Сетевое научное издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 0,936

Введение

В настоящее время в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями у женщин в мире рак яичников (РЯ) занимает лидирующую позицию. По данным ВОЗ, в 2022 г. заболеваемость РЯ превысила 324 тыс. пациентов, а смертность – 207 тыс. пациентов [1]. Ряд авторов сообщает, что в России зарегистрирован неуклонный рост заболеваемости РЯ с 70,4 до 84,1 случаев на 100 тыс. чел. (2014–2024 гг.). Злокачественные новообразования данной локализации характеризуются агрессивным течением и низкой 5-летней выживаемостью, ранним появлением рецидива или развитием химиорезистентности, в связи с чем возможности лекарственного лечения весьма ограничены [2, 3].

На сегодняшний день стандартом лечения РЯ является оперативное вмешательство с полной циторедукцией и проведением химиотерапии до или после хирургии [4–6]. Лекарственное лечение играет также важнейшую роль в терапии рецидивирующих форм РЯ. Ранняя диагностика и раннее начало лечения РЯ на I–II стадиях позволяют увеличить продолжительность жизни. Однако в большинстве случаев РЯ диагностируется на III–IV стадиях, и, несмотря на то, что пациентки чаще всего имеют хороший ответ на проведенное лечение в стандартном объеме, частота возникновения рецидива заболевания остается на высоком уровне [7].

На сегодняшний день возможно применение таргетной терапии бевацизумабом у пациенток с платиночувствительным и платинорезистентным рецидивом РЯ. По данным двух клинических исследований третьей фазы (OCEANS и AURELIA) была доказана эффективность добавления бевацизумаба к химиотерапии в первой линии лечения у пациенток с рецидивирующим РЯ.Также важную роль как в поддерживающей терапии, так и терапии первой линии BRCA ассоциированного РЯ играют PARP-ингибиторы (олапариб, нирапариб, рукапариб). На основе исследования III фазы SOLO-1 FDA был одобрен первый препарат для BRCA-мутированного прогрессирующего РЯ – олапариб, снизивший прогрессирование заболевания на 70% [10]. Также исследование III фазы PAOLA-1 показало преимущество комбинации олапариб + бевацизумаб у пациенток с серозным или эндометриоидным подтипом высокой степени злокачественности [11]. Так, PARP-ингибиторы заняли прочное место в лечении наследственного РЯ.

Цель исследования – анализ современных данных для поиска новых предикторов ответа на антиангиогенную терапию при рецидиве рака яичников.

Материал и методы исследования

Результаты исследования и их обсуждение

Роль VEGF в канцерогенезе опухолей яичников

Для роста и метастазирования опухолей яичников крайне важно формирование новых кровеносных сосудов. Феномен «ангиогенного переключения» характерен для опухолей различной локализации, и его активация стимулирует пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток, тем самым вызывая формирование новых кровеносных сосудов в процессе канцерогенеза [12]. Ангиогенезу способствует постоянное высвобождение проангиогенных факторов опухолевыми и стромальными клетками [13, 14].

В образовании сосудистой сети опухоли важную роль играют различные молекулярные медиаторы, однако фактор роста эндотелия сосудов (VEGF-A, также известный как просто VEGF) на сегодняшний день является наиболее хорошо изученным и используемым в терапии рака [15]. VEGF представляет собой белковую сигнальную молекулу, воздействующую на эндотелиальные клетки, которая тем самым способствует развитию ангиогенеза.

У человека семейство VEGF состоит из нескольких представителей: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, VEGF-F, PIGF [16]. Наиболее известным является VEGF-A, он вызывает пролиферацию клеток, ингибирует апоптоз, повышает проницаемость сосудов, способствует вазодилатации [17]. В статье О.И. Кит и соавт. (2017) исследуется динамика факторов роста (VEGF, FGF-21) при раке яичников. Установлено, что концентрация VEGF-A и FGF-21 в сыворотке и асцитической жидкости повышается при прогрессировании заболевания [18].

