ед. перед вторым завтраком, 8–10 ед. перед обедом, 8–10 ед. перед ужином с учетом ХЕ; тиоктовая кислота по 600 мг утром в течение 8 недель, 2 курса в год; витамины группы В 1 таблетку 3 раза в день, в течение 2 месяцев, 2 курса в год; статины – длительно; ацетилсалициловая кислота 0,1 г в кишечной оболочке; бисопролол 2,5 мг вечером.

Для удобства восприятия лабораторные показатели больного в динамике после выписки из стационара представлены в таблице.

Лабораторные показатели больного в динамике наблюдения после выписки из стационара

11.07.2025 обратился к эндокринологу по месту жительства с жалобами на частые гипогликемические состояния. Рекомендовано постепенно уменьшать сначала дозу глулизина, затем – деглудека.

23.07.25. Под ежедневным самоконтролем гликемического профиля с помощью глюкометра удалось полностью отменить лечение инсулинами. Приступы гипогликемии прекратились. Назначен комбинированный сахароснижающий препарат вилдаглип-тин/метформин (Галвус Мет) 50/1000 мг по 1 таблетке в день. После отмены инсулинотера-пии наблюдается регулярно у эндокринолога, жалоб не предъявляет, соблюдает диету, продолжает получать Галвус Мет 50/1000 мг, выполняет все назначения врачей-консультантов. Отмечена высокая приверженность больного к лечению. Через 1 год наблюдения за больным артериальное давление, глюкоза крови натощак и через 2 ч после еды, HbA1c сохраняются в пределах целевых значений. На фоне приема 20 мг/сут аторвастатина достигнуты целевые значения триглицеридов крови. На октябрь 2026 г. запланировано молекулярно-генетическое исследование: MODY gene panel/NGS; АТ IA-2, ZnT8, ICA, IAA, GAД65.

Результаты исследования и их обсуждение

У пациента 38 лет во время лечения в ревматологическом отделении по поводу подагры выявлен СД 2 типа. Пациент отказался от рекомендованного лечения СД. Через 3 года он поступил в эндокринологическое отделение с выраженными клиническими признаками декомпенсированного СД и гипергликемией – 26,0 ммоль/л, но без ацетонурии. В течение 10 дней СД был компенсирован на интенсифицированной терапии инсулинами глулизин и деглудек. Выписан из стационара с уровнем тощаковой гликемии 7,4 ммоль/л. После выписки продолжал интенсифицированную инсулинотерапию. В связи с появлением постоянных гипогликемических приступов в амбулаторных условиях проводилась редукция доз инсулина вплоть до его полной отмены. Больному назначен прием 1 таблетки Галвус Мет 50/1000 мг в день. Приступы гипогликемии прекратились, диабет был полностью компенсирован. HOMA-IR <0,94–0,499 (норма <2,7). За время наблюдения в течение года у больного сохраняется полная компенсация СД. При интерпретации данного клинического случая у нас возникли сложности с определением у больного типа СД: это СД 1 типа, 2 типа, MODY или LADA?

СД 1 типа обычно выявляется у детей и подростков с тяжелой дисфункцией β-клеток поджелудочной железы (ПЖ), для которой в первую очередь характерно наличие маркеров ее аутоиммунного воспаления – антител (АТ) и абсолютной инсулиновой недостаточности. Классический вариант дебюта СД 1 типа характеризуется острым началом с развитием полиурии, полидипсии, жажды, значительного снижения веса. Состояние пациента быстро ухудшается, появляется кетоацидоз, быстро развивается кетоацидотическая кома.

Если СД 1 типа развивается в возрасте старше 25 лет, манифестация заболевания может быть более медленной, остаточная секреция инсулина иногда сохраняется до года после постановки диагноза. Постепенно секреция инсулина снижается, развивается абсолютный дефицит инсулина. Диагноз медленно развивающегося иммуноопосредованного СД 1 типа подтверждается низким уровнем сывороточного С-пептида и повышенными уровнями диабет-ассоциированных АТ к антигенам клеток ПЖ: АТ к глутаматдекарбоксилазе (GAD65), АТ к тирозинфосфатазе (IA-2), АТ к островковым клеткам (ICA), АТ к транспортеру цинка 8 (ZnT8), АТ к инсулину(IAA). Клиника СД 1 типа зависит от спектра и типа продуцируемых АТ. При манифестации СД 1 типа после 30 лет обнаружен более высокий уровень АТ к GAD65, ассоциированный с менее выраженной деструкцией β-клеток ПЖ, но АТ к GAD65 в этом возрасте выявляются и при LADA-диабете и являются наиболее чувствительным маркером как СД1, так и LADA.

В представленном клиническом случае СД выявлен у больного в возрасте 38 лет, он не получал инсулинотерапию более трех лет, у него отсутствовали АТ к GAD65, при гликемии 26 ммоль/л не было кетоацидоза, сохранялись нормальные уровни С-пептида и инсулина. Компенсация диабета достигнута и сохраняется на пероральной комбинированной терапии ингибитором дипептидилпептидазы-4 (вилдаглиптином) и бигуанидом (метформином), поэтому СД 1 типа и медленно развивающийся иммуноопосредованный СД 1 типа у больного нами были исключены.

СД 2 типа, абсолютно преобладающий по количеству больных, развивается у лиц зрелого возраста, может длительное время протекать бессимптомно, без кетоацидоза и потребности в инсулине. Для СД 2 типа характерны нормальный или повышенный уровень С-пептида, отсутствие АТ к клеткам ПЖ, наличие признаков метаболического синдрома. Потребность в инсулине может возникнуть через несколько лет от дебюта заболевания или не возникнуть никогда. Согласно современной классификации СД 2 типа, его подтипы, совершенно разные по этиологии и нарушениям углеводного обмена, выявляются все чаще [11]. «Установлена генетическая неоднородность СД 2 типа и выявлено множество фенотипически и патогенетически различных подгрупп пациентов с уникальными клиническими путями развития заболевания» [3]. Если заболевание развивается медленно и постепенно, дифференциальный диагноз СД 2 типа проводится между медленно развивающимся иммуноопосредованным СД 1 типа и «неклассическими» LADA и MODY.

СД 2 типа нами исключен: у больного отсутствует избыточная масса тела, объем талии– 89 см, инсулин, HOMA-IR в норме, имеются признаки раннего развития диабетических микроангиопатий.

LADA – «гибридный» тип диабета, он практически не отличается от СД 2 типа, но с течением времени становится все более похожим на СД 1 типа и рано нуждается в переходе на инсулинотерапию. Обычно пациенты с LADA не имеют ожирения и семейного анамнеза СД. Для этого типа СД характерно наличие АТ к GAD65 или к другим компонентам β-клеток ПЖ. Уровень С-пептида сначала сохранен, затем постепенно снижается. В зависимости от преобладания признаков СД1 или СД2 выделяют два подтипа LADA-диабета взрослых: LADA 1 типа дебютирует в молодом возрасте; для него характерны высокие титры АТ, быстрая деструкция островковых клеток ПЖ и ранняя потребность в инсулинотерапии. LADA 2 типа развивается в более зрелом возрасте, прогрессирует медленно; у больных имеется повышенный ИМТ, метаболический синдром, дислипидемия [12–14]. LADA-диабет 2 типа был исключен из-за наличия семейного анамнеза СД у родственников пациента, отсутствия повышенного ИМТ, характерных АТ к GAD65. Исключив СД1, СД2, LADA-диабет, мы рассмотрели возможность наличия у больного моногенного MODY-диабета.