VEGF экспрессируется в ответ на гипоксию не только эндотелиальными клетками, но и другими, такими как опухолевые клетки, макрофаги, тромбоциты, кератиноциты, мезангиальные клетки почек, активированные Т-клетки, лейкоциты, дендритные клетки, клетки пигментного эпителия сетчатки, клетки Мюллера в сетчатке, астроциты, остеобласты, бронхиальные и альвеолярные эпителиальные клетки, перициты. Совсем недавно было обнаружено, что VEGF экспрессируется в миофибробластах, в связи с чем влияние на ангиогенез в опухолевой ткани через сигнальный путь VEGF является перспективным направлением лекарственного лечения [19–21].

Помимо медиаторов воспаления и иммунного микроокружения опухоли одним из ключевых факторов роста злокачественных новообразований является собственный ангиогенез, в процессе которого VEGF индуцирует миграцию гемангиобластов и их дифференциацию в эндотелиальные клетки [22, 23]. VEGF также способствуют появлению пространства между эндотелиальными клетками капилляров и венул, изменяя конфигурацию белков в межклеточных контактах (окклюдина, VE-кадгерина/β-катенина), тем самым повышая проницаемость сосудов и способствуя миграции эндотелиальных клеток, сосудистой экстравазации и процессам метастазирования [24]. Формирование новых сосудов, безусловно, сложный процесс, происходящий под влиянием как проангиогенных факторов, так и ингибиторов ангиогенеза [16, 25, 26], интенсивность его закономерно меняется на различных этапах развития опухоли, отражая изменение биологических свойств раковых клеток. Учитывая особенности ангиогенеза в ходе развития опухоли, логичной была разработка новых терапевтических подходов для ингибирования роста сосудов на ранних этапах формирования РЯ.

Место антиангиогенной терапии в противоопухолевом лекарственном лечении рака яичников

В 1971 г. впервые Фолкманом была выдвинута теория о том, что создание антиангиогенной терапии может занять важное место в лечении опухолей: она могла бы способствовать разрушению существующих сосудов опухоли, а также замедлить или предотвратить образование новых. Таким образом, влияние на сосудистую сеть снизило бы поступление питательных веществ и кислорода к опухолевым тканям [27, 28]. Спустя десятилетия после заявления Фолкмана, в 2004 г. FDA был одобрен антиангиогенный препарат первого поколения, бевацизумаб, для лечения метастатического колоректального рака, и с этого времени он применяется для лечения онкологической патологии различных локализаций, в том числе и при РЯ [29]. В течение последних 20 лет лекарственная терапия на основе препаратов платины и таксанов была предпочтительным режимом как в неоадъювантной, так и адъювантной химиотерапии [30–32].

Бевацизумаб представляет собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, селективно связывающееся с биологически активным фактором роста эндотелия сосудов (VEGF-A), и нейтрализует его, тем самым предотвращая активацию рецептора VEGF на клетках-мишенях. Антиангиогенная терапия блокирует ангиогенез опухоли и тем самым меняет ее микроокружение, способствуя увеличению количества лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль, одновременно повышая их функциональную, противоопухолевую активность [33].

В 2018 г. компания Genentech, Inc. объявила, что FDA одобрен первый препарат из группы анти-VEGF ингибиторов, бевацизумаб, в сочетании с химиотерапией применяющийся в первой линии и поддерживающей терапии для женщин с впервые выявленным РЯ [9, 34]. До одобрения олапариба в 2020 г. бевацизумаб оставался единственным молекулярно-таргетным препаратом для лечения РЯ. Введение бевацизумаба в клиническую практику было основано на протоколе рандомизированного, многоцентрового клинического исследования III фазы GOG 0218, в котором была достигнута основная конечная точка – выживаемость без прогрессирования (ВБП) [35].

В GOG-0218 были включены пациенты с III или IV стадией эпителиального рака яичников после хирургического лечения, рандомизированные на три группы: стандартная адъювантная химиотерапия, включающая таксаны и препараты платины + плацебо (контрольная группа); + бевацизумаб в 2–6 курсах и поддерживающая терапия плацебо; + бевацизумаб в 2–6 курсах и поддерживающая терапия бевацизумабом [34]. Медиана наблюдения составила 17,4 мес., в сравнении с контрольной группой, у пациентов, получавших бевацизумаб в качестве начальной терапии, наблюдалось статистически незначимое увеличение ВБП на 1 мес. При анализе ВБП с учетом прогрессирования заболевания по данным рентгенологического обследования медиана составила 18,2 мес. по сравнению с 12 мес. для контрольной группы. У пациентов с IV стадией заболевания, получавших поддерживающую терапию бевацизумабом, ОВ составила 42,8 мес. по сравнению с контрольной группой на IV стадии (32,6 мес.), что доказывает эффективность добавления бевацизумаба к стандартной химиотерапии [35].

Безусловно, большой вклад в клиническую практику внесло исследование III фазы – ICON-7, в которое в отличие от GOG-0218 включались пациентки на более ранних стадиях, но находившиеся в группе высокого риска. 1528 женщин были рандомизированы в две группы: 6 курсов стандартной ХТ, а во второй группе со 2-го по 6-й курсы был добавлен бевацизумаб + поддерживающая терапия в объеме 18 введений [36]. При медиане наблюдения в 19,4 месяца ВБП составила на 2 месяца больше в группе бевацизумаба по сравнению с контрольной группой (19,0 против 17,3 мес.). Это можно объяснить тем, что микроскопические опухолевые клетки размерами до 1–2 мм менее активны в процессах ангиогенеза, так как продуцируют меньше VEGF-A.

Показано, что внедрение в клиническую практику анти-VEGF ингибиторов и их применение вместе с химиотерапией при РЯ синергично воздействуют на ангиогенез – паклитаксел ингибирует пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток, а карбоплатин увеличивает экспрессию VEGF в опухолевом микроокружении, тем самым усиливая эффект бевацизумаба [37, 38].

На сегодняшний день бевацизумаб одобрен для лечения платиночувствительного и платинорезистентного рецидива РЯ. По данным двух клинических исследований третьей фазы (OCEANS и AURELIA) была доказана эффективность добавления бевацизумаба к химиотерапии в первой линии лечения у пациенток с рецидивирующим РЯ. OCEANS – рандомизированное исследование III фазы, в котором проводили оценку эффективности режимов противоопухолевого лекарственного лечения при платиночувствительном рецидиве РЯ. В исследовании было доказано снижение риска прогрессирования вдвое в группе с бевацизумабом против плацебо, также были получены статистически значимые показатели ВБП [39].

С точки зрения клинического течения наиболее неблагоприятной формой является платинорезистентный рецидив РЯ. При анализе результатов рандомизированного исследования III фазы AURELIA видно, что в группе пациенток, получающих монохимиотерапию + бевацизумаб, ВБП составила 6,7 мес. (95% ДИ 5,7–7,9), против монохимиотерапии – 3,4 мес. (95% ДИ 2,2–3,7) [40].

На сегодняшний день добавление бевацизумаба у пациенток с рецидивом РЯ является «золотым стандартом», входящим как в отечественные клинические рекомендации (АОР, RUSSCO), так и в зарубежные (NCCN, ESMO, ASCO). Однако, несмотря на стандарты, поиск предикторов ответа на антиангиогенную терапию крайне важен для создания портрета пациента и персонализации получаемого лечения.

Влияние антиангиогенной терапии на опухолевое микроокружение

Для понимания процессов развития и прогрессирования РЯ необходимо изучение состава и механизмов функционирования опухолевого микроокружения. Координированная работа гуморального (цитокины, хемокины, белки и медиаторы воспаления) и клеточного иммунитета обеспечивают местную иммуносупрессию, способствуя тем самым процессам роста и метастазирования опухолевых клеток.

Важно отметить, что Т-клетки CD4 и CD8 играют решающую роль в активации противоопухолевого иммунитета. Цитотоксическая активность лимфоцитов CD8 проявляется в устранении опухолевой клетки, в то время как CD4 T-лимфоциты способствуют активации цитотоксических T-клеток, высвобождая ряд цитокинов [41]. В некоторых работах рассматривается влияние VEGF на уровень экспрессии PD-1 во внутриопухолевых CD8+ Т-клетках. Таким образом, исследователи предполагают, что использование антиVEGF-А препаратов вместе с антиPD-1 препаратами может усилить противоопухолевый эффект у пациентов с высокой экспрессией VEGF по сравнению с пациентами, проходящими монотерапию [42]. Однако использование данной комбинации при РЯ не изучено, поэтому в связи с появлением новых лекарственных препаратов и различных подходов к лечению остается открытым вопрос выбора наиболее эффективной терапии больных РЯ.