MODY – группа неиммунных наследственных нарушений углеводного обмена, обусловленных мутацией генов, связанных с синтезом, секрецией/действием инсулина или закладкой и развитием ПЖ. MODY характеризуется дисфункцией β-клеток, аутосомно-доминантным наследованием и отсутствием инсулинорезистентности [15–17]. У каждого родителя с MODY вероятность передать заболевание ребенку составляет 50%. В каждом типе MODY имеется мутация только одного гена, поэтому MODY называют моногенным СД [18–20]. Однако в 2026 г. в США при обследовании 50 детей с генетически доказанным MODY у одного из них был поставлен двойной молекулярный диагноз, так как была обнаружена мутация более чем одного гена [21]. До 90 % случаев MODY ошибочно диагностируется как СД1 или СД2. Клинически MODY проявляется как инсулиннезависимый диабет в возрасте до 25–30 лет [9]. По данным Федерального регистра СД, до 6,5% случаев СД у детей и подростков составляет MODY, 58,4% пациентов с MODY старше 18 лет. При этом диагноз «СД» установленввозрасте до 18 лет у 71,4% всей выборки [15]. Генетическое тестирование представляет собой «золотой стандарт» диагностики MODY. Однако высокая стоимость ограничивает его использование у всех пациентов с подозрением на наличие моногенной формы СД. Группа отечественных исследователей на основании комбинации клинических признаков: пол, паспортный возраст, возраст на момент манифестации СД, HbA1c, SDS ИМТ, наличие СД у одного из родителей, получаемое лечение, разработала «Модель клинического прогнозирования сахарного диабета MODY типа у детей» [22]. Модель позволяет определить показания для проведения генетического исследования и снизить затраты. К настоящему времени установлены как минимум 14 подтипов MODY, имеющих существенные клинические и генетические особенности и ответы на лечение. В 90% всех случаев наиболее распространены MODY1(HNF4A/MODY), MODY2(GCK/MODY) и MODY3(HNF1A/MODY). Менее распространенные подтипы MODY были выявлены в последнее десятилетие с помощью секвенирования нового поколения – nextgenerationsequencing (NGS) [18]. HNF1A-MODY 3 обычно поддается лечению препаратами сульфонилмочевины, в то время как GCK-MODY2 часто не требует лечения из-за легкой гипергликемии [19, 20]. MODY, как правило, выявляется случайно. Он отличается мягким течением, не требующим инсулинотерапии или с небольшой потребностью в инсулине, проявляет высокую чувствительность к производным сульфонилмочевины. Для MODY характерно отсутствие ожирения и обязательно наличие семейного анамнеза СД у родственников. АТ ZnT8 и IA2 (но не более одного вида) встречаются редко, у детей они вообще могут отсутствовать, уровень С-пептида низкий или нормальный. Для некоторых подтипов MODY крайне важно достижение компенсации углеводного обмена, дислипидемии и артериального давления у пациентов, так как частота развития диабетических осложнений у них так же высока, как и у пациентов с СД 1 и СД2. У нашего пациента, уже имеющего начальные проявления диабетических микроангиопатий, имелся высокий риск их быстрого прогрессирования: отягощенный семейный анамнез, артериальная гипертензия, подагра, дислипидемия (триглицеридемия, высокий индекс атерогенности). Так как до 80% случаев MODY диагностируются неверно, сроки постановки диагноза удлиняются ≥10 лет (до подтверждения молекулярного диагноза), что приводит к длительной отсрочке патогенетически обоснованной терапии. Для лечения больных с MODY рекомендованы пероральные сахароснижающие препараты (ПССП): ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (иДПП-4), агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (арГПП-1) и метформин [23–25]. Установлено, что уровень HbA1c у пациентов с MODY на инсулинотерапии бывает даже выше, чем на фоне ПССТ, что указывает на отсутствие необходимости инсулинотерапии у этих пациентов. К настоящему времени сообщается о новых перспективах в диагностике различных типов MODY и возможности использования генной терапии в будущем: применение стволовых клеток, иммунотерапии, регенерации клеток, трансплантации ПЖ или островков [15, 26, 27].

В приведенном клиническом наблюдении СД у больного выявлен в возрасте 38 лет, имелся семейный анамнез СД у родственников, оставались нормальными уровни С-пептида и инсулина, отсутствовали кетоновые тела при высокой гликемии и АТ к клеткам ПЖ. Хотя выявлены начальные проявления диабетических ретинопатии и полинейропатии, отсутствовали ожирение, инсулинорезистентность и глюкозотоксичность (наличие изменений в моче, скорее всего, было вызвано подагрой), отмечена высокая эффективность ПССП. Все вышеизложенное позволило заподозрить у больного один из вариантов моногенного MODY. Для верификации диагноза MODY и его подтипа запланировано проведение молекулярно-генетического тестирования, результаты которого в перспективе могут использоваться для разработки персонализированной стратегии ведения пациента. Наблюдение за течением заболевания у больного продолжается.

Заключение

Значительный рост числа заболевших СД рассматривается экспертами как глобальная эпидемия XXI в. Наряду с СД1 и СД2 все чаще выявляются «неклассические» формы заболевания с похожей клинической картиной, которые достоверно можно диагностировать путем определения АТ к клеткам ПЖ (LADA) или молекулярно-генетического тестирования (MODY). В приведенном клиническом случае диагноз MODY был заподозрен, но не подтвержден. Подтверждение типа СД может способствовать более обоснованному выбору тактики лечения, профилактики поздних сосудистых осложнений заболевания, определяющих качество, продолжительность жизни и прогноз, особенно с учетом молодого возраста пациента.

Информированное согласие пациента на публикацию клинического случая и анонимизацию данных получено.