Блокада VEGF антиангиогенными препаратами и применение иммунотерапии, направленной на опухолевые клетки, секретирующие гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), напрямую связаны с внутриопухолевым уменьшением Tregs и увеличением эффекторных Т-клеток [43].

По данным литературы, при платинорезистентном рецидиве РЯ после трех линий химиотерапии при проведении интраперитонеального введения бевацизумаба доказано снижение концентрации в крови Тreg, поддержание концентрации эффекторных Т-клеток в исследуемой группе [44].

По данным литературы, изучено микроокружение опухолевых клеток при РЯ резистентном к анти-VEGF терапии как в экспериментальной модели, так и в образцах опухолевой ткани у пациенток, прошедших оперативное лечение. N. Horikawa и соавт. (2020) в экспериментальной части своего исследования доказали, что резистентность к проведенной антиангиогенной терапии в ткани опухоли связана с развитием гипоксии, повышением уровня GM-CSF, из-за чего увеличиваются MDSC и уменьшаются CD8+, таким образом возникает иммуносупрессия. При исследовании клинических образцов авторы также выявили, что бевацизумаб индуцирует выработку GM-CSF и MDSC в ткани опухоли у резистентных пациенток [45]. Однако на системном уровне данные субпопуляции клеток и возможный цитокиновый профиль больных РЯ в условиях лекарственного лечения VEGF-ингибиторами остаются неизученными.

Особое место в возникновении и генерализации опухолевого процесса занимают медиаторы воспаления, хемокины и их рецепторы, продуцируемые опухолевыми клетками. Например, IL-8 играет роль в развитии метастатического поражения брюшной полости при РЯ [46]. Также было доказано, что высокий уровень экспрессии IL-6 достоверно является предиктором снижения выживаемости без прогрессирования при РЯ [47]. Существует предположение, что CCL5 – это протуморогенный хемокин, оказывающий влияние на развитие РЯ, однако его роль в этих процессах остается полностью неизученной [48]. Стоит отметить влияние IL-10 на процессы канцерогенеза у больных РЯ. Такие иммуносупрессивные факторы, как VEGF, IL-6, IL-10, простагландин Е2 (PGE2), способствуют прогрессированию опухолевого процесса и ухудшают прогноз [49].

Антиангиогенные препараты заняли прочную позицию в клинических рекомендациях и расширяют свои возможности в новых клинических исследованиях в комбинации с другими лекарственными средствами. Все препараты данной группы являются моноклональными антителами (МКА) и могут вызывать активацию клеток иммунной системы. C. Napoletano и соавт. (2019) в своей работе обращают внимание, что пациенты с ответом на терапию бевацизумабом показали наиболее низкие уровни иммуносупрессивного цитокина IL-10, по сравнению с нереагирующими пациентами, что подтверждает влияние бевацизумаба на формирование противоопухолевого иммунного ответа [45]. А при анализе субпопуляций клеток CD4+, CD8+ и CD4+FOXP3+ (Treg) у пациенток, получающих бевацизумаб по поводу РЯ, было показано увеличение популяции CD8+ и уменьшение циркулирующих Treg с течением времени. Однако на основании этих предварительных данных невозможно однозначно сказать, как антиангиогенная терапия влияет на иммунную систему.

Заключение

Таким образом, можно подвести итог, что прогнозы рецидивирующего РЯ остаются неутешительными. Существующие опции лечения недостаточны для того, чтобы улучшить общую выживаемость данной когорты больных. На данный момент анти-VEGF терапия является наиболее перспективным направлением, подтвержденным исследованиями III фазы. Однако отдельные показатели иммунного статуса и их влияние на прогноз выживаемости и смертности у пациентов с рецидивом РЯ, получающих антиангиогенную терапию в первой линии лекарственного лечения, остаются полностью не исследованы.

Более того, многие механизмы, регулирующие противоопухолевый ответ иммунной системы пациенток при РЯ, полностью неизвестны. Также необходимо изучить его взаимосвязь с такими этапами канцерогенеза, как ангиогенез, что может дать возможность подбора наиболее эффективных схем терапии и улучшение результатов лечения. Дальнейшие исследования в этом направлении, безусловно, помогут найти новые предикторы ответа на лечение для персонализированного подхода к каждому пациенту.